Laktat Dehidrogenez (LDH)

Klinikte metastaz riski yüksek olan ve sağkalım oranı düşük olan tümörler (yüksek laktat tümörler) aerobik oksidasyon yerine hipoksik mikroçevreden dolayı enerji kaynağı olarak glikolizi ve sitozolde laktik asid fermentasyonunu kullanma olarak tanımlanan belirgin bir Warburg Etkisi gösterirler (134) (135).

Glikolizde görevli olan, laktat pirüvat dönüşümünü katalizleyen sitoplazmik bir enzim olan LDH'ın, tümöral durumlarda, hem hızlı tümör çoğalmasına bağlı upregülasyona hem de nekroz nedeni ile hücre harabiyetine bağlı kana karışımına bağlı olarak aktivitesi yüksektir (68).

Şimdiye kadar klinikte rutin olarak kullanılan serum LDH melanomda tümör yükünün bir göstergesi olarak artan, güçlü prognostik bir biyobelirteçdir (4) (69). Malign melanom da dahil olmak üzere çeşitli tümörlerde (akciğer, özafagus skuamöz karsinom, renal cell ca, mestastatik meme ca, jinekolojik ca, lenfoma) kan düzeyleri yükselir (136) (137) (138).

Melanomlu hastalarda LDH ile ilgili yapılan bir çalışmada serum LDH değerlerinin, ileri evre melanomda tümör yükü ve hastalık progresyonu ile güçlü korele olduğu, bağımsız prognostik faktör olduğu gösterilmiştir. Yine bu çalışmada LDH'ın (cut off = 240 U/l) sensitivitesi % 79, spesifitesi % 92 olarak bulunmuştur (139).

LDH serum değerleri metastatik hastalığın ilerlemesi veya regresyonunu yansıtacak biçimde konsantrasyon değişikliği gösterir (140). Bir çalışmada LDH değerlerinin metastatik hastalıkta lokal hastalığa oranla belirgin yüksek olarak, hastalık evresi ile güçlü korelasyon gösterdiği, başka bir çalışmada ise LDH değerleri arttıkça sağkalımın giderek kötüleştiği de saptanmıştır (141) (142).

Metastatik melanomda ipilimumab tedavisine hasta seçiminde, kriter olarak laktat dehidrogenazın değerlendirildiği iki merkezli yapılan çalışmada normalin üst sınırının iki katı bazal LDH seviyeleri olan hastaların bu tedaviden uzun dönemde fayda gördüğü saptanmıştır. Bu çalışmada normalin üst sınırları (ULN) her iki katılımcı merkezde referans aralığı için normalize edilmiş ve hastalar normalin üst sınırının bir katının altında, bir ile iki katı arasında ve iki katından yüksek olanlar olarak ayrılmış. Hastaların LDH değerleri %52'sinde < 1x ULN, %28'i 1-2 xULN ve

67

sadece %16 'sı > 2 ULN olarak saptanmış. Yine yapılan bu çalışmada ileri evre melanom hastalarında yüksek LDH seviyelerinin negatif prognostik faktör olduğuda gösterilmiştir (143).

Yaptığımız çalışmada ise t-testi sonucunda hasta grubunda, kontrol grubuna kıyasla LDH (p=0.014) düzeyleri anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Ayrıca LDH ortalama düzeylerinin tüm evrelerde yüksek seyrettiği ve bu yükseklik artışının LDH'da evre ilerledikçe arttığıda bulunmuştur. Hasta grubunda, evrelerle LDH'ın aldığı değerler arasındaki ilişkinin değerlendirildiği Spearman's korelasyon analizinde rho katsayısı (rs) pozitif yönde 0.360 olarak saptanmıştır. Çalışmamızda ayrıca evre IV olan toplam 29 hastamızın 18'nde LDH değerleri <225 U/l'in altında , 9'unda 225-450 U/l arasında ve sadece 2 hastamızda >450 U/l olarak saptanmıştır.

Yukarıdaki çalışmalara karşıt olarak LDH ve CRP ile ilgili evre IV melanomlu hastalarla, diğer evre melanomlu hastaların değerlendirildiği bir çalışmada evre IV'de LDH için median değer 197 U/l, diğer evreler için median değer 208 U/l olarak alınmış ve çalışmada CRP'nin aksine LDH'ın evre IV ile diğer evreleri birbirinden ayırmada yetersiz olduğu bulunmuştur (144). Evre II ve III toplam 296 hastanın 3 aylık periyotlarla takip edildiği ve metastaz gelişen 41 hastada yapılan diğer bir çalışmada ise yeni metastazların tespitinde LDH sensitivitesi (cut off = 240 U/l) oldukça düşük olarak % 2, spesifitesi % 90 ve pozitif prediktivitesi ise % 77 olarak bulunmuştur (145). LDH ve S100'ün birlikte değerlendirildiği bir çalışmada LDH için cut off olarak <250 U/l olan değerler normal sınırlarda olarak değerlendirilmiştir (74). Sadece LDH ile ilgili yapılan bir diğer çalışmada ise LDH için cut off <225 U/l olarak seçilmiştir (146).

Bizim çalışmamızda da LDH açısından sadece kontrol grubu ile evre II, III ve IV arasındaki farkın anlamlı olduğu saptanmış, evreler arasında ortalama değerler arasında fark olmasına rağmen bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Biyobelirteçler arasındaki ilişkinin değerlendirildiği pearson korelasyon analizinde ise LDH ile SAA ve Lp-PLA2 arasında zayıf pozitif korelasyon saptanmıştır.

Çalışmamız da LDH için yaptığımız değerlendirmede cut off değeri 155 U/l olarak aldığımızda LDH'ın sensitivitesi % 59.3 spesifitesi % 74.4 olarak bulunmuştur. Çalışmamızda eğer cut off değeri diğer çalışmada olduğu gibi <225 U/l olarak seçilirse, LDH'ın sensitivitesi yani testin hasta olguları bulma yeteneği

68

yukarıdaki çalışmaya benzer şekilde % 18'a düşmekte, spesifitesi ise % 100 çıkmaktadır.

Daha önceki karşıt çalışmalara ek olarak metastatik melanom hastalarında serum S100B ve LDH düzeylerinin, tedavi cevabını öngörme ile ilgili yapılan bir çalışmada, AJCC kritelerine göre 53 Evre IV melanom hastasının sadece % 38'inde yüksek LDH düzeyi saptanmış ve sadece S100 'ün tedavi yanıtı ve izlemi için değerli olduğu bulunmuştur (147).

Yine 64 evre IV melanom hastasında yapılan diğer bir çalışmada ise, tek değişkenli analizlerde LDH düzeyinin prognostik belirteç olduğu bulunmuş ancak çok değişkenli analizde ise LDH'ın bağımsız prognostik değeri gösterilememiştir (148). Lokalize melonomlu hastalarda PA akciğer grafisi ve serum LDH düzey ölçümü ile yapılan, erken metastaz tespiti ve sağkalıma etkisiyle ilgili çalışmada ise rutin klinik kullanımını kabul görmemiştir (149).

Bu olumsuz yöndeki çalışmaların yanısıra, LDH vücut hücrelerinde farklı oran ve izoformlarda bulunur. Tümörler dışında hemoliz, myokard infarktüsü, akut pankreatit, hepatik sitoliz, menenjit, ensefalit gibi durumlarda da kan düzeyleri yükselir. Bundan dolayı LDH melanoma spesifik olmadığı gibi melanom tanı ve taramasında da faydalı değildir (150).