2.1. Kanser Tedavisinde Alternatif Yaklaşımlar
Bitkilerden şifa kaynağı olarak ilaç hammadde elde edilmesi, en eski yazılı kanıtı Nagpur'dan yaklaşık 5000 yıllık bir Sümer kil levhasının bulunmasıyla ortaya çıkmıştır. Bu prospektüs, haşhaş, henbane ve mandrake gibi alkaloidleri de içeren iki yüz elliden fazla bitki içeren 12 adet tariften oluşmuştur [145].
Birçok kanser hastası tamamlayıcı ve alternatif tedaviler kullanır. Tamamlayıcı ve alternatif tıp, standart bakıma ek olarak, standart tedavilerin bir parçası olmayan tıbbi ürünler ve uygulamaları ifade eder. Bu tedaviler, yüzyıllardır dünya çapında yaygın olarak kullanılmaktadır. Son zamanlarda, alternatif tedavilerin standart tedavilerle birlikte meme kanseri hastalarına önerilmesinde dikkate değer bir artış olmuştur. Standart ve alternatif tedavi kombinasyonu, bütünleştirici tıp olarak bilinir [146]. Ulusal Tamamlayıcı ve Alternatif Tıp Merkezi (NCCAM), tamamlayıcı ve alternatif tıbbı, geleneksel tıbbın bir parçası olarak görülmeyen çeşitli tıbbi sistemler, uygulamalar ve ürünler grubu olarak tanımlamıştır [147]. NCCAM, tamamlayıcı ve alternatif tedavileri (TAT) beş ana kategoride sınıflandırır; bunlar: (1) tüm tıbbi sistemler gibi geleneksel tıbbi uygulamalar; (2) zihin-beden müdahaleleri; (3) biyolojik madde bazlı uygulamalar; (4) manipülatif ve beden temelli uygulamalar; ve (5) enerji tıbbıdır [148].
Kanser insidansı büyük ölçüde beslenmenin birincil olduğu yaşam tarzı faktörleriyle ilişkilidir. Buna göre, birçok doğal beslenme ürününün kanser için tamamlayıcı veya alternatif tedavi olabileceği gösterilmiştir [149]. Bu noktada bitkiler, kanser hastaları tarafından en sık kullanılan TAT’ler içerisine girer. Bu nedenle, bitki kökenli ilaçları (fitotıp) meme kanserinin önlenmesi ve tedavisindeki etkisini anlamak önemlidir [150]. Bitkisel ilaç aynı zamanda fitotıp, fitoterapi veya botanik tıp olarak da bilinir. Bitki parçaları, coğrafi bölgeye, hasat mevsimine, hasat sonrası işleme ve depolamaya göre değişebilen birkaç biyoaktif maddeden oluşur. Bu faktörler ayrıca
bitkilerin biyoaktif bileşiklerinin bileşimini ve konsantrasyonunu önemli ölçüde etkiler. Standart kanser tedavisinde kullanılan çok sayıda modern ilaç bitkilerden yapılır. Paklitaksel (Taxol), vinblastin, vincristine, topotekan, irinotekan, etoposid ve teniposid, FDA (Foof and Drug Administration) tarafından kanser tedavisi için onaylanan klasik bitki kaynaklı ilaç örnekleri arasındadır. Geleneksel tedavi uygulamaları, etkili ilaç tedavisi için bileşikler arasındaki hassas kimyasal dengeyi korumak için bütün bitki veya özüt veya bitki karışımlarını kullanır [146].
Fitokimyasallar biyosentetik kökenlerine göre sınıflandırılır. Bunlar, flavonoidler, karotenoidler, fenolikler, alkaloidler, steroidler, terpenoidler, saponinler, taninler, glikozitler ve proteinlerdir ve bu kimyasallar meme kanseri ilaç geliştirmesinde tek veya kombine terapötik ajanlar olarak kullanılırlar [151]. Bitkilerden elde edilen fitokimyasallar, kanser tedavisi için güvenlik ve düşük toksisite nedeniyle diğer kaynaklardan daha yaygın olarak kullanılır. Tümör gelişimi, çeşitli genetik ve epigenetik değişiklikleri içeren başlangıç, ilerleme ve metastaz için çoklu adımlarla gerçekleşir [152]. Fitokimyasallar, çeşitli sinyal yollarını etkileyerek antianjiyogenik, antienflamatuar, antioksidant, antiproliferatif ve proapoptotik etkiler gösterir [146]. 19. yüzyılın başlarında, tıbbi bitkilerden alkaloidlerin keşfedilmesi, bilimsel bitki kökenli ilaç çalışmalarının başlangıcını oluşturmuştur [145]. Bitkiler, alkaloitleri doğal olarak üretir. Bu alkaloidler, bitki için patojen organizmalara karşı önemli bir savunma mekanizması görevi gören sekonder metabolik yolaklardan üretilir [153]. Alkaloidler çoğunlukla Ranunculaceae, Leguminosae, Papaveraceae, Menispermaceae ve Loganiaceae familyalarına ait yüksek bitkilerde bulunur [146].
Diğer bir fitokimyasal grubu olan polifenoller meyvelerde, sebzelerde, baharatlarda, kuruyemişlerde, tahıllarda, çay, kahve ve şarapta yaygın olarak bulunur. Bitki sınıfında yaklaşık 8000 tip polifenol tanımlanmıştır. Literatürde bahsedildiği üzere nanoparçacıklarla polifenollerin kombinasyonları ile son zamanlarda etkin tedavi stratejileri oluşturulmuştur [154].
Epidemiyolojik veriler flavonoidlerin meme kanseri riskini azalttığını göstermiştir. Flavonoidler ve nonflavonoidler iki ana polifenol grubudur. Flavonoidler meyve ve
sebzelerde çok fazla miktarda bulunur ve çeşitli biyolojik aktivitelere katılırlar. Flavonoidlerin alt sınıfları, flavonoller, flavonlar, flavan-3-ol, antosiyanidinler, flavanonlar ve izoflavonlardan oluşur. Nonflavonoidler fenolik asitleri, (benzoik asitler ve sinamik asitler), stilbenler, liganlar, tanenler ve kurkumin, rosmarinik asit ve gingerol gibi diğer polifenolleri içerirler. Flavonoidler, polifenollerin % 60'ını ve fenolik asitler %30'unu oluşturur [155, 156]. Her ne kadar flavonoidler, meme kanseri tedavisinde hücre içi sinyal yolakları hedef alan, klinik deneylerde önem teşkil eden kimyasallar olsalar da meme kanserinde henüz hiçbir doğal flavonoidin onaylanmadığı bilinmektedir. Ancak, doğal flavonoidlerin yapısı kemopreventif ve terapötik ajanların gelişimi için önemli bir model görevi görmüştür [157]. Oldukça zengin flavonoidleri içeren çay, sebze ve meyvelerin yanında, yeşil ve diğer çaylar flavonoid olarak zengin içeriklerin yaklaşık %25’ini oluşturur [157].
Bitki kökenli doğal ürünlerin %60'ından fazlası aynı zamanda izoprenoid olarak da bilinen terpenoidlerdir. Terpenoidler aromatik olarak geleneksel tıpta önemli bir rol oynamaktadır. Terpenoidler okaliptüsün kokusundan, tarçın, karanfil, zencefilin aromalarından, ve domates ve ayçiçeklerinin renginden sorumlu sekonder metabolitlerdir. Terpenoitler genel olarak monoterpenoidler, diterpenoidler, triterpenoidler, tetraterpenoidler, karotenoidler, seskiterpenoidler, uçucu yağlar, reçineler, oleoresinler, oleogum reçineleri ve balzamlar olarak sınıflandırılır. Triterpenoidlerin kemopreventif ve antikanser potansiyeli, hem in vitro hem de in vivo modellerde, antiinflamatuar, antiproliferatif, proapoptotik ve antianjiyogenik etkileri ile bilinir [146].
Çeşitli araştırmalar, sanayileşmiş ülkelerdeki nüfusun %30 ile %50'sinin, sağlıkla ilgili çeşitli komplikasyonları önlemek veya tedavi etmek için alternatif tıbbı kullandığını ortaya koymuştur [158]. Kadınların neredeyse %80'i alternatif tıbbı kullanmaktadır [147]. Analizlere göre, özellikle meme kanserlerinden kurtulanların yaklaşık %80’inin alternatif tıptan yararlandığını ortaya koymuştur [147].
Polifenollerin hücre döngüsü düzenleyici proteinler üzerindeki modülatör etkileri çeşitli araştırmalarla ortaya çıkarılmıştır. Hücre döngüsü düzenleyici proteinleri, apoptozinin içsel yolunda (Bax ve Bcl-2 gibi) merkezi bir düzenleyici role sahiptir
[159]. Örneğin, literatüre bakıldığında Arabinogalaktan ve kurkumin kombinasyonu Bax/Bcl2 oranında belirgin bir artışa neden olmuş ve böylece kaspaz 3'ün aktivasyonu ile apoptozu başlatmıştır. Ayrıca, Ki67 de, hücre döngüsünün çeşitli aşamalarında etkileri olan hücresel proliferasyonda bulunan bir nükleer proteindir [160]. Şekil 2.1.’de görüldüğü gibi doğal terapi olan Arabinogalaktan ve kurkumin ile kombine tedavi, apoptoza yol açan tümör baskılayıcı p53 geninin ekspresyon seviyesinin eşzamanlı bir şekilde indükleyerek bu proteinin (Ki67) ekspresyon seviyesini de önemli ölçüde inhibe etmiştir [161, 162].
Şekil 2.1. Polifenollerin hücre döngüsü düzenleyici proteinler üzerindeki etkisi
Bu çalışmada, Fabaceae familyasına ait iki bitki türü olan Lotus corniculatus L. ve Coronilla varia bitki ektrelerinin oksidatif strese karşı DNA koruma özellikleri ile MDA-MB-231 ve MCF-7 meme kanseri hücre hatları üzerindeki sitotoksik etkilerinin moleküler seviyede analiz edilmesi ve anti-metastatik özelliklerinin incelenmesi amaçlanmıştır.