KRANĠAL METASTAZLI HASTALARIN GENEL ÖZELĠKLERĠ

132 HER-2 pozitif metastatik hastanın kranial metastaz oranları: 132 hastanın 50 (%37,9)sinde kranial metastaz var .Kranial metastaz geliĢmiĢ 50 hastanın 11(%22) trastuzumab kullanmamıĢ 39(%78) un trastuzumab kullanmıĢtı.Ġki grup arasında anlamlı istatistiksel bir fark vardı .(P=0,059 ;tablo B.5)

- 51 -

HER-2 pozitif 132 metastatik çalıĢma hastasından 90 hastanın trastuzumab kullanımı mevcuttu. Bu hastaların trastuzumab kullanım basamak sayıları: hastaların 45(%50) i bir basamak trastuzumab kullanmıĢ , 37(%41,1) si iki basamak trastuzumab kullanmıĢ, 8(%8,9) i üç basamak trastuzumab kullanmıĢtı.kranial metastaz geliĢen hastalarda dağılım: hastaların 17(%43,6) si bir basamak 17(%43,6) si iki basamak ve 8(%8,9)i üç basamak kullanmıĢtı. Kranial metastaz geliĢmeyen grupta ise hastaların 28(%54,9)i bir basamak , 20(%39,2) si iki basamak ve 3(%5,9) ü üç basamak kullanmıĢtı . Ġki grup arasında anlamlı istatistiksel bir fark yoktu. (P =0,394;tablo B.5)

132 HER 2 güçlü pozitif metastatik hastanın 113 ünün ER durumu biliniyor , 58(%51,3) sinin ER durumu pozitif 55(%48,7) i ER negatifti. 50 kranial metastazlı hastanın 40 ının ER durumu biliniyor , 19(%47,5) unun ER durumu pozitif 22(%52,5) i ER negatifti.kranial metastaz olmayan grupta 39(%53,4) hasta ER pozitif , 34(%46,6) hasta ER negatif saptandı. Ġki grup arasında anlamlı istatistiksel bir fark yoktu .(P =0.547;tablo B.5 ).

HER-2 pozitif olan 132 metastatik hastadan 113 ünün PR durumu biliniyordu. 113 hastanın 50(%44,2)si pozitif 63(%55,8)i ise negatifti grupta21(%60)pozitif , 14(%40) negatif PR düzeyi gözlendi.Kranial metastaz geliĢmiĢ grupta ise 16(%41) pozitif , 23(%39) hastada ise negatif olarak gözlemlendi. Ġki grup arasında anlamlı istatistiksel bir fark yoktu. (p=0, 617;tablo B.5)

132 metastatik hastadan 83 ünün tümör gradeleri patoloji raporunda belirtilmiĢti. Kranial metastaz geliĢmiĢ grupta hastaların 1(%3,7)ü grade 1 , 11(%40,7)i grade 2 , 10(%40)u grade 3 dü.Trastuzumab kullanmıĢ grupta hastaların 3(%5,2) sı grade 1 , sı 26(%44,8) grade 2 , 15(%55,6)ü grade 3 dü. Ġki grup arasında anlamlı istatistiksel bir fark yoktu.(P=540; tablo B.5) 128 bayan metastatik hastanın menopoz durumlarının dağılımı: kranial metastaz geliĢmiĢ hastaların 38(%76)‟sı premenopozal,‟ 12(%34)u postmenopozal durumda idi. Kranial metastaz geliĢmemiĢ hastaların 53(%68)sı premenapozal 25(%32)i postmenopozaldi. Ġki grup arasında anlamlı istatistiksel bir fark yoktu.(P=0, 350;tablo B.5) .

Kranial metastazlı hastaların genel özelikleri ve kranial metastaz geliĢmeyen hastalarla karĢılaĢtırılmasıyla ilgili ayrıntılar için tablo B.5 i inceleyiniz.

- 52 -

Metastaz geliĢmiĢ hastalarda trastuzumab kullanmıĢ ve kullanmamıĢ hastaların surveyleri karĢılaĢtırıldı.Ģekil B.8 i inceleyiniz .

TABLO B.5 BEYĠN METASTAZLI HASTALARIN GENEL ÖZELĠKLERĠ

GRUPLAR TOPLAM P DEĞERĠ

Kr MET(-) Kr MET (+) trastuzumab kullanım Yok 31(%37.8) 11(%22) 42(%31,8) 0,059 Var 51(%62,2) 39(%78) 90(%68,2) Toplam 82 50(%37,9) 132 Trastuzumab basamak 1 28(%54,9) 17(%43,6) 45(%50) 394 2 20(%39,2) 17(%43,6) 37(%41,1) 3 3(%5,9) 5(%12,8) 8(%8,9) toplam 51 39 90 Menopoz Premenopoz 53(68,4) 38(%76) 91(%71,3) 350 Postmenopoz 25(%31,6) 12(%24) 37(%28,7) toplam 78 50 128 ER POZĠTĠF 39(%53,4) 19(%47,5) 58(%51,3) 547 NEGATĠF 34(%46,6) 21(%52,5) 55(%48,7 TOPLAM 73 40 113 PR POZĠTĠF 34(%45,9) 16(%41) 50(%44,2) 617 NEGATĠF 40(%54,1) 23(%59) 63(%55,8) TOPLAM 74 39 113 GRADE 1 2(%3,6) 1(%3,7) 3(%3,6) 540 2 30(%53,6) 11(%40,7) 41(%49,4) 3 24(%42,9) 15(%55,6) 39(%47) TOPLAM 56 27 83

- 53 -

Şekil B.8

Trastuzumab kullanmamıĢ grup median survey ay 25 (%95CI 18.2-31,8) olarak tespit edildi.trastuzumab kullanmıĢ grupta ise median survey 28,7 ay (%95 CI 23,2-34,2) olarak tespit edildi.iki grup arasında survey bakımından anlamlı fark yoktu.(P :202)

- 54 - TARTIŞMA

Meme kanseri santral sinir sistemi metastazlarının ikinci en sık sebebidir (19,20). Meme kanserinde beyin metastazı oranı %15-20 iken, otopsi serileri klinik olarak belirlenmemiĢ metastazları da sayarsak, bu oran %30-40 lara çıkmaktadır.(21).Meme kanserinin beyin metastazındaki trastuzumab kullanımı ile arasındaki iliĢki günümüzde merak edilen ve çalıĢma yapılan konulardandır. HER-2 meme kanserli hastalarda bağımsız bir kötü prognostik faktördür.(67-75) Trastuzumab HER-2/neu reseptörüne bağlanan rekombine bir insan monoklonal antikorudur, ve tümör hücrelerinin büyümesini engeller (119). Trastuzumabın yüksek molekül ağırlığı (14 kDa) kan beyin bariyerini geçmesine izin vermez. Meme kanseri beyin metastazı hastalarının beyin omurilik sıvısındaki trastuzumab konsantrasyonu plasmandakinden 300 kat daha düĢük bulunmuĢtur (136).Slamon ve arkadaĢları tarafından yayınlanmıĢ olan 469 hastayı kapsıysan geniĢ bir randomize çalıĢmadan elde edilen bilgilere göre, standart kemoterapi alan hastaların tedavisine trastuzumab eklendiğinde progresyonsuz geçen sürede uzama ve daha uzun sağkalım saptanmıĢtır( 134). Trastuzumab tedavisi hakkındaki birçok olumlu bulguyu gölgeleyen veri ise, trastuzumab la tedavi edilen hastalarda göreli olarak yüksek oranda beyin metastazı görülme sıklığıdır. Bendell ve arkadaĢları tarafından yapılan çalıĢmada bu oran %50‟ye yakın bulunmuĢtur (8). Bu gözlemler trastuzumab içeren kemoterapilerin beyin metastazı riskini artırdığı yargısına yol açmıĢtır.(138)Büyük ihtimalle trastuzumab kullanımına rağmen beyin metastazlarının geliĢimi, bu ilacın kan beyin bariyerini geçememesine ve trastuzumab tedavisi ile bu tedavi olmaksızın daha kısa sağkalım ile daha agresif seyredecek olan hastalığın doğal seyrinin uzamasına bağlı olduğu düĢünülmektedir. Ayrıca son yıllarda meme kanserli hastalarda meme kanserli hastalarda kranial metastaz sıklığında bir artıĢ olmuĢtur. Bunun nedenleri arasında yeni tedavilerle hastaların surveyinin uzaması ve sistemik hastalığın daha iyi kontrol altına alınması ikinci olarak nöro-görüntüleme tekniklerin geliĢmesi ve biz bunlara ek olarak HER-2 pozitif meme kanserli hastaların surveylerini belirgin uzatan ve kan beyin bariyerini geçmeyen trastuzumab molekülünün tedavisinin bu artıĢa neden olup olmadığını inceledik.

Literatürde HER-2 pozitif meme kanserli hastalarla yapılan çalıĢmalarda kranial metastaz oranları %30,7-%53 arasında değiĢmektedir. Gabos ve arkadaĢları, yaptıkları çalıĢmada HER-2 pozitifliğinin kranial metastaz için bağımsız bir risk faktörü olduğunu buldular ([HR], 4.23; 95% CI, 1.84 - 9.47; p=0,007). Benzer büyük bir çalıĢmada (n =9524)HER-2 nin kranial metastaz geliĢimi için önemli bir prediktif faktör olduğu gösterildi.(162). 1991 de Kallioniemi ve arkadaĢları 319 hasta ile yaptığı çalıĢmada HER-2 nin metastazlar ve beyin metastazı için önemli prediktif bir faktör olduğunu gösterdi. (P =0,002).(162) bizde yaptığımız çalıĢmada HER-2 pozitif hastalarda 291hastanın 50( %17.1) sinde ve tüm meme kanserli hastalarda 106/1248 (%8.4)ünde

- 55 -

kranial metastaz tespit ettik HER-2 pozitif hastalarda belirgin bir fark vardı. Bu sonuçlar literatürdeki verilerle uyumluydu.

Literatürde HER-2 pozitif metastatik hastaların beyin metastaz sıklığı ile ilgili yapılmıĢ çalıĢmalardan Yardley ve arkadaĢları, 2007 registHER çalıĢması çok merkezli prospektif çalıĢmasında incelenen HER-2 pozitif metastatik meme kanserli hastalardan 768 hastanın 236 sında kranial metastaz izlenmiĢtir. Bu çalıĢmada kranial metastaz insidansı % 30.7dir. (162) Bizim yaptığımız çalıĢmada 132 metastatik HER-2 pozitif hastanın 50 sinde kranial metastaz mevcuttu. Bizim çalıĢmamızda HER-2 pozitif meme kanserli hastalarda beyin metastaz sıklığı % 37.9 du.

Literatürde HER-2 pozitif trastuzumab tedavisi almıĢ hastaların beyin metastaz sıklığı %21-53 arasında değiĢmekteydi.BeĢ büyük çalıĢmada MMK li ve trastuzumab tedavisi almıĢ hastalarda kranial metastaz sıklıkları Bendell ve arkadaĢları, 2003 n=42 /123 ,%34;Clayton ve arkadaĢları, 2004,n=23/93, % 25;Shmueli ve arkadaĢları, 2004 n=10/ 41, %21;Stemmler ve arkadaĢları, 2006 n= 42 /136 ,%30.9;Yau ve arkadaĢları, 2006 n= 23/ 87 ,%26.4 olarak bulmuĢlardı. (162) Bizde çalıĢmamızda 90 hasta MMK li ve trastuzumab tedavisi almıĢ hastanın 39 unda %43.3 ünde kranial metastaz tespit ettik.

Önceki çalıĢmalarda meme kanserinde kranial metastaz ve trastuzumab kullanımı arasındaki iliĢki ile ilgili çeliĢkili bilgiler mevcuttu. Trastuzumab alan ve almayan hastaların karĢılaĢtırıldığı dört büyük çalıĢmanın sonuçları: Lower ve arkadaĢları 2003 de 277 metastatik HER-2 pozitif hasta ile yaptıkları retrospektif çalıĢmada trastuzumab la tedavi edilenlerde kranial metastaz n=22/87 %26 iken trastuzumab kullanmamıĢ hasta grubunda bu oran n=58/190 %31 idi. Bu çalıĢmaya göre trastuzumab kullanımı kranial metastaz sıklığını artırmıyordu. Lower ve arkadaĢları 2003 deki bu çalıĢması HER-2 pozitif metastatik hastalarda trastuzumab kullanan grupla kullanmayan grup arasında beyin metastaz oranları arasına anlamlı fark olmadığını söylüyordu. Lai ve arkadaĢları, 2004 de yaptıkları çalıĢmada ise HER-2 pozitif metastatik hastalarda Trastuzumab-tedavisi almıĢ olanlarda n= 38 /79 %48.1 trastuzumab tedavisi almamıĢ grupta ise n=123 /264 % 46.6 sında kranial metastaz gözlenmiĢti. Trastuzumab alan grup ve almayan grup arasında %1.5 luk anlamlı olmayan bir fark gözlenmiĢti.Pinder ve arkadaĢları, 2007 de yaptıkları çalıĢmada HER-2 pozitif metastatik hastalarda bir basamak trastuzumab tedavisi almıĢ hastalarda n=95 /231,% 41 kranial metastaz gözlemlemiĢ,trastuzumab la tedavi edilmemiĢ grupta ise n=12/ 61 %20 kranial metastaz gözlemlemiĢti. Lai ve arkadaĢları ile yaptıkları çalıĢmada trastuzumab alan grupta belirgin bir fark tespit etmiĢlerdi. (162) Bizim yaptığımız çalıĢmada HER-2 pozitif metastatik hastalarda trastuzumab tedavisi almıĢ olanlarda n=39/90 ,%43.3 trastuzumab kullanmayan grupta ise

- 56 -

n=11/42,%26.2 oranında kranial metastaz gözlenmiĢti iki grup arasında anlamlı bir fark vardı.(p=0,059)

Aslında bu sonuçların farklı olmasının nedenlerini sorguladığımızda yapılan çalıĢmaların retrospektif yapılması nedeni ile hasta seçim Ģansı olmaması olabilir. Hastaların tamamı metastatik meme kanserli ve HER-2 pozitif hastalarda olsa da hasta gruplarının tamamen eĢdeğer olduğunu söylemek mümkün değildir. Ġkinci bir nedende kranial metastazların bir kısmı asemptomatik olduğu için görüntüleme yapılmamasıdır ve bu hastalar gözden kaçmaktadır;yapılan çalıĢmalarda ve bizim çalıĢmamızda sadece görüntüleme yöntemiyle(BT ve MR) kranial metastaz doğrulanmıĢ hastalar çalıĢmaya alınmıĢtır.

Trastuzumabın adjuvan olarak kullanımının kranial metastaz üzerine etkileri ile ilgili yapılmıĢ üç büyük çalıĢmanın sonuçlarını analiz eden Bria ve arkadaĢları trastuzumab alan kolda almayan kola göre istatistiksel olarak oldukça anlamlı fark vardı (N=6738 p=0,032).(162)Bizde HER-2 pozitif tüm hastalarla yaptığımız çalıĢmada trastuzumab kullanan grupla kullanmayan grup arasında kranial metastaz sıklığı açısından anlamlı fark tespit ettik.(N=291 p=0,000)

Hem HER-2 pozitifliğinin beyin metastazını artırıp artırmadığı, hem de trastuzumab tedavisinin sağkalıma olan katkısı bizim çalıĢmamızda incelenmiĢ olup, trastuzumab tedavisi ve tedavi basamağının beyin metastazı artırdığı ve ER veya PR reseptörünün birisinin veya ikisinin pozitif olmasının beyin metastazını azaltıcı yönde etki gösterdiği sonucuna vardık, buda literatürdeki sonuçlarla paralellik arz ediyordu.

Tüm HER-2 pozitif hastalarla yaptığımız çalıĢmada daha önceki çalıĢmalara benzer olarak trastuzumab kullanım basamağının beyin metastaz sıklığını artırdığını tespit ettik. (p= 0,049 ; OR= 1,988; %95 CI=1,003-3,938 )

Tüm HER-2 pozitif hastalar ile yaptığımız bu çalıĢmada ER veya PR reseptörlerinden birinin pozitif olması(ER(+)PR(+),ER(+)PR(-)veya ER(-)PR(+)) beyin metastaz sıklığını azaltıcı bir faktördü. BaĢka bir deyiĢle ER(-)PR(-) hormon reseptörü negatif hastalar daha fazla beyin metastazı yapıyordu. Bu sonucumuzda literatürdeki verilerle uyumlu idi.( P=

-

0,016 ; OR= 0,408; %95 CI=0,197-0,844).

Tüm HER-2 pozitif hastalarla yaptığımız tek değiĢkenli qi kare analizde anlamlı çıkan hastalığın tanıdaki evresi(p=0,002) ve grade (p=0,025), sınırda anlamlı çıkan tanıda metastaz olup olmaması(p=0,062) ve histoloji(p=0,074) gibi parametrelerle yapılan cox regresyon multivaryant analizde iki grup arsında bu parametreler açısından anlamlı istatistiksel fark mevcut değildi.

- 57 -

Sonuç olarak HER-2 pozitif hastalarda trastuzumab tedavisi ve tedavi basamağının beyin metastazı artırdığı ve ER veya PR reseptörünün birisinin veya ikisinin pozitif olmasının beyin metastazını azaltıcı yönde etki gösterdiği sonucuna vardık. yaĢ, tanıda evre , tanıda metastaz , grade , menopoz , histoloji ve cinsiyetin HER-2 pozitif hastalarda beyin metastaz sıklığı arasında anlamlı istatistiksel iliĢki bulamadık.

Metastatik hastalarla yaptığımız istatistik çalıĢmada da beyin metastazı geliĢimini etkileyen faktörlerin trastuzumab tedavi basamağı artıĢı ile paralel beyin metastazını artırdığını ve ER veya PR reseptörlerden birinin pozitif olmasının beyin metastaz sıklığını azatlığını tespit ettik.

Metastatik HER-2 pozitif hastalarla yaptığımız çalıĢmada daha önceki çalıĢmalara benzer olarak trastuzumab kullanım basamağının beyin metastaz sıklığını artırdığını tespit ettik.( p=0,051 ; OR= 1,976; %95 CI=0,998-3,915)

Literatürde ER, PR negatif olan hastaların daha kötü prognoza sahip oldukları ile ilgili bir çok çalıĢma mevcuttur. Bizde çalıĢmamızda bu verileri doğrulayan istatistiksel veriler elde ettik. Metastatik HER-2 pozitif hastalar ile yaptığımız bu çalıĢmada ER veya PR reseptörlerinden birinin pozitif olması(ER(+)PR(+),ER(+)PR(-)veya ER(-)PR(+)) beyin metastaz sıklığını azaltıcı etki gösterdiğini tespit ettik. BaĢka bir deyiĢle ER(-)PR(-) hormon reseptörü negatif hastalar daha fazla beyin metastaz sıklığı gözleniyordu. Bu sonucumuzda literatürdeki verilerle uyumlu idi. (P= - 0.017 ;OR =0,411 ;%95CI= 0,199-0,851).

Sonuç olarak HER-2 pozitif metastatik hastalarda beyin metastazı sıklığının trastuzumab tedavisi ve tedavi basamağı ile paralel artırdığı ve ER veya PR reseptörünün birisinin veya ikisinin pozitif olmasının beyin metastaz sıklığını azaltıcı yönde etki gösterdiği sonucuna vardık.Metastatik HER-2 pozitif hastalarda yaĢ, tanıda evre , tanıda metastaz , grade , menopoz , histoloji ve cinsiyetin beyin metastaz sıklığı arasında istatistiksel anlamlı iliĢki bulamadık.

Tüm HER-2 pozitif hastaların yaĢ ortalaması ortanca 44 (aralık,18-76) idi bu bizim hastanemizdeki ve literatürdeki meme kanseri vakalarına göre oldukça genç bir hasta grubuydu. Bu sonuç bize HER-2 pozitif hastaların diğer meme kanseri hastalarına göre daha genç hastalar olduğu sonucuna varmamıza neden oldu.

Literatürde yapılmıĢ bir çok çalıĢmada genç yaĢ meme kanseri prognozu ve beyin metastaz geliĢimi için kötü prognostik faktördü, buda HER-2 pozitif hastaların daha kötü prognozu olmalarının bir nedeni de bu hastaların diğer hastalara göre daha genç hastalar olmaları olabilir. Bizde çalıĢmamızda hem metastatik hem de tüm HER-2 pozitif hastalarda trastuzumab basamak sayısı ile beyin metastazın metastaz sıklığının artığını tespit ettik.

- 58 -

HER-2 pozitif hastaların genç ve kötü prognozlu hastalar olması bu hastalarda beyinde mikro metastaz ve metastaz riskini artırmaktadır, trastuzumabın bu hastalarda sağkalımı uzatması ve sistemik hastalığı kontrol altına almasıyla klinik seri değiĢtirmesi ve kan beyin bariyerini geçememesi beyinde olan mikrometastazların büyümesine ve belirgin beyin metastazların geliĢmesine neden olduğu düĢünülmektedir. Gerçi beyin metastazı sonrası kan beyin bariyeri bozulmakta ve trastuzumab kan beyin bariyerini geçebilmektedir. Böylece trastuzumabın HER-2 pozitif kranial metastazlı hastaların tedavisinde metastazların küçülmesinde etkili olduğu gösterilmiĢtir. Fakat beyin metastazlarının mikrometastaz aĢamasında olduğu dönemde trastuzumab kan beyin bariyerini geçememekte ve beyin mikrometastazların tedavisinde yetersiz kaldığı düĢünülmektedir.

Beyin metastazlı meme kanseri olgularında kemoterapinin rolü tartıĢmalıdır. Kan beyin bariyeri birçok kemoterapotik ajanın santral sinir sistemine geçiĢini engellemektedir. Kan beyin bariyerini geçtiği gösterilen temozolamid ve idarubisin gibi ajanlar da meme kanserinde sınırlı miktarda etkiye sahiptir. Tümörün kendisi veya radyoterapi nedeniyle bozulmuĢ kan-beyin bariyeri bazı kemoterapotiklerin geçiĢine izin vermektedir. Bu Ģekilde tek ajan veya kombine kullanıldıklarında cisplatin, etoposid, carboplatin, siklofosfamid, antrasiklinler, temozolomid gibi ajanlarla %40-60 a varan yanıtlar alınmaktadır (96-112). Solid tümörlerin beyin metastazlarının tedavisinde radyoterapinin etkin olduğu gösterilmiĢtir. Yaptığımız çalıĢmada HER-2 pozitif trastuzumab tedavisi alan hastaların beyin metastaz açısından yüksek riskli grup olduğundan bu hastalara proflaktik önlemler alınması gerektiği kanısına vardık ve bu hastalara trastuzumab tedavisi ile beraber proflaktik TBI yapılması veya trastuzumabın kan beyin bariyerini bozan hiperosmolar mailerle verilmesi, veya kan-beyin bariyerini geçebilen lapatinip ile kombine edilmesi gibi seçenekleri tartıĢmaya sunduk. Meme kanserinde beyin metastazının patofizyolojisinin anlaĢılması, yeni moleküler tedavi hedeflerinin seçimi, santral sinir sistemine ilaçların ulaĢtırılması için yeni yolların bulunması, radyocerrahi ve cerrahi gibi lokal tedavi yöntemlerinin olgunlaĢtırılması, sistemik tedavi modalitelerinin geliĢtirilmesi ve hasta alt gruplarına göre daha özelleĢmiĢ tedavilerin seçimi ile bu hastaların klinik seyrini değiĢtirilebilir.

- 59 - 6. SONUÇLAR

Bu çalıĢmada Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bölümü‟nde 2001-2011 yılları arasında meme kanseri tanısı alan ve HER-2 reseptör durumu pozitif olan 291 hasta analiz edildi. Hastanın yaĢı, menopoz durumu, tümör tipi, evresi, grade, hormonal ve lokal ve sistemik aldığı tedaviler, hastaya verilen trastuzumab ,trastuzumab basamağı trastuzumab la birlikte verilen kemoterapiler hasta dosyalarından ve hastane kayıtlarından alınarak kaydedildi. Hasta tedavilerinde yaygın kullanılan trastuzumab la beyin metastazını etkileyip etkilemediği belirlenmeye çalıĢıldı.

AĢağıdaki sonuçlar elde edildi.

1. HER-2 pozitifliği sıklığı tüm meme kanserli hastaların %32 siydi.

2. HER-2 pozitif hastalarda beyin metastaz sıklığı tüm hastalara göre artmıĢ bulundu. Tüm hastalarda sıklık %8,4 HER-2 pozitif hastalarda %17,1 idi.

3. HER-2 pozitif hastalarda trastuzumab tedavisi iki basamak ve üzeri beyin metastaz sıklığını artırıyordu. (p= 0,049; OR= 1,988; %95 CI=1,003-3,938 ).

4. HER-2 pozitif hastalarda ER veya PR reseptörlerinden birinin pozitifliğinin beyin metastaz üzerine sıklığı azaltıcı etkisi olduğu tespit edildi(p=

-

0,016; OR= 0,408; %95 CI= 0,197-0,844). 5. HER-2 pozitif hastalarda , histolojik grade,histolojik tip, cinsiyet, tanıdaki evre , tanıda metastatik olmanın beyin metastaz sıklığı arasında anlamlı istatistiksel veri bulunmadı

6. HER-2 pozitif metastatik hastalarda trastuzumab tedavisi iki basamak ve üzeri beyin metastaz sıklığını artırıyordu. .(p=0,051; OR= 1,976; %95 CI=0,998-3,915)

7. HER-2 metastatik pozitif hastalarda ER veya PR reseptörlerinden birinin pozitifliğinin beyin metastaz üzerine sıklığı azaltıcı etkisi olduğu tespit edildi.( P=

-

0.017 ; OR = 0,411; %95CI= 0,199-0,851)

8. HER-2 metastatik hastalarda trastuzumab kullanımı, histolojik grade, histolojik tip, cinsiyet, tanıdaki evre , tanıda metastatik olmanın beyin metastaz sıklığı ile anlamlı istatistiksel iliĢki saptanmadı.

9. HER-2 pozitif hastalarda trastuzumab kullanımın beyin metastaz sıklığını artırdığı ve bu gruba giren hastalarda ek tedavi seçenekleri veya alternatif tedavi seçeneklerine baĢvurulması önerildi. Yüksek risk grubundaki hastalara ek tedavi stratejileri geliĢtirilmesi; proflaktik TBI ,intratekal kemoterapi,lapatinip gibi kanbeyin bariyerini geçen moleküllerin tedaviye eklenmesi, gibi tedavi yöntemlerini tartıĢmaya açmayı istedik.

- 60 - KAYNAKLAR

1- Amerikan cancer society breast cancer facts and figures 2009-2010 www.cancer.org 2- www.saglık.gov.tr

3- www.emedicine.com

4- Complete response in HER2+ leptomeningeal carcinomatosis from breast cancer with intrathecal trastuzumab. Oliveira M, Braga S, Passos-Coelho JL, Fonseca R, Oliveira J. Medical Oncology Department, Instituto Português de Oncologia de Lisboa Francisco Gentil, Rua Professor Lima Basto, 1099-023, Lisbon, Portugal,

mafalda.moliveira@gmail.com

5- DiStefano A, Yap HY, Hortobagyi GN, et al.The natural history of breast cancer patients withbrain metastases. Cancer 44: 1913-1918, 1979.

6- Clayton AJ, Danson S, Jolly S, et al: Incidence of cerebral metastases in patients treated with trastuzumab fro metastatic breast cancer. Br J Cancer 91:639-643, 2004.

7- Lower EE, Drosick DR, Blau R, et al: Increased rate of brain metastasis with trastuzumab therapy not associated with impaired survival. Clin Breast Cancer 4:114-119, 2003. 8- Bendell JC, Domchek SM, Burstein HJ, et al. Central nervous system metastases in

women who receive trastuzumab-based therapy for metastatic breast carcinoma. Cancer 97(12):2972-7, 2003.

9- Breast Cancer Metastasis to the Central NervousSystem Robert J. Weil, Diane C. Palmieri, Julie L. Bronder, Andreas M. Stark, and Patricia S. Steeg From the Brain Tumor Institute, Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, Ohio; the Women’s Cancer Section, Laboratory of Pathology, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda,

Maryland; and the Department of Neurosurgery, University of Schleswig-Holstein, Kiel, Germany American Journal of Pathology, Vol. 167, No. 4, October 2005 Copyright © American Society for Investigative Pathology

10- 131 Ġnvaziv Duktal Karsinom Olgusunda, C-ERBB-2 ArtmıĢ Ekspresyonun,

Histopatolojik ve immünhistokimyasal prognostik faktörlerle karĢılaĢtırılması ,Ebru ARABACI ,Gülay BĠLĠR ,IĢın PAK ,Ali E. DEMĠRBAG Ege Tıp Dergisi 44(2) : 111 - 115, 2005

11- Erken ve Lokal Ġleri Evre Meme Kanserlerinde BCL-2 C ERB B-2 Düzeyleri ile Prognostik Faktörler Arasındaki ĠliĢki Yücel ArıtaĢ1, Alper Akcan, Turgut Köse, Tarık ArtıĢ, Namık Yılmaz, Hızır Akyıldız, Turhan Ökten,Meme Sağlığı Dergisi 2006 Cilt: 2 Sayı: 1

12- Ali BAfi1, Ekrem YAVUZ1, Sıtkı TUZLALI1, Rıdvan ĠLHAN1, Oktar ASOGLU2, NeĢe GÜNEY3 c-erb B2 aĢırı ekspresyonu ile birlikte östrojen ve progesteron reseptör pozitiflifi

- 61 -

gösteren invaziv meme karsinomu Türk Patoloji Dergisi 2006;22(1):5-10

13- Slamon D, Clark G, Wong S, Levin W, Ullrich A, McGuire W: Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science 1987, 235:177–182

14- Chang E, Lo S: Management of central nervous system metastases from breast cancer. Oncologist 2003, 8:398–410

15- Breast Cancer Metastasis to the Central NervousnSystemnRobert J. Weil,* Diane C. Palmieri,† Julie L. Bronder,† Andreas M. Stark,‡ and Patricia S. Steeg†American Journal of Pathology, Vol. 167, No. 4, October 2005 Copyright © American Society for

Investigative Pathology

16- Key TJ, Verkasalo PK, Banks E. Epidemiology of breast cancer. Lancet Oncol 2001;2: 133 17- Contents of the SEER Cancer Statistics Review, 1975-2005. 2005.

18- Greenberg PA, Hortobagyi GN, Smith TL, Ziegler LD, Frye DK, Buzdar AU: Longterm follow-up of patients with complete remission following combination chemotherapy for metastatic breast cancer. J Clin Oncol 14: 2197-205, 1996

19- Kesari S, Batchelor TT. Leptomeningeal metastases. Neurol Clin 2003 Feb; 21 (1):25-66 20- Zimm S, Wampler GL, Stablein D, et al. Intracerebral metastases in solid-tumor patients:

natural history and results of treatment. Cancer 1981 Jul 15; 48 (2): 384-94 21- Tsukada Y, Fouad A, Pickren JW. Central nervous system metastases from

breastcarcinoma: Autopsy study. Cancer 1983;52: 2349-54.

22- Horner MJ, Ries LAG, Krapcho M, Neyman N, Aminou R, Howlader N, Altekruse SF, Feuer EJ, Huang L, Mariotto A, Miller BA, Lewis DR, Eisner MP, Stinchcomb DG, Edwards BK (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2006, National Cancer Institute. Bethesda, MD, http: //seer.cancer.gov/csr/1975_2006/, based on November 2008 SEER data submission, posted to the SEER web site, 2009.

23- Jemal A, Tiwari RC, Murray T, Ghafoor A, Samuels A, Ward E, Feuer EJ, Thun MJ. Cancer statistics, 2004. CA Cancer J Clin 2004;54: 8

24- Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Estimating the world cancer burden: Globocan 2000. Int J Cancer. 2001; 94: 153-156.

25- Tavassoli FA. Normal development and anomalies. In: Tavassoli FA ed.Patholology of the Breast 1st ed. Appleton&Lange. 1992; 1-24.

26- Tavasolli FA, Devilee P. World Health Organition Classification of Tumours. Pathology and Genetics of the Breast and Female Genital Organs. Lyon, IARC Press, 2003;9-113. 27- Phillips KA, Andrulis IL, Goodwin PJ. Current perspectives on BRCA1- and BRCA2-

- 62 -

28- Kumar V, Cotran RS, Stanley L. Basic Pathology. 7th ed. Philadelphia,WB Saunders

Belgede Meme kanserli olgularda HER2/neu pozitifliğinin ve trastuzumab kullanımının beyin metastazı gelişimine etkileri (sayfa 51-74)