KPET ile PHT tanısı

Erken evre ve hafif PHT tanısı koymak istirahat durumunda oldukça zordur. Bazı semptomatik hastalar istirahatte sadece hafif PHT olarak değerlendirilir, ancak egzersiz gibi bir stresle PHT şiddeti belirginleşebilir. PHT’u olan hastaların çoğu KPET’nin klasik endikasyonlarından olan nedeni saptanamayan nefes darlığı ve yorgunluk şikayeti ile başvurur. Bu nedenle kardiyopulmoner egzersiz testleri PHT’un erken ve tedavi edilebilir bir evrede saptanabilmesini sağlar. Ayrıca tarama testlerinin sadece istirahat durumunda yapılması durumunda duyarlılığının yeterli olmadığını düşündürmektedir. Erken evre ve hafif PHT tanısını KPET algoritmaları ile saptamak egzersize fizyolojik yanıttaki değişiklikler nedeniyle oldukça güçtür (73). KPET’nde girişimsel olmayan anormal değerler (düşük VO2maks, erken AT, yetersiz ventilasyon, arteriyel oksijen

Egzersiz sırasında istirahatte saptanamayan değişikliklerin saptanmasıyla PHT’un erken tanısının konması, nedene yönelik tedavinin başlanması, tedaviyle ilerlemesinin engellenerek mortalite ve morbiditenin azalması sağlanabilir.

VO2 maks genellikle azalmıştır. VO2 maks azalması, maksimum kardiyak çıktının

azalması ve arteriyel oksijen desatürasyonu ile ilişkilidir. Yetersiz oksijen dağıtımı ventilatuvar ve laktat AT değerinin düşüklüğü ile ilişkilidir. PHT’da ventilasyon artmıştır, MVV genellikle normale yakındır, bu nedenle maksimum egzersizde SR normal olarak saptanır (74). Submaksimum egzersizde hiperventilasyon saptanması arteriyel kemoreseptörlerin hipoksik stimülasyonu ve pulmoner dolaşımdaki mekanoreseptörlerin stimülasyonu sonucu oluşur. Böylece girişimsel yöntemle ölçülebilen VD/VT veya PaCO2 değişkenleri girişimsel olmayarak VE/VCO2 ile değerlendirilebilir. VE/VCO2

anormal pulmoner dolaşımın güçlü bir göstergesidir.

Tablo 2.8.5 KPET’ nde PHT karakteristik özellikleri: • VO2 maks ↓

• AT ↓

• VE/VCO2 eğimi↑, mutlak AT değeri ↑ • Submaksimal testte hiperventilasyon • VD/VT ↓

• Arteriyel desatürasyon ve P(A-a)O2 ↑

KPET ile PHT şiddetinin derecelendirilmesi ve tedavi yanıtının değerlendirilmesi IPAH’de KPET parametrelerinden aerobik fonksiyonlar ve gaz değişimini gösteren VO2

maks, AT, VE/VCO2 eğimi ve AT mutlak değeri NYHA sınıflaması ile koreledir (75).

VO2 maks ve AT, istirahat akciğer hemodinamisi ile koreledir. Yeni yapılan bir

çalışmada KPET sırasında pulmoner arter kateterizasyonu kullanılmış ve ventilatuvar ekivalanlar ile pulmoner hemodinaminin uyumlu olduğu saptanmıştır. Ayrıca KTEPH’da VO2 maks sağkalımla korele bulunmuştur (76).

6MWT ve KPET artan sayıda çalışmada, PHT hastalarının saptanması ve tedaviye yanıtını değerlendirmede kullanılmaktadır (77).Sonuç olarak KPET özellikle nedeni bulunamayan nefes darlığı, yorgunluğu olan hastalarda pulmoner vasküler hastalıkları saptamada, hastalık seyrini ve tedaviye yanıtını izlemede, sağkalımı değerlendirmede güvenle kullanılabilir.

2.9. ENDOTELİN-1

Sağlıklı insanlarda pulmoner damar tonüsü ve yeniden şekillenme lokal olarak salgılanan vazoaktif mediyatörler tarafından kontrol edilmektedir. PHT’da bu kontrol mekanizmalarının kaybı sonucu damar düz kaslarında vazokonstrüksiyon ve proliferasyon gelişir. Pulmoner arterler hipoksik akciğer hastalıkları veya hipoksemiye ikincil olarak yeniden şekillenir. Bu belirgin değişikliğe ET reseptör ekspresyonu ve bu reseptörlerin endoteline yanıtının neden olduğu düşünülmektedir. PHT’da kas tabakasının kalınlaşması ve vasküler tonüsün yeniden şekillenmesi ve bu değişikliklerin etkileriyle reseptör ekspresyonu meydana gelir (78).

Akciğerde Endotelin-1 ve III bol miktarda bulunmaktadır, bu da pulmoner vasküler tonüsün düzenlenmesinde önemli rolleri olduğunu düşündürmektedir (79). Endotelin-1 21 aminoasitten oluşan bir peptitdir. Big-ET-1’den ET-konverting enzim (ECE) aracılığıyla ortaya çıkar. Endotelin-1 vasküler düz kas hücreleri için güçlü bir vazokonstrüktör ve proliferasyonunu uyarıcı etkiye sahiptir (80). Endotel hücreleri endotelin-1 için ana kaynak olarak düşünülmektedir.

Vasküler düz kas hücrelerinden TGF β gibi büyüme faktörleri, PDGF, trombin, sitokinler ve Anjiyotensin II gibi vazoaktif mediyatörler tarafından ET-1 salınımı stimüle edilebilir. Vasküler düz kas hücrelerinden ET-1 salınımının, preproET-1 mRNA transkripsiyonu düzeyi ile regüle edildiği saptanmıştır (81). Vasküler düz kas hücrelerinden inflamatuvar durumlarda salgılanan ET-1 miktarı ile endotelden üretilen miktar biribirine eşittir (82). PPHT tanısı olan hastaların otopsi çalışmalarında endoteliyal hücre ve vasküler düz kas hücrelerinde preproET-1 mRNA düzeyinin yüksek olduğu saptanmıştır.

ET-1 insan pulmoner arter düz kas hücrelerinde ET-A reseptörlerinin aktivasyonu aracılığı ile proliferasyonu uyarır. Pulmoner hipertansiyonu olan hastaların (özellikle küçük muskuler pulmoner arterlerin tutulduğu durumda) akciğerlerinde ET-1 artmıştır (83). IPF tanısı olan hastalarda pulmoner dolaşımda ECE-1 ve ET-1 yüksek düzeyde bulunmuştur (84).

ET-1 PHT tanısı olan hastalarda 5 pg/mg- 27 pg/mg düzeyine kadar artabilir (84).

Primer PHT’da plazma ET-1 düzeyinin yüksek, RAP ve satürasyon ile korele olduğu saptanmıştır (85).

Hipoksi plazma ET-1 düzeyinin artması için uyarıcıdır ve yüksek rakımda artar, oksijen inhalasyonu sonrasında azalır. Sistemik skleroza ikincil PHT, mitral stenoz, interstisyel akciğer hastalığı, amfizem ve ARDS’de plazma ET-1 düzeyinde artış saptanmıştır (86).

ET-1’in uyardığı vazokonstrüksiyon kronik kalp yetmezliğindeki (KKY) sistemik ve pulmoner hipertansiyona katkıda bulunur. ET-1 ve Big-ET-1 plazma düzeyleri KKY’de prognostik faktördür ve direk ortalama PAB, PCWP, RAP ile korele, indirek olarak da kardiyak indeks ve prognoz ile ilişkilidir (87). Sağlıklı insanlara dışardan BigET-1 verilmesi PVR artışına neden olur. IV olarak verildiğinde sistemik damar direncini %50, PVR’ı %132 artırdığı gösterilmiştir (88 ).

Kalsiyum kanal blokörleri (diltiazem) ve prostosiklin insan pulmoner arter düz kas hücrelerinden ET-1 salınımını azalttığı gösterilmiştir (89).

Son zamanlarda selektif ET-A ve ET-A+ET-B reseptör antagonistleri PHT tedavisinde kullanılmaktadır. ET-1 (selektif ET-A veya nonselektif ETA/ETB) reseptör antagonistlerinin kullanıldığı hayvan çalışmalarında PHT’u azalttığı, vasküler yeniden şekillenme ve sağ ventrikül hipertrofisini geri döndürdüğü saptanmıştır (90).