KORNEANIN PATOLOJİK CEVAPLARI

Korneanın, çeşitli immünolojik, travmatik ve infeksiyöz uyaranlara karşı vermiş olduğu patolojik cevaplar kornea morfolojisi ve fonksiyonunda ciddi sorunlara yol açabilmektedir. Korneadaki hasar ve yenilenme süreci optik saydamlık nedeniyle daha hassastır. Ödem, fibrozis, skar, neovaskülarizasyon ve düzensiz astigmatizmaya bağlı kalıcı görme kayıpları gelişebilir.

2.5.1. Kornea’nın İmmunolojik Cevapları

Kornea hücreleri, immünolojik, travmatik ve inflamatuar gibi olaylarda aktif rol oynamaktadır (33). Epitel, keratosit hücreleri ve endotel, hücreler arası ilişkiler ve sitokinler gibi mediyatörlerin salınımı ile immün cevapta yer alabilmektedir.

Kornea Epiteli

Oküler yüzey üzerinde pek çok yüzey reseptörü ve proteinin bulunmaktadır. Bu moleküller ayrıca inflamatuar mediyatörlerin uyarılması ile sentezlenir veya sayıları artırılabilir. Epitel hücre yüzeyinde bulunan MHC sınıf 1 antijeni kornea transplantasyonu sonucunda immün cevabı uyarırken, MHC sınıf 2 antijenleri interferon-gamma (IFN-γ) ile inkübasyonu sonucunda allojenik lenfositleri uyarır.

Epitel hücrelerinin, interlökin (IL) 1, 6,8, tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-α), IFN-γ, TGF-β kompleman (C) 5a, lökotrien (LT) B4 gibi eriyebilen sitokin ve prostaglandinleri sentezleyip salgıladıkları gösterilmiştir (33).

Fare korneası ile yapılan çalışmalar travmayı takiben 6.saatte IL-1a’nın, 18 saatte ise IL-6’nın kornea tarafından sentezlenerek maximum konsantrasyona ulaştığını

11 göstermektedir. Kuvvetli bir kemotaktik ajan olan ve inflamasyonda önemli bir rol oynayan IL-8 de kornea tarafından travmaya yanıt olarak sentezlenmektedir (31).

Yapılan çalışmalarda normal göz yüzey epitelinde özelliklede limbusda langerhans hücrelerinin (LH) varlığı gösterilmiştir (34,35). Langerhans hücreleri inflamasyon sırasında santral korneaya göç eder. Bu göç substance P, IL-1, TNF-alfa gibi birçok primer ve sekonder kemotaktik faktörün kontrolü altındadır ve steroid, rapamisin, TGF-β ile durdurulabilir. Langerhans hücreleri aktif inflamasyon bitiminden sonra bile allogreft reddi olan kornealarda herpetik stromal keratoüveitte veya belirgin neovaskülarizasyonu olan kornealarda epitel ve stromada yüksek konsantrasyonlarda gözlenmiştir (36,37).

Kornea Stroması

Keratositler inflamatuar ve immün cevaplarda önemli görev alırlar. Genel olarak MHC sınıf 1 yüzey reseptörü bulundurur. ICAM-1 yüzey proteini sentezlerler. 1a, 6, IL-8 ve TNF-α salgısı yaparlar (3IL-8,39).

Kornea Endoteli

Kornea endoteli üzerinde birçok yüzey reseptörü ve proteini bulundurur. Bu yüzey reseptörü ve proteini uygun uyaranlara karşı sentezlenebilir. ICAM-1, NCAM ve düşük ağırlıklı lipoprotein reseptörleri kornea endoteli üzerinde doğal olarak bulunur (39,40).

MHC sınıf 2 antijenleri, VCAM, ELAM, CD44 vb. adhezyon molekülleri ise IL-1, TNF-alfa ve IFN-gamma gibi sitokinlerin etkisiyle ile sentezlenirler (33,34). Kornea endoteli IL-8 salınımı yaparken, IL-2 yapımını engeller ve böylece T-hücre proliferasyonunu engelleyebilmektedir (41-43).

2.5.2. İmmunopatolojik Cevaplar

Effektör ve regülatuar hücreler inflamasyon varlığında gözyaşı, limbal damarlar, neovaskülarizasyonlar ve aközden gelir (44,45). Lökositler vasküler endotelden kornea içine geçerek kornea matrikse ulaşırlar. Burada kemotaktik bir göç yolu boyunca göçeder. Bu göç hareketinin her safhasında vasküler endotel, kornea hücreleri ve inflamatuar hücreler üzerindeki adhezyon molekülleri etkin rol oynar. Adhezyon

12 moleküllerinin bir kısmı makrofaj kökenli IFN-gamma tarafından modüle edilirler.

Adhezyon molekülleri; integrinler, selektinler ve immunoglobulin moleküllerinden oluşan immün inflamatuar olaylarda ve lenfositlerin bazı dokularda yerleşik olmasında önemli rol oynayan yüzey reseptörleridir.

2.5.3. Kornea’nın Yaralanmaya Cevabı

Korneanın yaralanmaya cevabı, yaralanmanın türüne, derecesine ve yaralanan dokunun özelliklerine bağlıdır. Epitelle ilgili yaralanmalar dışında çoğu kornea hasarı rejenere olamamakta, dokunun organizasyon yoluyla tamiri ile sonuçlanabilmektedir. Düzelmiş doku; hasara uğramamış kornea dokusuna histolojik ve fizyolojik olarak eş değildir ve düzelen doku hiçbir zaman yaralanmamış kornea dokusunun saydamlığına veya gerilim kuvvetine erişemez. Yaralanmalar genelde hücre membranı hasarına bağlı olarak hücre ölümü ile sonuçlanan tarzda meydana gelmektedir. Hücre komşuluğundaki sağlam hücre cevabının başlaması için gerekli sinyaller ancak hücre ölümü ile oluşur. Korneada en fazla hücre epitelde bulunmaktadır, yalnız epiteli ilgilendiren bir yaralanma durumunda limbal kök hücre havuzunda mitozis, göç ve differensiasyon ile iyileşme meydana gelmektedir. Hasarlı epitel hücresinin, epitel bazal membranının gözyaşına veya dolaşımına teması nedeniyle meydana gelen sinyaller çevredeki sağlam epitel hücrelerine gönderilir (46). Hücre iskeleti, hücreler arası bağların modüle edilmesi, bazal hücrelerden hemidesmosomlar kaybolması ve viskulin gibi spesifik proteinlerin sentezi yapılması gibi bir hazırlık döneminden sonra gözyaşından gelen bazal membran ve çıplak stromada biriken fibronektin üzerinden hücre göçü başlar (47). Göç eden epitelde; mikroplika, glikokaliks gibi yapılar özelliklerini kaybeder. Yara yeri iyileşerek kapandığında epitel 1-2 hücre katı kalınlığındadır. Göç kontakt inhibisyon olana kadar sürer. Göç sona erdiğinde ve defekt tamiri sonrası epitel normal kalınlığına döner.

Glikokaliks, mikrovillus, mikroplikalar ve bazal bağlantılartekrar oluşur. Epitel kalınlığındaki değişimlerle kornea yüzeyindeki küçük düzensizlikler minimalize edilir.

Epitelyal bazal bağlantıların eski kuvvetine dönmesi haftalar gerektirir. Bu süreçte epitel hafif travmalara çok hassastır ve tekrarlayan kornea erozyonları gibi problemler ortaya çıkabilir (48).

13 Bowman membranı, Descement membranı gibi başlıca tip IV kollajenden oluşur ve yenilenme özelliği yoktur. Stromada reaksiyon hücre ölümü ile başlamaktadır. Çok az sayıda keratosit kaybında örneğin küçük yabancı bir cismin epitel tabakasını geçerek ön stromaya kadar saplanması durumunda keratosit cevabı ya çok azdır ya da hiç yoktur.

Epitel defekti fokal iyileşme ile doldurulur.

Epitel kaybı meydana gelen durumlarda yüzeysel keratositler özellikle gelişen ozmotik değişikliklere karşı çok hassastır. Keratositler fizyolojik olarak minimal mitotik aktivitesi olan, yavaş reaksiyon veren aktif hücrelerdir. Yaralanma durumunda keratosit uyarımı ve yaralanma yerine göçün EGF, bazik FGF ve FGF-beta uyarıları ile olduğu düşünülmektedir (49). Keratosit göçü ancak yüzeysel epitel kapandıktan sonra başlayabilmekte ve aktive olan keratositler tip 1 kollajen sentezlemektedirler. Fakat çapı değişken olan kollejen lifleri ışığı iyi geçirmez ve sonuç olarak korneanın saydamlığı bozulur (50). Yeni sentezlenen proteoliglikanlar değişik miktarda, değişken karakterdedir ve daha fazla su tutup değişken kollajen dizilimine ve doku hidrasyonuna neden olabilir. Bunun sonucu korneada opasifikasyonu artar (50). Yara geç iyileştiği takdirde stromal keratositler karakter değiştirip kas hücresi karakteri alır, intra-sitoplazmik aktin-miyozin kontraktil elemanları meydana getirerek myofibroblast veya fibromyoblastlara dönüşür. Yara kontraksiyonunun nedeni bu dönüşümdür (51). Oluşan skar dokusunun hipersellülaritesi kalıcıdır. Bu doku asla normal gerilim kuvvetini kazanamaz, en fazla% 70’ine kadar tekrar gerilim kazanılabilir. Zedelenen kornea sinirleri aylar yıllar içinde zedelenmemiş periferik sinirlerden rejenere olur.

Rejenerasyonda sinirlerin uyumu değişkendir ve kornea hassasiyeti hiçbir zaman hasar öncesi durumuna tekrar dönmeyebilir. Denervasyon, tekrarlayan epitel defektlerine ve artmış epitel geçirgenliğine yol açar. Sitolojik olarak endotel cevabı daha az dramatiktir.

İnsan endotel hücrelerinin ancak uygun mitojenik ve bağlanma faktörlerinin varlığında mitoz ile çoğalabileceği gösterilmiştir (52). Genellikle endotel defektleri sağlıklı komşu endotel hücrelerinin incelerek fibronektin matriks üzerinde yayılması ile kapanır. Defekt kapandıktan sonra Descement membranı salgılanır (53).

Kornea; yara iyileşmesinde bilhassa limbal bölgedeki kan damarları aktif rol oynar. Bu damarlar sayesinde doku debrilerinin atılması ve sonrasında yapısal rejenerasyon için gerekli polimorf lökositler, monositler, makrofaj gibi hücreler; koagülasyon ve büyüme

14 faktörleri yaralanma bölgesine taşınır. Adhezyon moleküllerindeki artışla beraber damar endotelinde ve ekstraselüler alanda lökositler damar dışına taşınır. Bu sırada salınan proteolitik enzimlerin etkisiyle hücresel ve hücresel olmayan atıklar fagosite edilirler.

Bölgeye gelmiş bulunan makrofajlar da debriyi temizleyip sitokin salgılarlar. Bu sayede inflamatuar hücre göçü ile doku tamiri için gerekli inflamasyonu başlamış olur.

Komplike kornea yaralanmalarında kollajen, küçük çaplı damarlar, proteoglikan matriks, akut ve kronik inflamatuar hücrelerden oluşan granülasyon dokusu gelişebilir.

Korneal yara iyileşmesi sırasında bazal membran glikoproteinlerinden laminin, ve proteoglikanlarından heparan sülfat poliformonükleer lokositlerin göçü üzerine olumsuz etki göstererek durdurucu özellik göstermektedir.

Yaralanma bölgesinde görev alan metalloproteinazlar gibi diğer protein mediyatörleri kornea skarlarının rezorbsiyonu ve yeniden şekillenmesinde rol oynar (54).

Sonraki bölümde çalışmamızın konusu ile ilgili olarak apoptosis ve gözdeki yeri, UV ışığı ve teknik özellikleri, UV-B maruziyetinde apoptozisin modülasyonu, UV keratiti serbest radikaller ve serbest radikal hasar mekanizmaları; antioksidanlar ve etki mekanizmaları, eksojen ikincil antioksidan etkili tedavi edici moleküllerden karetenoidler ve vitamin A türevi maddelerden bahsedilecektir.