Klinik ve Görüntüleme Üzerine Etkisi

Üç büyük faz 3 klinik çalışma ile klinik ve MRG‟ye dayanarak fingolimodun plaseboya ve interferon beta-1a‟ya üstünlüğü gösterilmiştir.

Fingolimodun plaseboya göre 24 ayın sonunda yıllık atak hızında FREEDOMS

37 I‟de %54, FREEDOMS II‟de %48 oranında azalma, TRANSFORMS çalışmasında ise interferon beta-1a‟ya göre 12 ayın sonunda %52 oranında azalma sağladığı saptanmıştır. T2 ağırlıklı ve kontrastlı T1 ağırlıklı MRG incelemelerinde yeni gelişen lezyonlarda anlamlı derecede azalma olduğu tespit edilmiştir. Ancak FREEDOMS çalışması hariç, FREEDOMS II ve TRANSFORMS çalışmalarında fingolimodun özürlülük progresyonuna etkisi gösterilememiştir (7,8,10).

Faz 3 klinik çalışmalarla fingolimodun etkinliği ve güvenilirliği gösterilmiş olsa da bu çalışmalarda dahil etme ve hariç tutma kriterleri homojen bir popülasyon elde etmek üzere tasarlanmıştır. Klinik uygulamada eşzamanlı tedaviler, komorbiditeler, uyum ve etkinin kalıcı olması zorlukları nedeniyle ilacın gerçek etkinliğinin araştırıldığı farklı coğrafi bölgelerdeki gerçek yaşam veri çalışmalarından gelen sonuçlar da fingolimod ile ilgili yapılan temel çalışmaların sonuçlarıyla tutarlılık göstermektedir (148–152). Gerçek yaşam verilerine dayanan bir literatür taramasına göre 5249 hastayla yapılan toplam 13 çalışmada fingolimod kullanan hastalar arasında ortalama 13,2 ay sonra özürlülük progresyonu olmayan hastaların oranının %89,9'a kadar ulaştığı belirtilmiştir.

Tedavinin 1.yılının sonunda hastaların %91,6'sında yeni gelişen Gd+ T1 lezyonu ve %73,6'sında yeni gelişen T2 lezyonu izlenmemiştir (148).

INFORMS çalışmasında ise en az 3 en çok 5 yıl süre boyunca olmak üzere takip edilen 970 PPMS hastasında 3 aylık özürlülük ilerlemesi açısından fingolimod ve plasebo arasında anlamlı bir fark izlenmemiştir (153).

38 Fingolimod kullanan hastalarda daha az oranda ilacı bırakma söz konusudur. Enjeksiyon tedavilerine göre tedaviye devamlılık fingolimod alan hastalarda anlamlı olarak daha yüksek oranda olup %82 civarındadır (154).

Fingolimodun etkisi asıl olarak yüksek aktif RRMS‟te belirgin olmakla birlikte hem erken hastalık sürecinde hem de geç dönemde belirli bir özürlülük aşamasına gelen hastalarda da hastalık aktivitesi üzerinde olumlu etkileri olduğu gösterilmiştir (155,156). Fingolimod PML (progresif multifokal lökoensefalopati) gelişme riski olan natalizumab kullanan hastalarda ilaç değişiminde bir alternatif olabilir. Bununla birlikte bazı hastalarda geçiş sonrası hastalık aktivitesinde artış olabildiği de gösterilmiştir (157,158).

İnterferon-beta ve glatiramer asetat dışında başka bir HMEİ ile fingolimodun etkinliğinin karşılaştırıldığı randomize klinik bir çalışma yoktur (8,159). Tedavi seçenekleri arasında etkinlik, güvenlik ve tolere edilebilirlik açısından farklılıkları tanımlamaya yardımcı olan birçok çalışma ve meta analiz vardır. Enjekte edilebilir ve diğer oral HMEİ‟lere kıyasla, fingolimodun anlamlı oranda daha iyi bir iyileşme sağladığı doğrulanmıştır (148–151). Natalizumab PML riski nedeniyle uzun süre kullanılamamakta olup literatürde fingolimoda geçiş sonrası hastalık süreci ile ilgili çalışmalar mevcuttur (152–154).

Natalizumab ile tedavi edilen hastalarda yıllık atak hızının daha düşük ve ilk atak süresinin daha geç olduğu tespit edilmiştir (155). Randomize kontrollü bir çalışma henüz yapılmamış olsa da şu ana kadar yapılan diğer çalışmalar natalizumabın fingolimoda hafif düzeyde üstün olduğunu göstermektedir (154).

39 2.11.3. Yan Etkiler

Fingolimod başlandıktan sonra tedavinin 3. ve 7. günleri arasında lenfosit sayısı bazal değerin %20-%30'una düşmektedir. Lenfosit sayısı ilacın kesilmesinden sonra 45 gün içerisinde normal değere, 90 gün içinde de %80 hastada bazal değerine ulaşmaktadır. Tedavinin devam etmesi halinde lenfosit düşüklüğü devam eder. Tedavinin kesilmesinden sonra, tedavi süresi ile tam olarak ilişkili olmayarak, bazı hastalarda lenfopeninin düzelmesi gecikebilir (134).

Fingolimodun farklı lenfosit alt tiplerini etkilemesi nedeniyle bir hastanın lenfosit altküme durumunu değerlendirmek için periferik kan lenfosit sayılarının kullanılamayacağı belirtilmiştir (168). TRANSFORMS çalışmasında 1,25 mg fingolimod grubunda biri varisella zoster virüsüne (VZV) bağlı ciddi bir enfeksiyon ve diğeri herpes simpleks virüs (HSV) ensefaliti sonrası olmak üzere iki ölüm vakası rapor edilmiştir (8). İleri yaş ve uzun dönem fingolimod kullanımıyla ilişkili olabileceği düşünülen kriptokokal enfeksiyonlara ait vaka bildirimleri de mevcuttur (169). Önceden natalizumab kullanımının olmadığı durumda fingolimod ile PML gelişme riski de düşüktür. Ağustos 2017 tarihine kadar, fingolimod başlangıcından 6 ay öncesine kadar natalizumab kullanmamış toplamda 15 tane fingolimod ilişkili PML vakası bildirilmesi nedeniyle araştırmacılar yıllık insidansı 100.000‟de 3 olarak hesaplamışlardır (170).

S1PR‟lerin dağılımı nedeniyle bazı kardiyak yan etkiler görülebilmektedir.

İlk dozdan sonra 6 saat içinde asemptomatik bradikardi, daha nadiren ise atriyoventriküler (AV) blok ve semptomatik bradikardi görülebilir. Genellikle, bu ilk doz ilişkili kardiyak olaylar kendi kendini sınırlayan geçici olaylardır (171).

40 Sistolik ve diyastolik kan basıncında da hafif fakat anlamlı bir artışa yol açarken çalışmalarda arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda plasebo grubuna göre anlamlı bir artış olduğu tespit edilmiştir (172).

MS‟te fingolimodun terapötik dozlarda solunum fonksiyon test parametrelerinde bozulma ile ilişkili olmadığı belirtilmektedir (173).

Supraterapötik dozlarda ise bronşiyal düz kas üzerindeki S1PR'lerin agonizmasından kaynaklandığı düşünülen, akut olarak solunum yolu direncinde artmaya ve solunum fonksiyonunda azalmaya yol açabilir (174).

Fingolimod ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %0,5‟inde 3-4 ay içinde makülar ödem ortaya çıkmaktadır. Genellikle ilaç kesiminden sonra bu etki tamamen ortadan kalkmaktadır. Diyabeti veya üveit öyküsü olan hastalar maküla ödemi açısından daha yüksek risk altındadırlar (175).

Fingolimod kullanan hastaların bir kısmında ilaç başlangıcından sonra 6-9 ay içinde karaciğer transaminazlarında çoğunlukla asemptomatik hafif düzeyde artışlar görülebilir ve ilacın kesilmesinden sonra birkaç ay içinde normal seviyelere inmektedir. Malignite insidansı ise klinik çalışmalarda fingolimod 0,5 mg ve plasebo kollarında benzer bulunmuştur. Ancak bazal hücreli kanserin fingolimod grubunda daha yüksek oranda görülme eğiliminde olduğu belirtilmektedir (172).

2.11.4. Fingolimoda Geçişte Dikkat Edilmesi Gerekenler

Naif hastalarda, glatiramer asetat veya interferon-beta kullananlarda beklenmeden fingolimoda geçiş yapılabilirken dimetil fumarat sonrası lenfosit sayısının normale dönmesi beklenmelidir. Teriflunomid kullananlarda ise

41 fingolimoda geçmeden önce kolestiramin ile bir arınma işlemi yapılması önerilmektedir (5). Natalizumab sonrası kullanılacak ise PML riski ve hastalık aktivasyonu açısından dikkatli olunmalıdır. Natalizumabdan geçişten sonra fingolimodun tedavinin ilk 2 ayında hastaları yeterli düzeyde korumadığı görülmüştür. Bu nedenle natalizumab kesildikten sonra fingolimoda geçmek için beklenen arınma süresinin 1 ayı geçmemesi önerilmektedir (158). Azatiyoprin, siklofosfamid gibi immunsüpresif tedavilerden sonra başlanacak ise 3-6 ay beklenmeli ve beyaz küre sayısı normal seviyelerde olmalıdır (5).

2.11.5. Kontrendikasyonlar

İlacın olası yan etkileri nedeniyle kullanımının kontrendike olduğu bazı durumlar vardır (Tablo 5). Fingolimodun gebelik kategorisi C olup gebelikte kullanım için onayı yoktur. Gebe kadınlarda fingolimod kullanımı hakkında sadece sınırlı veri vardır. Fingolimod kullanımından sonra yenidoğanlarda malformasyon belirtileri olabileceği belirtilmektedir (176,177).

Tablo 5. Fingolimod kullanımı kesin kontrendikasyonları

 Ağır karaciğer yetmezliği

 Aktif kanser olması

 İmmün yetersizlik

 Aktif veya kronik enfeksiyon

 Ağır kronik respiratuar hastalık

 Mobitz tip 2 veya 3.derece AV blok

 Hasta sinüs sendromu

 Düzeltilmiş QT aralığının >500 ms olması

 Yakın zamanda geçirilmiş iskemik kalp ya da serebrovasküler olay

 Sınıf III veya IV kalp yetmezliği

 Sınıf Ia veya III antiaritmik ilaç kullanımı

 Gebelik

*İlaç kullanımı sırasında atenüe canlı aşı yapılmamalıdır

42 2.11.6. Fingolimod Başlanırken ve Başlandıktan Sonra

Fingolimodun ilk dozundan önce elektrokardiyogram (EKG) görülmesi, tam kan ve karaciğer enzimlerinin test edilmesi gerekmektedir. Kanda anti-VZV IgG negatifse VZV aşılaması yapılmalıdır. Fingolimod başlamadan önce ve başlandıktan sonra 3-4.ayda maküla ödemi açısından oftalmolojik değerlendirme yapılmalıdır. Üveit veya diabetes mellitus öyküsü var ise oftalmolojik değerlendirme rutin olarak yapılmalıdır. Fingolimodun vücuttan atılması yaklaşık 2 ay sürdüğü için, tedavi bittikten sonra fetusun potansiyel riskleri devam edebilir, hastalar bu açıdan bilgilendirilmelidir. İlk dozdan 6 saat sonra olmak üzere 12-kanallı EKG incemelesi tekrarlanmalıdır. İlk dozla birlikte 6 saate kadar saatlik kalp atış hızı, kan basıncı ve yan etkiler (baş dönmesi, göğüs ağrısı, çarpıntı) izlenmelidir. İzlem sırasında semptomatik bradikardi, 6 saatlik izlemden sonra yeni ikinci veya üçüncü derece AV blok gelişirse, kalp atımı dakikada 45 atım altına inerse veya izlem sırasındaki en düşük değerine düşerse izlem süresi uzatılmalıdır. İlaca ara verildiği durumlarda yeniden başlandığında kardiyak yan etkiler açısından ilk doz prosedürü tekrarlanmalıdır. Tedavinin ilk 2 haftası içinde bir gün veya daha fazla, 3. ve 4. haftaları boyunca 7 günden fazla veya ilk aydan sonra 14 günden fazla tedaviye ara verilirse kardiyak yan etkiler açısından ilk doz prosedürlerinin tekrar edilmesi önerilmektedir (176,177).

Fingolimod başlandıktan sonra, klinik ve laboratuvar parametrelerinin belirli aralıklarla izlenmesi gerekmektedir. İlk izlem 1 ay sonra sonraki izlemlerin de 3 aylık (en fazla 1 yıllık) aralıklarla yapılması önerilmektedir. MS'e özgü semptomlar, yan etkiler, klinik muayene, kan basıncı ve kalp atım hızı izleme

43 dahil edilmelidir. Lenfosit sayısının 200/mm3 altında olması durumunda fingolimoda ara verilmesi önerilir (176,177). Hastalarda lenfopeniyi önlemek için doz azaltma veya gün aşırı uygulama tartışılmaktadır. Doz azaltma durumunda hastalık aktivitesinin arttığı saptanmıştır (178). Karaciğer enzimlerinin normal üst sınırın 5 katının üzerine çıktığı durumda ilaca ara verilmesi önerilir. Hafif yüksekliklerde ilaca devam edilebileceği belirtilmektedir. Deri kanseri riski nedeniyle de tedavi sırasında düzenli dermatolojik kontrollerin yapılması önerilmektedir (176,177). Hastalık seyrine bağlı olarak, MS hastalık aktivitesinin yanı sıra PML belirtilerinin de değerlendirilmesi amacıyla yılda en az bir kez MRG kontrolleri yapılmalıdır (5).

Fingolimod seçici olmayan bir S1PR agonistidir. S1PR üzerindeki bu seçici olmayan etkinin, fingolimod tedavisi sırasında bilinen yan etkilerden, özellikle de kardiyak yan etkilerden sorumlu olduğu düşünülmektedir. Seçici S1PR1 ve 5 modülatörü olan siponimod Mart 2019‟da ozanimod ise Mart 2020‟de erişkinlerde KİS, RRMS ve aktif SPMS‟te kullanılmak üzere ABD‟de onaylanmıştır (179,180). Ponesimod‟un da seçici reseptör modülatörü olarak RRMS‟te etkin olduğu gösterilmiştir (181). Amiselimod ve ceralifimodun da klinik çalışmaları yapılmaktadır (182,183).

44 3. GEREÇ VE YÖNTEM

3.1. Hastalar

Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi‟nde Ocak 2012- Aralık 2019 tarihleri arasında Nöroloji kliniğinde yatırılarak takip edilen ve/veya Nöroloji polikliniğine başvuran, en az bir yıl süre ile fingolimod kullanmış 59 RRMS tanılı hasta çalışmaya dahil edilerek klinik ve MR görüntülemeleri incelenmiştir.

Fingolimod kullanan hastaların takibinde rutin olarak uygulanan yıllık MRG incelemelerine ulaşılamayan hastalar da klinik muayene bulguları açısından değerlendirilmiştir. Yetersiz muayene ve atak verisi olan hastalar ise çalışma dışı bırakılmıştır.

Bu kriterlere uygun hastaların dosya ve kayıtları retrospektif olarak incelenmiş, yaş, cinsiyet özellikleri, MS için ilk atak yaşı, atak klinik fenotipi, MS tanı yaşı, elde edilebilen hastalarda BOS OKB durumu ve IgG düzeyleri, daha önce kullandığı HMEİ, fingolimod başlangıç yaşı ve fingolimod başlanana kadar geçen hastalık süresi, fingolimod öncesi ve sonrası yıllık atak sayısı ve EDSS skorları, fingolimod öncesi ve sonrasında yıllık (±90gün) içerisinde yapılan nörogörüntüleme bulguları ve fingolimoda bağlı gelişen yan etkiler değerlendirilmiştir. İlacı kullanan hastalarda ilacın etkinliği ve güvenilirliğinin tespit edilmesi amaçlanmış, ilacı bırakma veya ilacın kesilme oranları da değerlendirilmiştir.

45 3.2. Fingolimod Öncesi Protokol

Fingolimod başlanmadan önce hastaların özgeçmişleri, ilk atak klinik fenotipleri, ilk atak yaşları ve MS tanı yaşları, LP yapılan hastalarda BOS OKB durumu ve IgG indeks değerleri, daha önce aldıkları MS‟e yönelik tedaviler, yıllık atak sayıları ve EDSS skorları not edilmiş, rutin tam kan, karaciğer fonksiyon testleri dahil olmak üzere biyokimya, kanda anti-VZV antikorları, EKG incelemesi ve kan basıncı ölçümleri yapılmıştır. Kan anti-VZV antikoru negatif olan hastalarda fingolimod öncesi aşılama yapılarak bağışıklık gelişmesi sağlanmıştır. Ek olarak fingolimod başlanmadan ±90 gün önce 1,5 veya 3 Tesla olmak üzere beyin±spinal MRG incelemeleri (beyin için aksiyel T1, T2, FLAIR, sagital FLAIR; spinal kord için aksiyal ve sagital T1 ve T2) rutin protokolde uygulanmaktadır. İlaç başlanmasında herhangi bir kontrendikasyon saptanmayan hastalar ilacın ilk dozunu aldıktan sonra en az 6 saat takip edilmek üzere gözlem altına alınmıştır. İlk dozu aldıktan sonra monitörize edilen hastalar ritm bozukluğu, bradikardi açısından izlenmiş, kan basıncı takipleri yapılmıştır. Bu dönemde kardiyak açıdan yan etki gelişen hastalar not edilmiştir. Gerek görülen hastaların gözlem süresi uzatılmıştır. Fingolimod başlandıktan sonra rutin olarak 1, 3, 6. aylarda tam kan ve biyokimya takipleri yapılmış ve 6 ayda bir tekrarlanmıştır. Eğer sonuçlarda bir anormallik saptandıysa daha kısa aralıklarla incelemeler yapılmış ve gerek görüldüğü durumda ilaca ara verilmiş ya da kesilmiştir. İlacı kullanmaya devam eden hastalarda hastalık aktivitesini belirlemek amacıyla yıllık ±90 gün olmak üzere beyin±spinal MRG incelemeleri yapılmıştır. Rutin olarak nörolojik muayene ve ilaç yan etkisi açısından

46 değerlendirilmek amacıyla hastalara 3 ayda bir poliklinik kontrolüne gelmesi önerilmiştir. MRG incelemeleri hem görsel olarak hem de radyoloji anabilim dalının raporları baz alınarak yapılmıştır.

İlaç kullanımı sırasında MS atağı geçiren, yan etki gelişen, nörolojik muayenesi kötüleşen, EDSS skorları ilerleyen hastalar not edilmiştir.

Çalışmamızda MS atağı hasta tarafından bildirilen yeni veya eski semptomlar varlığında ve MS için tipik nesnel bulguların olduğu, MSS'de fokal veya multifokal inflamatuar demiyelinizan bir olayı yansıtan, iyileşme ile veya iyileşme olmaksızın akut veya subakut olarak gelişen, en az 24 saat süren monofazik klinik epizod olarak tanımlanmıştır. Altı ayda bir değerlendirilen hastalar için EDSS puanı 0 ise en az 1,5 puan artış, 0-5,5 arasında ise en az 1 puan artış, 5,5 üzerinde ise en az 0,5 puan artış olması durumunda özürlülük ilerlemesi olarak kaydedilmiştir. Takipte atakları devam eden, ciddi yan etki görülen veya SPMS‟e dönüştüğü saptanan hastaların tedavilerinde değişikliğe gidilmiştir.

3.3. Ġstatistiksel Analiz

Verilerin istatistiksel değerlendirmesi Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) for Windows sürüm 20.0 kullanılarak yapıldı. Kategorik değişkenler için tanımlayıcı istatistikler, sayı ve yüzdeler olarak, sayısal değişkenler için ise ortalama ± standart sapma ve minimum-maksimum değerleri olarak sunuldu. Sayısal verilerin analizinde normal dağılıma uygunluk

“Kolmogrov Simirnov” ve “Shapiro-Wilk” testleri ile incelenmiş olup, normal dağılım özelliği gösteren bağımsız iki grup arasındaki ortalama farkı

“Independent-Samples T” testi ile, bağımsız ikiden fazla grup arasındaki ortalama

47 farkı ise “One-Way ANOVA” testi ile incelenmiştir. Normal dağılım özelliği göstermeyen bağımsız iki grup arasındaki medyan farkı “Mann-Whitney U” testi ile, bağımsız ikiden fazla grup arasındaki medyan farkı ise “Kruskal Wallis H”

testi ile incelenmiştir. Tek ve çok değişkenli bağımsız risk faktörü analizlerinde

“Binary Logistic” testi kullanılmıştır. Kategorik değişkenlerin kendi aralarındaki analizleri “Chi-Square” testi ile gerçekleştirilmiştir.

Veriler %95 güven düzeyinde incelenerek p değeri 0,05‟ten küçük ise testler anlamlı kabul edilmiştir.

Çalışmamız Gazi Üniversitesi Etik Komisyonu tarafından değerlendirilmiş olup, 24.02.2020 tarihinde 2020-173 karar no ile etik kurul onayı alınmıştır.

48 4. BULGULAR

4.1. Olguların Demografik ve Klinik Özellikleri

Çalışmamıza 45‟i kadın (%76,3), 14‟ü erkek (%23,7) olmak üzere toplam 59 hasta dahil edilmiş olup yaş ortalaması 38,9±10,9„dur. Bir önceki yıldaki ortalama atak sayısı ise 1,07±0,74‟tür. Fingolimoda geçmeden önceki ortalama bazal EDSS puanı 2,06±1,5 olup %66,1 hastanın EDSS puanı 2,5 ve altındadır.

Hastaların %78,9‟una ilk ataktan sonra 2 yıl içinde bir koruyucu ilaç başlanmıştır.

Ortalama fingolimoda başlangıç yaşı 36,2±10,8‟dir. Hastaların demografik özellikleri, bazal EDSS skor aralıkları, bazal yıllık atak sayısı 0, 1 ve 1‟den fazla olmak üzere alt gruplara ayrılarak Tablo 6‟da özetlenmiştir.

49 Tablo 6. Olguların Demografik ve Bazal Klinik Özellikleri

DeğiĢkenler n: 59 Ġlk HMEĠ baĢlangıç süresi (yıl) [ort±ss]

≤ 2 [n (%)] durumu ölçeği, HMEİ: Hastalık modifiye edici ilaç

Hastaların ilk MS atak yaşı 14 ile 48 yaş arasında değişmekte olup ortalama 27,2±9,6 yıldır. MS tanı yaşları ise 15-53 arasında değişmekte olup ortalama 28,9±10,4 yıldır. Fingolimod kullanım süresi 12 ay ile 96 ay arasında değişmekte olup ortalama 33,6±18,4 aydır. (Tablo 7).

50 N:Sayı, MS: Multipl Skleroz, Min: Minimum, Maks: Maksimum, Ort: Ortalama, SS: Standart sapma

Hastaların ilk atakları sırasında %49,2‟sinde duyusal yakınmalar,

%30,5‟inde parezi, %20,3‟ünde optik nörit, %20,3‟ünde diplopi ve %18,6‟sında vertigo semptomları ortaya çıkmıştır. Bir olguda periferik fasiyal paralizi ve bir olguda üveit tek başına ilk atak bulgusu olarak bulunmaktaydı. Hastaların

%42,4‟sinde ilk MS atağı çoklu nörolojik semptomlarla ortaya çıkmıştır. Bir hastada ise baş ağrısı nedeniyle yapılan beyin MR görüntülemesinde MS için tipik lezyonlar izlenmiştir. İlk atak klinik fenotipleri ile ilgili ayrıntılı sonuçlar Tablo 8 ve Şekil 1‟de belirtilmiştir.

Tablo 8. Hastaların ilk atak klinik fenotipleri

n: 59 n: sayı, PFP: periferik fasyal paralizi

51 ġekil 1. Hastaların ilk atak klinik fenotipleri

Çalışmada incelenen ve verilerine ulaşılabilen 37 hastanın 4‟ünde IgG indeksi 0,6 altındadır. Yirmi altı hastada tip 2 paterninde OKB pozitifliği var iken, birinde ise tip 3 paterninde OKB pozitifliği saptanmıştır. Hastalardan 10‟una MS tanı aşamasında lomber ponksiyon (LP) yapılmamıştır (Tablo 9).

Tablo 9. BOS OKB pozitiflik paterni ve IgG indeks incelemeleri n (%)

n: sayı, IgG: immunoglobulin, OKB: oligoklonal bant

Çalışmamızda bir yıldır fingolimod kullanan 20, 2 yıldır kullanan 14, 3 yıldır kullanan 16, 4 yıldır kullanan 4, 5 yıldır kullanan 1, 6 yıldır kullanan 2, 7 ve 8 yıldır kullanan 1‟er hasta vardır (Tablo 10).

0

52 Tablo 10. Fingolimod kullanım süresine göre hasta sayıları

Süre Hasta sayısı

Kadın oranı daha yüksek olmakla birlikte, kadın ve erkek hastalar ilk atak yaşı ve fingolimod başlangıç yaşı açısından benzerlik göstermektedir. Bazal yıllık atak sayısı ortalaması da kadınlarda biraz daha yüksek görünmekle birlikte istatistiksel açıdan (p=0,303) bu fark anlamlı değildir (Tablo 11).

Tablo 11. Cinsiyete göre klinik özellikler

Cinsiyet Ġlk Atak YaĢı (yıl) Bazal Yıllık Atak ort: ortalama, ss: standart sapma, min: minimum, maks: maksimum

Hastaların MS „e eşlik eden hastalıklarının özeti Tablo 12‟de özetlenmiştir.

En sık görülen ek hastalıklar her birinde %8,5 oranlarında olmak üzere anksiyete/depresyon, migren ve hipotiroididir.

53

*Bir hastada birden fazla ek hastalık olabilir.

Hastalar arasında fingolimod tedavisine geçiş nedeni %71,1 oranında devam eden hastalık aktivitesi ile ilişkiliydi. Ek olarak daha önce kullanılan HMEİ‟lere bağlı gelişen yan etkiler de (%18,6) fingolimodun tercih edilmesinde bir etken olmuştur. On yıldan fazladır enjeksiyon tedavisi altında olan hastalar ve/veya enjeksiyon uygulamak istemeyen hastalar (%11,8) için de fingolimod bir tedavi seçeneği olmuştur. İki hastaya (%3,4) ise yüksek hastalık aktivitesi nedeniyle direk olarak fingolimod tedavisi başlanmıştır (Tablo 13) (Şekil 2).

Tablo 13. Fingolimoda geçiĢ nedenleri

* n (%)

MRG’de progresyon ve/veya devam eden ataklar Yan etki** neden olabilir. **Önceki hastalık modifiye edici ilaç ilişkili her türlü yan etki

54 ġekil 2. Fingolimod geçiĢ nedenleri

İnterferon subkütan ve intramüsküler formlarıyla birlikte fingolimod öncesinde %59,3 ile en yüksek oranda kullanılan hastalık modifiye edici tedaviydi. Azatiyoprin tedavisi 1 hasta hariç diğerlerinde interferon tedavisi ile birlikte kullanılmıştı. İki hastada ise en az üç yıl boyunca natalizumab kullanımı sonrasında fingolimoda geçilmiştir. Fingolimod öncesinde en az bir yıldır herhangi bir HMEİ tedavisi almamış olan hastaların 2‟sinde gebelik planı ve devamındaki gebelik süreci nedeniyle tedavilerine ara verilme öyküsü mevcuttur.

Fingolimod öncesinde en az bir yıldır ilaçsız olan hastaların geri kalanı ise daha önceden kullandıkları HMEİ‟leri kendi istekleri ile kesmiş olan hastalardır.

Tedavide kullanılan diğer ilaçlara ait bilgiler Tablo 14‟te özetlenmiştir (Şekil 3).

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Naif hasta

Uzun süreli NTZ kullanımı

Oral ilaç talebi

Yan etki

Devam eden hastalık aktivitesi

55 Tablo 14. Daha önce kullanılan hastalık modifiye edici ilaçlar

N (%)

ġekil 3. Daha önce kullanılan hastalık modifiye edici ilaçlar

4.2. Fingolimodun Yıllık Atak Sayısı, EDSS Puanı ve MR Görüntüleme Üzerine Etkileri

Fingolimod tedavisi ile birlikte ortalama atak sayılarında bazale göre belirgin bir düşüş olmuştur. Fingolimod öncesi bir yıldaki ortalama atak sayısı 1,07±0,74 iken tedavinin birinci yılında 0,15±0,36‟ya düşmüştür (p<0,001). Bu

Fingolimod tedavisi ile birlikte ortalama atak sayılarında bazale göre belirgin bir düşüş olmuştur. Fingolimod öncesi bir yıldaki ortalama atak sayısı 1,07±0,74 iken tedavinin birinci yılında 0,15±0,36‟ya düşmüştür (p<0,001). Bu