2. MATERYAL VE YÖNTEM
2.2. Sentezler, Bileşiklere Ait Spektroskopik Veriler
2.2.3. Klik Reaksiyonu ile 1,2,3-triazol Esaslı Nükleozitlerin Sentezi
Özgün 1,4-disübstitüe 1,2,3-triazol bileşiklerini elde etmek amacı ile yapılan klik reaksiyonlarının tümünde genel bir sentez yöntemi uygulandı (Chittepu et al, 2008).
Azido-şeker (1,1 eq) ve proparjil alkin (1,0 eq) THF/t-BuOH/H2O (3:1:1; 20 mL) karışımında çözüldü. Üzerine CuSO4.5H2O (0,11 eq) ve sodyum askorbat (0,55 eq) ilave edilerek 50 C'de karışmaya bırakıldı. TLC kontrolünde reaksiyonlar 3 ile 12 saat aralığında değişen sürelerde tamamlandı. Oda sıcaklığına soğutulan reaksiyon karışımı üzerine 50 mL su ilave edildi ve CH2Cl2 (340 mL) ile ekstraksiyon yapıldı. Organik faz susuz Na2SO4 ile kurutuldu, süzüldü ve düşük basınç altında uçuruldu. Elde edilen katılara, kolon kromatografisi (flaş silika jel; CH2Cl2:MeOH, 100:1) saflaştırma yöntemi uygulanarak triazol esaslı nükleozitler (52-82) elde edildi.
2.2.3.1. 1-[{1'-(2'',3'':5'',6''-Di-O-izopropiliden-β-D
-mannofuranozil)-1'H-1',2',3'-triazol-4'-il}metil]urasil (52) Sentezi
Genel sentez yöntemi 2.2.3.’e göre, bileşik 2 (600 mg, 2,1 mmol) ile 48’in (287 mg, 1,9 mmol) reaksiyonu TLC kontrolünde (EtOAc:MeOH, 5:0,3) takip edildi ve 4 saatte tamamlandı. Flaş kromatografi ile CH2Cl2:MeOH (100:2) çözücü sistemi kullanılarak ürünün saflaştırılması gerçekleştirilip beyaz köpük halinde bileşik 52 elde edildi. Verim: % 88; e.n. 126-128 C;
20 D
[ ]
+57 (c 0,25, CHCl3); FTIR (cm-1, ATR) (Şekil E.2.29): 2989, 2946, 2893, 2870(alifatik-CH), 1601 (C=C), 1373 (C-N), 1077 (C-O-C); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (Şekil E.2.30): 11,27 (bs, 1H, NH), 8,00 (s, 1H, H-5'), 7,74 (d, 1H, J5,6= 8,0 Hz H-6), 6,24 (d, 1H, J1'',2''= 2,8 Hz, H-1''), 5,57 (d, 1H, H-5), 4,95 (s, 1H, CH2-N), 4,88-4,84 (m, 2H, H-2'' ve H-3''), 4,35 (dd, 1H, J4'',5''= 5,6 Hz, J3'',4''= 12,2 Hz, H-4''), 4,03-3,90 (m, 3H, H-5'' ve H-6''a ve H-6''b), 1,39, 1,31, 1,26 ve 1,22 (s, 12H, 4CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) (Şekil E.2.31): 164,3 (C-4), 151,4 (C-2), 146,1 (C-6), 142,9 (C-4'), 124,3 (C-5'), 113,2, 108,8 (2(CH3)2C), 101,9 (C-5), 88,8 (C-1''), 80,2, 79,4, 79,0, 73,0, 66,4 (C-2'', C-4'', C-3'', C-5'', C-6''), 42,9 (CH2-N), 27,1, 25,8, 25,7 ve 24,5 (4CH3); TOF-ESIMS (Şekil E.2.32): C19H26N5O7 [M+H] için hesaplanan 436,1832, bulunan 436,1958.
2.2.3.2. 1-[{1'-(6''-Deoksi-1'',2'':3'',4''-di-O-izopropiliden--
D
-galaktopiranoz-6''-il)-1'H-1',2',3'-triazol-4'-il}metil]urasil (53) Sentezi
Genel sentez yöntemi 2.2.3.’e göre, bileşik 10 (600 mg, 2,1 mmol) ile 48’in (287 mg, 1,9 mmol) reaksiyonu TLC kontrolünde (EtOAc:MeOH, 5:0,3) takip edildi ve 3 saat sonra tamamlandığı görüldü. Flaş kromatografi ile CH2Cl2:MeOH (100:2) çözücü sistemi kullanılarak ürünün saflaştırılması gerçekleştirilip beyaz köpük halinde bileşik 53 elde edildi. Verim: % 82; e.n. 189-191 C, (lit. verim: % 93, lit. e.n. 177-179 C, Thakur et al, 2014);
[ ]
20D -32 (c 0,25, CHCl3); FTIR (cm-1, ATR) (Şekil E.2.33): 3138 (-NH), 3051 (C=CH), 2987, 2937, 2835(alifatik-CH), 1697 (C=O), 1620 (C=C), 1385 (C-N), 1065 (C-O-C); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (Şekil E.2.34): 9,86 (bs, 1H, NH), 7,87 (s, 1H, H-5'), 7,51 (d, 1H, J5,6= 7,6 Hz, H-6), 5,69 (d, 1H, H-5), 5,50 (d, 1H, J1'',2''= 4,8 Hz, H-1''), 5,07 (d, 1H, JCH2-a,CH2-b= 15,2 Hz, CH2-a-N), 4,96 (d, 1H, CH2-b-N), 4,65 (dd, 1H, J2'',3''= 2,8 Hz, J3'',4''= 8 Hz, H-3''), 4,61 (dd, 1H, J5'',6''a= 3,6 Hz, J6'a',6''b= 14,0 Hz 6''a), 4,46 (dd, 1H, J5'',6''b= 8,8 Hz 6''b), 4,33 (dd, 1H, 2''), 4,21 (dd, 1H, J4'',5''= 8,0 Hz H-4''), 4,19-4,17 (m, 1H, H-5''), 1,48, 1,37, 1,36 ve 1,28 (s, 12H, 4CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) (Şekil E.2.35): 164,1 (C-4), 151,1 (C-2), 144,4 (C-6), 141,6 (C-4'), 125,1 (C-5'), 110,1 ve 109,2 (2(CH3)2C), 102,7 (C-5), 96,3 (C-1''), 71,3, 70,9, 70,4, 67,3 (C-2'', C-3'', C-4'', C-5''), 50,8 (C-6''), 43,1 (CH2-N), 26,1, 26,0, 25,0 ve 24,6 (4CH3); TOF-ESIMS (Şekil E.2.36):
2.2.3.3. 1-[{1'-(1''-Deoksi-2'',3'':4'',5''-di-O-izopropiliden-β-D
-fruktopiranoz-1''-il)-1'H-1',2',3'-triazol-4'-il}metil]urasil (54) Sentezi
Genel sentez yöntemi 2.2.3.’e göre, bileşik 12 (600 mg, 2,1 mmol) ile 48’in (287 mg, 1,9 mmol) reaksiyonu TLC kontrolünde (EtOAc:MeOH, 5:0,3) takip edildi ve 3 saat sonra tamamlandığı görüldü. Flaş kromatografi ile CH2Cl2:MeOH (100:2) çözücü sistemi kullanılarak ürünün saflaştırılması gerçekleştirilip beyaz köpük şeklinde bileşik 54 elde edildi. Verim: % 85; e.n. 150-152 C;
[ ]
20D -56 (c 0,25, CHCl3); FTIR (cm-1, ATR) (Şekil E.2.37): 3208 (-NH), 3060(C=CH), 2990, 2940 (alifatik-CH), 1683 (C=O), 1382 (C-N), 1068 (C-O-C); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (Şekil E.2.38): 9,73 (bs, 1H, NH), 7,89 (s, 1H, H-5'), 7,53 (d, 1H, J5,6= 8,0 Hz, H-6), 5,69 (d, 1H, H-5), 5,06 (d, 2H, JCH2-a,CH2-b= 15,2 Hz, CH2-a-N), 4,96 (d, 1H, CH2-b-N), 4,73 (d, 1H,
J1''a,1''b= 14,0 Hz, H-1''a), 4,65 (dd, 1H, J4'',5''= 8,0 Hz, J3'',4''= 2,8 Hz, H-4''), 4,56 (d, 1H, H-1''b), 4,43 (d, 1H, H-3''), 4,25 (dd, 1H, J5'',6''a= 1,2 Hz, H-5''), 3,91 (dd, 1H, J6''a,6''b= 13,2 Hz, H-6''a), 3,79 (d, 1H, H-6''b), 1,50, 1,45, 1,36 ve 0,74 (s, 12H, 4CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) (Şekil E.2.39): 164,0 (C-4), 151,1 (C-2), 144,4 (C-6), 141,7 (C-4'), 126,6 (C-5'), 109,7 ve 109,5 (2(CH3)2C), 102,8 (C-5), 100,8 (C-2''), 70,9, 70,7, 70,2, 62,0 (C-3'', C-4'', C-5'', C-6''), 55,3 (C-1''), 43,0 (CH2-N), 26,5, 26,1, 24,3 ve 24,2 (4CH3); TOF-ESIMS (Şekil E.2.40):
2.2.3.4. 1-[{1'-(2'',3'',4'',6''-Tetra-O-asetil-β-D
-glukopiranozil)-1'H-1',2',3'-triazol-4'-il}metil]urasil (55) Sentezi
Genel sentez yöntemi 2.2.3.’e göre, bileşik 4 (600 mg, 1,6 mmol) ile 48’in (219 mg, 1,46 mmol) reaksiyonu TLC kontrolünde (EtOAc:MeOH, 5:0,3) takip edildi ve 3 saat sonra tamamlandığı gözlendi. Flaş kromatografi ile CH2Cl2:MeOH (100:2) çözücü sistemi kullanılarak ürünün saflaştırılması gerçekleştirilip beyaz köpük şeklinde bileşik 55 elde edildi. Verim: % 90; e.n. 228-229 C, (lit. verim: % 92, lit. e.n. 198-200 C, Thakur et al, 2014);
[ ]
20D +21 (c 0,25, CHCl3); FTIR (cm-1, ATR) (Şekil E.2.41): 3055 (C=CH), 1753, 1688 (C=O), 1630 (C=C), 1371(C-N), 1043 (C-O-C); 1H NMR (100 MHz, CDCl3) (Şekil E.2.42): 9,79 (bs, 1H, NH), 8,10 (s, 1H, H-5'), 7,48 (d, 1H, J5,6= 8,0 Hz, H-6), 5,91 (m, 1H, J1'',2''= 6,2 Hz, H-1''), 5,73 (d, 1H, H-5), 5,48-5,42 (m, 1H, H-2''), 5,45 (dd, 1H, J2'',3''= 6,6 Hz, J3'',4''= 2,4 Hz, H-3''), 5,31 (dd, 1H, J4'',5''= 9,8 Hz, H-4''), 5,06 (d, 1H, JCH2-a,CH2-b= 15,2 Hz, CH2-a-N), 5,00 (d, 1H, CH2-b-N), 4,31 (dd, 1H,
J5'',6''a= 4,8 Hz, J6''a,6''b= 12,6 Hz, H-6''a), 4,18 (dd, 1H, J5'',6''b= 1,6 Hz H-6''b), 4,05 (ddd, 1H, H-5''), 2,07, 2,07, 2,01 ve 1,82 (s, 12H, 4CH3); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) (Şekil E.2.43): 170,7, 170,1, 169,6, 168,9 (4Asetil-C=O), 163,9 (C-4), 151,3 (C-2), 144,2 (C-6), 142,7 (C-4'), 123,0 (C-5'), 103,0 (C-5), 86,0 (C-1''), 75,3, 72,6, 70,7, 67,9 (C-2'', C-3'', C-4'', C-5''), 61,8 (C-6''), 43,2 (CH2-N), 20,8, 20,7, 20,6 ve 20,2 (4CH3); TOF-ESIMS (Şekil E.2.44): C21H26N5O11 [M+H] için hesaplanan 524,1628, bulunan 524,1714.
2.2.3.5. 1-[{1'-(3''-Deoksi-1'',2'':5'',6''-di-O-izopropiliden--
D
-glukofuranoz-3''-il)-1'H-1',2',3'-triazol-4'-il}metil]urasil (56) Sentezi
Genel sentez yöntemi 2.2.3.’e göre, bileşik 16 (600 mg, 2,1 mmol) ile 48’in (287 mg, 1,9 mmol) reaksiyonu TLC kontrolünde (EtOAc:MeOH, 5:0,3) takip edildi ve reaksiyonun 3 saat sonra tamamlandığı görüldü. Flaş kromatografi ile CH2Cl2:MeOH (100:2) çözücü sistemi kullanılarak ürünün saflaştırılması gerçekleştirilip beyaz köpük şeklinde bileşik 56 elde edildi. Verim: % 90; e.n. 110-112 C;
[ ]
20D +56 (c 0,25, CHCl3); FTIR (cm-1, ATR) (Şekil E.2.45): 2987(alifatik-CH), 1678 (C=O), 1373 (C-N), 1046 (C-O-C); 1H NMR (100 MHz, CDCl3) (Şekil E.2.46): 10,01 (bs, 1H, NH), 7,95 (s, 1H, H-5'), 7,57 (d, 1H, J5,6= 8,0 Hz, H-6), 5,97 (d, 1H, J1'',2''= 3,2 Hz, H-1''), 5,71 (d, 1H, H-5), 5,14 (dd, 1H, J2'',3''= 4,4 Hz, J3'',4''= 11,8 Hz, H-3''), 5,11 (d, 1H,
JCH2-a,CH2-b= 15,2 Hz, CH2-a-N), 4,94 (d, 1H, CH2-b-N), 4,84 (t, 1H, H-2''), 4,41 (m, 1H, H-5''), 4,19 (dd, 1H, H-4''), 4,02 (dd, 1H, J5'',6''a= 6,8 Hz, J6''a,6''b= 8,8 Hz, H-6''a), 3,69 (dd, 1H, J5'',6''b= 4,8 Hz, H-6''b), 1,64, 1,34, 1,20 ve 1,12 (s, 12H, 4CH3); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) (Şekil E.2.47): 164,1 (C-4), 151,2 (C-2), 144,5 (C-6), 141,8 (C-4'), 124,5 (C-5'), 114,1 ve 110,1 (2(CH3)2C), 104,5 (C-1''), 102,8 (C-5), 79,3, 78,4, 76,0, 66,5, 63,8 (C-2'' C-3'' C-4'' C-5'' C-6''), 42,9 (CH2-N), 26,8, 26,5, 26,1 ve 24,9 (4CH3); TOF-ESIMS (Şekil E.2.48): C19H26N5O7 [M+H] için hesaplanan 436,1832, bulunan 436,1822.
2.2.3.6. 1-[{1'-(2'',3'',4'',6''-Tetra-O-asetil-β-D
-galaktopiranozil)-1'H-1',2',3'-triazol-4'-il}metil]urasil (57) Sentezi
Genel sentez yöntemi 2.2.3.’e göre, bileşik 6 (600 mg, 1,6 mmol) ile 48’in (219 mg, 1,46 mmol) reaksiyonu TLC kontrolünde (EtOAc:MeOH, 5:0,3) takip edildi ve 4 saat sonra tamamlandığı görüldü. Flaş kromatografi ile CH2Cl2:MeOH (100:2) çözücü sistemi kullanılarak ürünün saflaştırılması gerçekleştirilip beyaz köpük şeklinde bileşik 57 elde edildi. Verim: % 92; e.n. 165-167 C, (lit. verim: % 89, lit. e.n. 145-147 C, Thakur et al, 2014);
[ ]
20D +32 (c 0,25, CHCl3); FTIR (cm-1, ATR) (Şekil E.2.49): 3180 (C=CH), 2970 (alifatik-CH), 1746, 1687 (C=O),1630 (C=C), 1374 (C-N), 1042 (C-O-C); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (Şekil E.2.50): 9,76 (bs, 1H, NH), 7,99 (s, 1H, H-5'), 7,45 (d, 1H, J5,6= 8,0 Hz, H-6), 5,83 (d, 1H, J1'',2''= 9,2 Hz, H-1''), 5,69 (d, 1H, H-5), 5,52 (d, 1H, J3'',4''= 3,2 Hz, J4'',5''= 0,0 Hz, H-4''), 5,46 (dd, 1H, J2'',3''= 10,0 Hz, H-2''), 5,25 (dd, 1H, H-3''), 5,08 (d, 1H, JCH2-a,CH2-b= 15,2 Hz, CH2-a-N), 4,90 (d, 1H, CH2-b-N), 4,25-4,16 (m, 2H, H-5'' ve H-6''a), 4,11 (dd, 1H, J5'',6''b= 6,4 Hz, J6''a,6''b= 11,2 Hz, H-6''b), 2,20, 2,00, 1,97 ve 1,82 (s, 12H, 4CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) (Şekil E.2.51): 170,3, 170,0, 169,8 ve 168,9 (4Asetil-C=O), 163,8 (C-4), 150,8 (C-2), 144,1 (C-6), 142,4 (C-4'), 122,5 (C-5'), 102,6 (C-5), 86,3 (C-1''), 74,1, 70,5, 68,1, 66,7, 61,2 (C-2'', C-3'', C-4'', C-5'', C-6''), 42,7 (CH2-N), 20,6, 20,6, 20,4 ve 20,1 (4CH3); TOF-ESIMS (Şekil E.2.52): C21H26N5O11 [M+H] için hesaplanan 524,1628, bulunan 524,1609.
2.2.3.7. 1-[{1'-(2'',3'',4''-Tri-O-asetil-β-D
-ksilopiranozil)-1'H-1',2',3'-triazol-4'-il}metil]urasil (58) Sentezi
Genel sentez yöntemi 2.2.3.’e göre, bileşik 8 (600 mg, 2,0 mmol) ile 48’in (271 mg, 1,81 mmol) reaksiyonu TLC kontrolünde (EtOAc:MeOH, 5:0,3) takip edildi ve 5 saat sonra tamamlandığı görüldü. Ürünün saflaştırılması preparatif cam tabaka kromatografisi ile (EtOAc:MeOH, 50:3) gerçekleştirilip beyaz köpük şeklinde bileşik 58 elde edildi. Verim: % 75; e.n. 110-112 C;
[ ]
20D +29 (c 0,25, CHCl3); FTIR (cm-1, ATR) (Şekil E.2.53): 2956, 2937, 2899,2867 (alifatik-CH), 1596 (C=C), 1372 (C-N), 1037 (C-O-C); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (Şekil E.2.54: 9,66 (bs, 1H, NH), 8,04 (s, 1H, H-5'), 7,43 (d, 1H, J5,6= 7,6 Hz, H-6), 5,77 (dd, 1H,
J1'',2''= 8,0 Hz, H-1''), 5,70 (d, 1H, H-5), 5,43-5,38 (m, 1H, H-3''), 5,39 (d, 1H, H-2''), 5,21-5,16 (m, 1H, H-4''), 5,05 (d, 1H, JCH2-a,CH2-b= 15,2 Hz, CH2-a-N), 4,92 (d, 1H, CH2-b-N), 4,27 (dd, 1H,
J4'',5''a= 6,0 Hz, J5''a,5''b= 11,2 Hz, H-5''a), 3,58 (dd, 1H, J4'',5''b= 11,2 Hz, H-5''b), 2,05, 2,02 ve 1,82 (s, 9H, 3CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) (Şekil E.2.55): 169,9, 169,7, 168,8 (3 Asetil-C=O), 163,6 (C-4), 151,0 (C-2), 144,0 (C-6), 142,4 (C-4'), 122,8 (C-5'), 102,8 (C-5), 86,3 (C-1''), 71,9, 70,5, 68,2, 65,5 (C-2'', C-3'', C-4'', C-5''), 43,1 (CH2-N), 20,6, 20,5 ve 20,1 (3CH3); TOF-ESIMS (Şekil E.2.56): C18H21N5O9Na [M+Na] için hesaplanan 474,1237, bulunan 474,1192.
2.2.3.8. 1-[{1'-(5''-Deoksi-1'',2''-O-(S)-trikloroetiliden--
D
-ribofuranoz-5''-il)-1'H-1',2',3'-triazol-4'-il}metil]urasil (59) Sentezi
Genel sentez yöntemi 2.2.3.’e göre, bileşik 14 (600 mg, 1,97 mmol) ile 48’in (268 mg, 1,79 mmol) reaksiyonu TLC kontrolünde (EtOAc:MeOH, 5:0,3) takip edildi ve reaksiyonun 8 saat sonunda tamamlandığı gözlemlendi. Flaş kromatografi ile CH2Cl2:MeOH (100:2) çözücü sistemi kullanılarak ürünün saflaştırılması gerçekleştirilip beyaz köpük şeklinde bileşik 59 elde edildi. Verim: % 80; e.n. 134-136 C;
[ ]
20D+52(c 0,25, CHCl3); FTIR (cm-1, ATR) (Şekil E.2.57):3388 (-NH), 3203 (C=CH), 1708, 1661 (C=O), 1359 (C-N), 1089 (C-O-C); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (Şekil E.2.58): 11,24 (bs, 1H, NH), 8,00 (s, 1H, H-5'), 7,72 (d, 1H, J5,6= 7,6 Hz, H-6), 6,04 (d, 1H, J1'',2''= 2,8 Hz, H-1''), 5,86 (s, 1H, CHCl3), 5,75 (bs, 1H, OH), 5,57 (d, 1H, H-5), 4,92 (s, 2H, CH2-N), 4,80 (bt, 1H, H-2''), 4,68 (d, 1H, J5''a,5''b= 14,0 Hz, J4'',5''a= 0,0 Hz, H-5''a), 4,46 (dd, 1H, J4'',5''b= 7,2 Hz, H-5''b), 4,09 (t, 1H, J4'',5''b= 7,2 Hz, H-4''), 3,68 (bt, 1H, H-3''); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) (Şekil E.2.59): 164,1 (C-4), 151,1 (C-2), 145,9 (C-6), 142,7 (C-4'), 124,8
(C-5'), 109,1 (CHCCl3), 105,4 (C-1''), 101,6 (C-5), 100,1 (CCl3), 81,7, 78,7, 72,7 (C-2'', C-3'', C-4''), 50,9 (C-5''), 42,7 (CH2-N); TOF-ESIMS (Şekil E.2.60): C14H15Cl3N5O6 [M+H] için hesaplanan 454,0087, bulunan 454,0058.
2.2.3.9. 1-[{1'-(2'',3'':5'',6''-Di-O-izopropiliden-β-D
-mannofuranozil)-1'H-1',2',3'-triazol-4'-il}metil]timin (60) Sentezi
Genel sentez yöntemi 2.2.3.’e göre, bileşik 2 (600 mg, 2,1 mmol) ile 49’un (313 mg, 1,9 mmol) reaksiyonu TLC kontrolünde (EtOAc:MeOH, 5:0,3) takip edildi ve 3 saat sonunda tamamlandığı gözlemlendi. Flaş kromatografi ile CH2Cl2:MeOH (100:2) çözücü sistemi kullanılarak ürünün saflaştırılması gerçekleştirilip beyaz köpük şeklinde bileşik 60 elde edildi. Verim: % 87; e.n. 246-248 C;
[ ]
20D+56 (c 0,25, CHCl3); FTIR (cm-1, ATR) (Şekil E.2.61): 3170(C=CH), 2990, 2825 (alifatik-CH), 1697 (C=O), 1667 (C=C), 1368 (C-N), 1047 (C-O-C); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (Şekil E.2.62): 9,66 (bs, 1H, NH), 7,96 (s, 1H, H-5'), 7,37 (d, 1H, J6,CH3= 0,8 Hz, H-6), 6,11 (d, 1H, J1'',2''= 3,6 Hz, H-1''), 5,05 (d, 1H, JCH2-a,CH2-b= 15,2 Hz, CH2-a-N), 4,96 (d, 1H, CH2-b-N), 4,95 (dd, 1H, J2'',3''= 5,8 Hz, H-2''), 4,88 (dd, 1H, J3'',4''= 4,0 Hz, H-3''), 4,51 (ddd, 1H,
J4'',5''= 7,8 Hz, J5'',6''a= 6,4 Hz, J5'',6''b= 4,0 Hz, H-5''), 4,13 (dd, 1H, J5'',6''a= 9,0 Hz, H-6''a), 4,05 (dd, 1H, H-6''b), 3,78 (dd, 1H, H-4''), 1,89 (s, 3H, timin-CH3), 1,52, 1,45, 1,39 ve 1,32 (s, 12H, 4CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) (Şekil E.2.63): 164,6 (C-4), 151,1 (C-2), 141,8 (C-4'),
140,3 (C-6), 124,4 (C-5'), 114,1 ve 109,8 (2(CH3)2C), 111,3 (C-5), 89,1 (C-1''), 79,8, 79,6, 79,4, 72,7 (C-2'', C-3'', C-4'', C-5''), 67,0 (C-6''), 42,7 (CH2-N), 27,1, 25,5, 25,2 ve 24,2 (4CH3), 12,4 (timin-CH3); TOF-ESIMS (Şekil E.2.64): C20H28N5O7 [M+H] için hesaplanan 450,1988, bulunan 450,2073.
2.2.3.10. 1-[{1'-(6''-Deoksi-1'',2'':3'',4''-di-O-izopropiliden--
D
-galakto
piranoz-6''-il)-1'H-1',2',3'-triazol-4'-il}metil]timin (61) Sentezi
Genel sentez yöntemi 2.2.3.’e göre, bileşik 10 (600 mg, 2,1 mmol) ile 49’un (313 mg, 1,9 mmol) reaksiyonu TLC kontrolünde (EtOAc:MeOH, 5:0,3) takip edildi ve 3 saat sonunda tamamlandığı gözlemlendi. Flaş kromatografi ile CH2Cl2:MeOH (100:2) çözücü sistemi kullanılarak ürünün saflaştırılması gerçekleştirilip beyaz köpük şeklinde bileşik 61 elde edildi. Verim: % 92; e.n. 238-240 C, (lit. verim % 91, lit. e.n. 227-229 C, Thakur et al, 2014);
[ ]
20D-24 (c 0,25, CHCl3); FTIR (cm-1, ATR) (Şekil E.2.65): 3129 (C=CH), 2995, 2933, 2828 (alifatik-CH),1680 (C=O), 1651 (C=C) 1368 (C-N), 1050 (C-O-C); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (Şekil E.2.66): 9,30 (bs, 1H, NH), 7,85 (s, 1H, H-5'), 7,32 (d, 1H, J6,timin-CH3= 0,8 Hz, H-6), 5,49 (d, 1H, J1'',2''= 4,8 Hz, H-1''), 5,04 (d, 1H, JCH2-a,CH2-b= 15,2 Hz, CH2-a-N), 4,91 (d, 1H, CH2-b-N), 4,64 (dd, 1H,
J2'',3''= 2,4 Hz, J3'',4''= 7,8 Hz, H-3''), 4,60 (dd, 1H, J5'',6''a= 4,0 Hz, J6''a,6''b= 10,8 Hz, H-6''a), 4,45 (dd, 1H, J5'',6''b= 8,4 Hz, H-6''b), 4,33 (dd, 1H, H-2''), 4,20 (dd, 1H, J4'',5''= 2,0 Hz, H-4''), 4,18 (ddd, 1H, H-5''), 1,89 (d, 3H, timin-CH3), 1,48, 1,37, 1,35 ve 1,28 (s, 12H, 4CH3 ); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) (Şekil E.2.67): 164,4 (C-4), 151,1 (C-2), 141,9 (C-4'), 140,3 (C-6), 125,0 (C-5'), 111,2 (C-5), 110,1 ve 109,2 (2(CH3)2C), 96,4 (C-1''), 71,3, 70,9, 70,5, 67,3 (C-2'', C-3'', C-4'', C-5''), 50,8 (C-6''), 42,9 (CH2-N), 26,0, 26,0, 25,0 ve 24,6 (4CH3), 12,4 (timin-CH3); TOF-ESIMS (Şekil E.2.68): C20H28N5O7 [M+H] için hesaplanan 450,1988, bulunan 450,2091.
2.2.3.11. 1-[{1'-(1''-Deoksi-2'',3'':4'',5''-di-O-izopropiliden-β-D-frukto
piranoz-1''-il)-1'H-1',2',3'-triazol-4'-il}metil]timin (62) Sentezi
Genel sentez yöntemi 2.2.3.’e göre, bileşik 12 (600 mg, 2,1 mmol) ile 49’un (313 mg, 1,9 mmol) reaksiyonu TLC kontrolünde (EtOAc:MeOH, 5:0,3) takip edildi ve 3 saat sonunda tamamlandığı görüldü. Flaş kromatografi ile CH2Cl2:MeOH (100:2) çözücü sistemi kullanılarak ürünün saflaştırılması gerçekleştirilip beyaz köpük şeklinde bileşik 62 elde edildi. Verim: % 92; e.n. 105-107 C;
[ ]
20D -24 (c 0,25, CHCl3); FTIR (cm-1, ATR) (Şekil E.2.69): 3147 (C=CH),2988, 2916 (alifatik-CH), 1674 (C=O), 1372 (C-N), 1067 (C-O-C); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (Şekil E.2.70): 9,80 (bs, 1H, NH), 7,90 (s, 1H, H-5'), 7,35 (d, 1H, J6,CH3= 1,2 Hz, H-6), 5,04 (d, 1H, JCH2-a,CH2-b= 15,2 Hz, CH2a-N), 4,93 (d, 1H, CH2b-N), 4,73 (d, 1H, J1''a,1''b= 14,4 Hz, H-1''a), 4,65 (dd, 1H, J3'',4''= 2,8 Hz, J4'',5''= 7,8 Hz H-4''), 4,64 (d, 1H, H-1''b), 4,45 (d, 1H, H-3''), 4,25 (dd, 1H, J5'',6''a= 1,6 Hz, J5'',6''b= 0,0 Hz, 5''), 3,91 (dd, 1H, J6''a,6''b= 12,8 Hz, 6''a), 3,79 (d, 2H, H-6''b), 1,88 (s, 3H, timin-CH3), 1,50, 1,45, 1,36 ve 0,72 (s, 12H, 4CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) (Şekil E.2.71): 164,6 (C-4), 151,2 (C-2), 142,2 (C-4'), 140,3 (C-6), 126,6 (C-5'), 111,3 (C-5), 109,7 ve 109,5 (2(CH3)2C), 100,8, 70,8, 70,7, 70,2, 62,0 (C-2'', C-3'', C-4'', C-5'', C-6''), 55,2 (C-1''), 42,7 (CH2-N), 26,5, 26,1, 24,3 ve 24,2 (4CH3), 12,3 (timin-CH3); TOF-ESIMS (Şekil E.2.72): C20H28N5O7 [M+H] için hesaplanan 450,1988, bulunan 450,1987.
2.2.3.12. 1-[{1'-(2'',3'',4'',6''-Tetra-O-asetil-β-D-glukopiranozil)-1'H-1',2',3'
-triazol-4'-il}metil]timin (63) Sentezi
Genel sentez yöntemi 2.2.3.’e göre, bileşik 4 (600 mg, 1,6 mmol) ile 49’un (239 mg, 1,4 mmol) reaksiyonu TLC kontrolünde (EtOAc:MeOH, 5:0,3) takip edildi ve 4 saat sonunda tamamlandığı görüldü. Flaş kromatografi ile CH2Cl2:MeOH (100:2) çözücü sistemi kullanılarak ürünün saflaştırılması gerçekleştirilip beyaz köpük şeklinde bileşik 63 elde edildi. Verim: % 87; e.n. 242-244 C, (lit. verim % 92, lit. e.n. 230-232 C, Thakur et al, 2014);
[ ]
20D +27 (c 0,25, CHCl3); FTIR (cm-1, ATR) (Şekil E.2.73): 3043 (C=CH), 2815 (alifatik-CH), 1749, 1739, 1696,1678 (C=O), 1369 (C-N), 1038 (C-O-C); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (Şekil E.2.74): 9,76 (bs,
1H, NH), 8,04 (s, 1H, H-5'), 7,24 (s, 1H, H-6), 5,87 (dd, 1H, J1'',2''= 8,4 Hz, H-1''), 5,45-5,37 (m, 2H, H-2'' ve H-3''), 5,23 (dd, 1H, J3'',4''=J4'',5''= 9,6 Hz, H-4''), 4,99 (d, 1H, JCH2-a,CH2-b= 15,2 Hz, CH2-a-N), 4,90 (d, 1H, CH2-b-N), 4,25 (dd, 1H, J5'',6''a= 4,8 Hz, J6''a,6''b= 12,4 Hz, H-6''a), 4,12 (d, 1H, J5'',6''b= 0,0 Hz, H-6''b), 4,05 (dd, 1H, H-5''), 2,01, 2,01, 1,96 ve 1,77 (s, 12H, 4CH3), 1,84 (s, 3H, timin-CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) (Şekil E.2.75): 170,7, 170,1, 169,5, 168,9
(4Asetil-C=O), 164,4 (C-4), 151,3 (C-2), 143,0 (C-4'), 140,1 (C-6), 123,0 (C-5'), 111,5 (C-5), 85,9 (C-1''), 75,3, 72,7, 70,7, 67,9 (C-2'' C-3'' C-4'' C-5''), 61,8 (C-6''), 42,8 (CH2-N), 20,8, 20,6, 20,6 ve 20,2 (4CH3), 12,3 (timin-CH3); TOF-ESIMS (Şekil E.2.76): C22H28N5O11 [M+H] için hesaplanan 538,1785, bulunan 538,1896.
2.2.3.13. 1-[{1'-(3''-Deoksi-1'',2'':5'',6''-di-O-izopropiliden--
D
-gluko
furanoz-3''-il)-1'H-1',2',3'-triazol-4'-il}metil]timin (64) Sentezi
Genel sentez yöntemi 2.2.3.’e göre, bileşik 16 (600 mg, 2,1 mmol) ile 49’un (313 mg, 1,9 mmol) reaksiyonu TLC kontrolünde (EtOAc:MeOH, 5:0,3) takip edildi ve 4 saat sonunda tamamlandığı görüldü. Flaş kromatografi ile CH2Cl2:MeOH (100:2) çözücü sistemi kullanılarak ürünün saflaştırılması gerçekleştirilip beyaz köpük şeklinde bileşik 64 elde edildi. Verim: % 85; e.n. 201-203 C;
[ ]
20D+48 (c 0,25, CHCl3); FTIR (cm-1, ATR) (Şekil E.2.77): 3139, 3044(C=CH), 2986, 2931 (alifatik-CH), 1678 (C=O), 1374 (C-N), 1023 (C-O-C); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (Şekil E.2.78): 9,71 (bs, 1H, NH), 7,93 (s, 1H, H-5'), 7,38 (s, 1H, H-6), 5,96 (d, 1H, J1'',2''= 3,2 Hz, H-1''), 5,12 (dd, 1H, J2'',3''= 4,0 Hz, J3'',4''= 5,6 Hz, H-3''), 5,08 (d, 1H, JCH2-a,CH2-b= 15,6 Hz, CH2-a-N), 4,89 (d, 1H, CH2-b-N), 4,83 (t, 1H, H-2''), 4,41 (dd, 1H, H-5''), 4,19 (dd, 1H, H-4''), 4,01 (dd, 1H, J5'',6''a= 7,6 Hz, J6''a,6''b= 8,0 Hz, H-6''a), 3,66 (dd, 1H, J5'',6''b= 5,2 Hz, H-6''b), 1,89 (s, 3H, timin-CH3), 1,64, 1,33, 1,20 ve 1,12 (s, 12H, 4CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) (Şekil E.2.79): 164,5 (C-4), 151,2 (C-2), 142,0 (C-4'), 140,3 (C-6), 124,4 (C-5'), 114,1 ve
110,1 (2(CH3)2C), 111,3 (5), 104,5 (1''), 79,3, 78,4, 76,0, 66,5, 63,7 (2'', 3'', 4'', C-5'', C-6''), 42,7 (CH2-N), 26,8, 26,5, 26,1 ve 24,9 (4CH3), 12,4 (timin-CH3); TOF-ESIMS (Şekil E.2.80): C20H28N5O7 [M+H] için hesaplanan 450,1988, bulunan 450,1980.
2.2.3.14. 1-[{1'-(2'',3'':4'',6''-Tetra-O-asetil-β-D
-galaktopiranozil)-1'H-1',2',3'-triazol-4'-il}metil]timin (65) Sentezi
Genel sentez yöntemi 2.2.3.’e göre, bileşik 6 (600 mg, 1,6 mmol) ile 49’un (239 mg, 1,4 mmol) reaksiyonu TLC kontrolünde (EtOAc:MeOH, 5:0,3) takip edildi ve 4 saat sonunda tamamlandığı görüldü. Flaş kromatografi ile CH2Cl2:MeOH (100:2) çözücü sistemi kullanılarak ürünün saflaştırılması gerçekleştirilip beyaz köpük şeklinde bileşik 65 elde edildi. Verim: % 90; e.n. 211-213 C, (lit. verim % 91, lit. e.n. 195-197 C, Thakur et al, 2014);
[ ]
20D +16 (c 0,25, CHCl3); FTIR (cm-1, ATR) (Şekil E.2.81): 3034 (C=CH), 2836 (alifatik-CH), 1747, 1732, 1708 ve1682 (C=O), 1367 (C-N), 1044 (C-O-C); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (Şekil E.2.82): 9,87 (s,
1H, NH), 7,98 (s, 1H, H-5'), 7,25 (s, 1H, H-6), 5,82 (d, 1H, J1'',2''= 9,2 Hz, H-1''), 5,49 (d, 1H,
J3'',4''= 3,2 Hz, H-4''), 5,44 (t, 1H, J2'',3''= 10,0 Hz, H-2''), 5,24 (dd, 1H, H-3''), 5,05 (d, 1H, JCH2-a, CH2-b= 15,2 Hz, CH2-a-N), 4,84 (d, 1H, CH2-b-N), 4,23 (t, 1H, J5'',6''b= 6,8 Hz, H-5''), 4,12 (ddd, 2H,
J6''a,6''b= 10,0 Hz, H-6''a ve H-6''b), 2,18, 1,98, 1,95 ve 1,80 (s, 12H, 4CH3), 1,84 (s, 3H, timin-CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) (Şekil E.2.83): 170,3, 170,0, 169,8 ve 168,9 (4 Asetil-C=O), 164,5 (C-4), 151,0 (C-2), 142,6 (C-4'), 140,0 (C-6), 122,5 (C-5'), 111,1 (C-5), 86,2 (C-1''), 74,0, 70,5, 68,1, 66,8, 61,2 (C-2'', C-3'', C-4'', C-5'', C-6''), 42,5 (CH2-N), 20,6, 20,5, 20,4 ve 20,1 (4CH3), 12,2 (timin-CH3); TOF-ESIMS (Şekil E.2.84): C22H28N5O11 [M+H] için hesaplanan 538,1785, bulunan 538,1888.
2.2.3.15. 1-[{1'-(2'',3'',4''-Tri-O-asetil-β-D
-ksilopiranozil)-1'H-1',2',3'-triazol-4'-il}metil]timin (66) Sentezi
Genel sentez yöntemi 2.2.3.’e göre, bileşik 8 (600 mg, 2,0 mmol) ile 49’un (297 mg, 1,8 mmol) reaksiyonu TLC kontrolünde (EtOAc:MeOH, 5:0,3) takip edildi ve 3 saat sonunda reaksiyon tamamlandı. Ürünün saflaştırılması preparatif cam tabaka kromatografisi ile (EtOAc:MeOH, 50:3) gerçekleştirilip beyaz köpük şeklinde bileşik 66 elde edildi. Verim: % 70; e.n. 110-112 C;
[ ]
20D +38 (c 0,25, DMSO); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (Şekil E.2.85): 8,35 (s, 1H, H-5'), 7,50 (s, 1H, H-6), 6,17 (d, 1H, J1'',2''= 9,2 Hz, H-1''), 5,57 (t, 1H, J2'',3''= 9,6 Hz, H-3''), 5,45 (t, 1H, H-2''), 5,09 (td, 1H, J4'',5''a= 5,6 Hz, H-4''), 4,91 (d, 1H, JCH2a-CH2-b= 15,2 Hz, CH2-a-N), 4,86 (d, 1H, CH2-b-N), 4,06 (dd, 1H, J5''a,5''b= 11,2 Hz, H-5''a), 3,80 (t, 1H, H-5''b), 1,99, 1,96 ve 1,75 (s, 9H, 3CH3), 1,73 (s, 3H, timin-CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (Şekil E.2.86): 169,9, 169,9 ve 168,9 (3Asetil-C=O), 164,6 (C-4), 151,1 (C-2), 143,7 (C-4'), 141,2 (C-6), 123,0 (C-5'), 109,4 (C-5), 85,1 (C-1''), 72,2, 70,7, 68,3, 64,5 (C-2'', C-3'', C-4'', C-5''), 42,4 (CH2-N), 20,8, 20,7 ve 20,3 (3CH3), 12,3 (timin-CH3).2.2.3.16. 1-[{1'-(5''-Deoksi-1'',2''-O-(S)-trikloroetiliden--
D
-ribofuranoz-5''-il)-1'H-1',2',3'-triazol-4'-il}metil]timin (67) Sentezi
Genel sentez yöntemi 2.2.3.’e göre, bileşik 14 (600 mg, 2 mmol) ile 49’un (294 mg, 1,8 mmol) reaksiyonu TLC kontrolünde (EtOAc:MeOH, 5:0,3) takip edildi ve 7 saat sonunda tamamlandığı gözlemlendi. Flaş kromatografi ile CH2Cl2:MeOH (100:2) çözücü sistemi kullanılarak ürünün saflaştırılması gerçekleştirilip beyaz köpük şeklinde bileşik 67 elde edildi. Verim: % 75; e.n. 119-120 C;
[ ]
20D +76 (c 0,25, DMSO); FTIR (cm-1, ATR) (Şekil E.2.87): 3505(-OH), 2927 (alifatik-CH), 1676 (C=O), 1625 (C=C), 1154 (C-O-C); 1H NMR (100 MHz,
DMSO-d6) (Şekil E.2.88): 11,27 (s, 1H, NH), 7,99 (s, 1H, H-5'), 7,59 (s, 1H, H-6), 6,04 (d, 1H, J1’',2’'= 4,0 Hz, H-1''), 5,85 (s, 1H, CHCCl3), 5,74 (td, 1H, OH), 4,88 (s, 2H, CH2-N), 4,79 (bt, 1H, H-2''), 4,67 (bd, 1H, J5’'a,5’'b= 14,4 Hz, J4’',5’'a= 0,0 Hz, H-5''a), 4,46 (dd, 1H, J4’',5’'b= 7,6 Hz, H-5''b), 4,09 (m, 1H, H-4''), 3,68 (m, 1H, H-3''), 1,73 (s, 3H, timin-CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (Şekil E.2.89): 164,7 (C-4), 151,1 (C-2), 142,9 (C-4'), 141,6 (C-6), 124,8 (C-5'), 109,3 (C-5),
109,1 (CHCCl3), 105,4 (C-1''), 100,1 (CCl3), 81,7 (C-2''), 78,7 (C-3''), 72,7 (C-4''), 50,9 (C-5''), 42,5 (CH2-N), 12,3 (timin-CH3). Mutlak konfigürasyonu belirleyebilmek adına H ve C etkileşimlerini gösteren HSQC (Şekil E.2.90) ve HMBC (Şekil E.2.91) iki boyutlu NMR spektrumları alınarak yorumlanmıştır. TOF-ESIMS (Şekil E.2.93): C15H17Cl3N5O6 [M+H] için hesaplanan 468,0244, bulunan 468,0217.
2.2.3.17. 9-[{1'-(2'',3'':5'',6''-Di-O-izopropiliden-β-D
-mannofuranozil)-1'H-1',2',3'-triazol-4'-il}metil]adenin (68) Sentezi
Genel sentez yöntemi 2.2.3.’e göre, bileşik 2 (600 mg, 2,1 mmol) ile 50’nin (331 mg, 1,9 mmol) reaksiyonu TLC kontrolünde (EtOAc:MeOH, 5:0,7) takip edildi ve 10 saat sonunda tamamlandığı gözlemlendi. Flaş kromatografi ile CH2Cl2:MeOH (100:4) çözücü sistemi kullanılarak ürünün saflaştırılması gerçekleştirilip beyaz köpük şeklinde bileşik 68 elde edildi. Verim: % 89; e.n. 111-113 C;
[ ]
20D +62 (c 0,25, DMSO); FTIR (cm-1, ATR) (Şekil E.2.94):3331, 3158 (-NH2), 2985 (alifatik-CH), 1645 (C=N), 1596 (C=C), 1574(-NH2), 1208 (C-N), 1042 (C-O-C); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (Şekil E.2.95): 8,21 (s, 1H, H-8), 8,13 (s, 1H, H-2),
8,09 (s, 1H, H-5'), 7,24 (s, 2H, NH2), 6,22 (bs, 1H, H-1''), 5,47 (s, 2H, CH2-N), 4,83 (s, 2H, H-2'', H-3''), 4,33 (dd, 1H, J4'',5''= 5,6 Hz, J3'',4''= 12,0 Hz, H-4''), 3,99 (t, 1H, H-5''), 3,94-3,88 (m, 2H, H-6''a ve H-6''b), 1,30, 1,30, 1,25 ve 1,18 (s, 12H, 4CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (Şekil E.2.96): 156,4 (C-6), 153,0 (C-2), 149,7 (C-4), 143,0 (C-4'), 141,0 (C-8), 124,2 (C-5'),
119,0 (C-5), 112,9 ve 108,5 (2(CH3)2C), 88,5 (C-1''), 79,9, 79,1, 78,7, 72,7, 66,1 (C-2'', C-3'', C-4'', C-5'', C-6''), 38,4 (CH2-N), 26,9, 25,5, 25,3 ve 24,2 (4CH3); TOF-ESIMS (Şekil E.2.97):
2.2.3.18. 9-[{1'-(6''-Deoksi-1'',2'':3'',4''-di-O-izopropiliden--
D
-galakto
piranoz-6''-il)-1'H-1',2',3'-triazol-4'-il}metil]adenin (69) Sentezi
Genel sentez yöntemi 2.2.3.’e göre, bileşik 10 (600 mg, 2,1 mmol) ile 50’nin (331 mg, 1,9 mmol) reaksiyonu TLC kontrolünde (EtOAc:MeOH, 5:0,7) takip edildi ve 9 saat sonunda tamamlandığı görüldü. Flaş kromatografi ile CH2Cl2:MeOH (100:4) çözücü sistemi kullanılarak ürünün saflaştırılması gerçekleştirilip beyaz köpük şeklinde bileşik 69 elde edildi. Verim: % 87; e.n. 132-134 C;
[ ]
20D -36 (c 0,25, DMSO); FTIR (cm-1, ATR) (Şekil E.2.98): 3314, 3153 (-NH2), 2990, 2936 (alifatik-CH), 1651 (C=N), 1600 (C=C), 1578 (-NH2), 1212 (C-N), 1068 (C-O-C); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (Şekil E.2.99): 8,16 (s, 2H, H-2 ve H-8), 8,04 (s, 1H, H-5'), 7,32
(bs, 2H, NH2), 5,43 (s, 2H, CH2-N), 5,35 (d, 1H, J1'',2''= 5,2 Hz, H-1''), 4,62 (dd, 1H, J2'',3''= 2,4 Hz,
J3'',4''= 8,0 Hz, H-3''), 4,52 (dd, 1H, J5'',6''a= 2,8 Hz, J6''a,6''b= 14,4 Hz, H-6''a), 4,35 (dd, 1H, J5'',6''b= 9,6 Hz, H-6''b), 4,32 (dd, 1H, H-2''), 4,26 (dd, 1H, J4'',5''= 8,0 Hz, H-4''), 4,12 (bd, 1H, H-5''), 1,36, 1,27, 1,24 ve 1,19 (s, 12H, 4CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (Şekil E.2.100): 156,2
(C-6), 152,7 (C-2), 149,9 (C-4), 143,0 (C-4''), 141,3 (C-8), 124,6 (C-5'), 119,2 (C-5), 109,5 ve 108,7 (2(CH3)2C), 96,1 (C-1''), 71,2, 70,8, 70,3, 67,4, 50,8 (C-2'', C-3'', C-4'', C-5'', C-6''), 38,8 (CH2-N), 26,5, 26,1, 25,4 ve 24,9 (4CH3); TOF-ESIMS (Şekil E.2.101): C20H27N8O5 [M+H] için hesaplanan 459,2104, bulunan 459,2098.
2.2.3.19. 9-[{1'-(1''-Deoksi-2'',3'':4'',5''-di-O-izopropiliden-β-D-frukto
piranoz-1''-il)-1'H-1',2',3'-triazol-4'-il}metil]adenin (70) Sentezi
Genel sentez yöntemi 2.2.3.’e göre, bileşik 12 (600 mg, 2,1 mmol) ile 50’nin (331 mg, 1,9 mmol) reaksiyonu TLC kontrolünde (EtOAc:MeOH, 5:0,7) takip edildi ve 12 saat sonunda tamamlandığı görüldü. Flaş kromatografi ile CH2Cl2:MeOH (100:4) çözücü sistemi kullanılarak ürünün saflaştırılması gerçekleştirilip beyaz köpük şeklinde bileşik 70 elde edildi. Verim: % 91; e.n. 128-129 C;
[ ]
20D-24 (c 0,25, DMSO); FTIR (cm-1, ATR) (Şekil E.2.102): 3311, 3154(-NH2), 2987, 2937 (alifatik-CH), 1644 (C=N), 1597 (C=C), 1575 (-NH2), 1211 (C-N), 1067 (C-O-C); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (Şekil E.2.103): 8,17 (s, 1H, H-8), 8,13 (s, 1H, H-2), 8,05
(s, 1H, H-5'), 7,21 (s, 2H, NH2), 5,42 (s, 2H, CH2-N), 4,59 (dd, 1H, J3'',4''= 2,4 Hz, J4'',5''= 8,0 Hz, 4''), 4,57 (s, 1H, 1''), 4,35 (d, 1H, 3''), 4,21 (d, 1H, 5''), 3,70 (d, 1H, J6''a,6''b= 12,8 Hz, H-6''a), 3,59 (d, 1H, H-6''b), 1,34, 1,32, 1,26 ve 0,63 (s, 12H, 4CH3); 13C NMR (100 MHz,
DMSO-d6) (Şekil E.2.104): 156,3 6), 152,9 2), 149,7 4), 142,7 4'), 141,0 8), 126,4
(C-5'), 119,0 (C-5), 109,0 ve 108,7 (2(CH3)2C), 100,8, 70,6, 70,2, 69,7, 61,4 (C-2'' C-3'' C-4'' C-5'' C-6''), 55,0 (C-1''), 38,2 (CH2-N), 26,4, 26,1, 24,4 ve 24,2 (4CH3); TOF-ESIMS (Şekil E.2.105):
2.2.3.20. 9-[{1'-(2'',3'',4'',6''-Tetra-O-asetil-β-D-glukopiranozil)-1'H-1',2',3'
-triazol-4'-il}metil]adenin (71) Sentezi
Genel sentez yöntemi 2.2.3.’e göre, bileşik 4 (600 mg, 1,6 mmol) ile 50’nin (253 mg, 1,4 mmol) reaksiyonu TLC kontrolünde (EtOAc:MeOH, 5:0,7) takip edildi ve 8 saat sonunda tamamlandığı görüldü. Flaş kromatografi ile CH2Cl2:MeOH (100:4) çözücü sistemi kullanılarak ürünün saflaştırılması gerçekleştirilip beyaz köpük şeklinde bileşik 71 elde edildi. Verim: % 93; e.n. 213-215 C;
[ ]
20D+18 (c 0,25, DMSO); FTIR (cm-1, ATR) (Şekil E.2.106): 3403, 3322(-NH2), 3197 (C=CH), 1751, 1708 (C=O), 1647 (C=N), 1601 (C=C), 1579 (-NH2), 1227 (C-N), 1060 (C-O-C); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (Şekil E.2.107): 8,37 (s, 1H, H-5'), 8,12 (s, 2H,
H-2, H-8), 7,20 (s, 2H, NH2), 6,30 (d, 1H, J1'',2''= 9,2 Hz, H-1''), 5,59 (t, 1H, J2'',3''= 9,2 Hz, H-2''), 5,50 (t, 1H, J3'',4''= 9,6 Hz, H-3''), 5,44 (s, 2H, CH2-N), 5,14 (t, 1H, H-4''), 4,32 (m, 1H, J5'',6''a= 2,4 Hz, J6''a,6''b= 12,8 Hz, H-6''a), 4,10 (dd, 1H, J5'',6''b= 2,0 Hz, H-6''b), 4,05 (ddd, 1H, H-5''), 1,99, 1,96, 1,93 ve 1,72 (s, 12H, 4CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (Şekil E.2.108): 170,6,
170,2, 170,0, 169,1 (4Asetil-C=O), 156,6 (C-6), 153,3 (C-2), 150,0 (C-4), 143,9 ( C-4'), 141,2 (C-8), 123,4 (C-5'), 119,2 (C-5), 84,6 (C-1''), 74,0, 72,8, 70,8, 68,2, 62,4 (C-2'', C-3'', C-4'', C-5'', C-6''), 38,6 (CH2-N), 21,1, 21,0, 20,8 ve 20,4 (4CH3); TOF-ESIMS (Şekil E.2.109): C22H27N8O9 [M+H] için hesaplanan 547,1901, bulunan 547,1893.
2.2.3.21. 9-[{1'-(3''-Deoksi-1'',2'':5'',6''-di-O-izopropiliden--
D
-gluko
furanoz-3''-il)-1'H-1',2',3'-triazol-4'-il}metil]adenin (72) Sentezi
Genel sentez yöntemi 2.2.3.’e göre, bileşik 16 (600 mg, 2,1 mmol) ile 50’nin (331 mg, 1,9 mmol) reaksiyonu TLC kontrolünde (EtOAc:MeOH, 5:0,7) takip edildi ve 10 saat sonunda tamamlandığı gözlemlendi. Flaş kromatografi ile CH2Cl2:MeOH (100:4) çözücü sistemi kullanılarak ürünün saflaştırılması gerçekleştirilip beyaz köpük şeklinde bileşik 72 elde edildi. Verim: % 90; e.n. 198-199 C;
[ ]
20D+56 (c 0,25, DMSO); FTIR (cm-1, ATR) (Şekil E.2.110):3397, 3333 (-NH2), 3127 (C=CH), 2986 (alifatik-CH), 1662 (C=N), 1596 (C=C), 1579 (-NH2), 1212 (C-N), 1044 (C-O-C); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (Şekil E.2.111): 8,18 (s, 1H, H-8),
8,15 (s, 1H, H-2), 8,13 (s, 1H, H-5'), 7,23 (s, 2H, NH2), 5,90 (d, 1H, J1'',2''= 3,6 Hz, H-1''), 5,44 (s, 2H, CH2-N), 5,16 (dd, 1H, J2'',3''= 4,8 Hz, J3'',4''= 12,5 Hz, H-3''), 4,82 (t, 1H, H-2''), 4,48 (dd, 1H,
J4'',5''= 5,6 Hz, H-5''), 4,12 (dd, 1H, H-4''), 3,91 (t, 1H, J5'',6''a= 7,2 Hz, J6''a,6''b= 8,4 Hz, H-6''a), 3,50 (dd, 1H, J5'',6''b= 5,6 Hz, H-6''b), 1,48, 1,20, 1,07 ve 0,93 (s, 12H, 4CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (Şekil E.2.112): 156,4 (C-6), 152,9 (C-2), 149,7 (C-4), 142,6 (C-4'), 140,9 (C-8),
124,7 (C-5'), 119,0 (C-5), 113,0 ve 109,2 (2(CH3)2C), 104,6 (C-1''), 79,3, 77,6, 75,7, 65,9, 62,7 (C-2'', C-3'', C-4'', C-5'', C-6''), 38,3 (CH2-N), 26,7, 26,7, 26,1 ve 25,2 (4CH3); TOF-ESIMS (Şekil E.2.113): C20H27N8O5 [M+H] için hesaplanan 459,2104, bulunan 459,2096.
2.2.3.22. 9-[{1'-(2'',3'':4'',6''-Tetra-O-asetil-β-D
-galaktopiranozil)-1'H-1',2',3'-triazol-4'-il}metil]adenin (73) Sentezi
Genel sentez yöntemi 2.2.3.’e göre, bileşik 6 (600 mg, 1,6 mmol) ile 50’nin (253 mg, 1,4 mmol) reaksiyonu TLC kontrolünde (EtOAc:MeOH, 5:0,7) takip edildi ve 11 saat sonunda tamamlandığı gözlemlendi. Flaş kromatografi ile CH2Cl2:MeOH (100:4) çözücü sistemi kullanılarak ürünün saflaştırılması gerçekleştirilip beyaz köpük şeklinde bileşik 73 elde edildi. Verim: % 89; e.n. 105-108 C;
[ ]
20D -8 (c 0,25, DMSO); FTIR (cm-1, ATR) (Şekil E.2.114):3399, 3331 (-NH2), 3148 (C=CH), 1744 (C=O), 1636 (C=N), 1596 (C=C), 1579 (-NH2), 1211 (C-N), 1046 (C-O-C); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (Şekil E.2.115): 8,36 (s, 1H, H-5'), 8,14
(s, 1H, H-8), 8,12 (s, 1H, H-2), 7,22 (s, 2H, NH2), 6,22 (d, 1H, J1'',2''= 9,2 Hz, H-1''), 5,54 (t, 1H,
J2'',3''= 9,6 Hz, H-2''), 5,44 (s, 2H, CH2-N), 5,42 (dd, 1H, J3'',4''= 3,2 Hz, H-3''), 5,40 (dd, 1H, H-4''), 4,54 (t, 1H, J5'',6''a= 5,6 Hz, H-5''), 4,10 (dd, 1H, J6''a,6''b= 11,6 Hz, H-6''a), 3,99 (dd, 1H, J5'',6''b= 7,2 Hz, H-6''b), 2,16, 1,95, 1,92 ve 1,74 (s, 12H, 4CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (Şekil E.2.116): 170,4, 170,3, 169,9, 168,9 (4Asetil-C=O), 156,4 (C-6), 153,0 (C-2), 149,7 (C-4), 143,5 4'), 140,9 8), 123,7 5'), 119,0 5), 84,7 1''), 73,4, 70,7, 68,2, 67,7, 61,9 (C-2'' C-3'' C-4'' C-5'' C-6''), 38,2 (CH2-N), 20,9, 20,8, 20,7 ve 20,3 (4CH3); TOF-ESIMS (Şekil E.2.117): C22H27N8O9 [M+H] için hesaplanan 547,1901, bulunan 547,1897.
2.2.3.23. 9-[{1'-(2'',3'',4''-Tri-O-asetil-β-D
-ksilopiranozil)-1'H-1',2',3'-triazol-4'-il}metil]adenin (74) Sentezi
Genel sentez yöntemi 2.2.3.’e göre, bileşik 8 (600 mg, 2 mmol) ile 50’nin (313 mg, 1,8 mmol) reaksiyonu TLC kontrolünde (EtOAc:MeOH, 5:0,7) takip edildi ve 10 saat sonunda reaksiyonun tamamlandığı görüldü. Ürünün saflaştırılması preparatif cam tabaka kromatografisi ile (EtOAc:MeOH, 50:5) gerçekleştirilip beyaz köpük şeklinde bileşik 74 elde edildi. Verim: % 72; e.n. 122-124 C;
[ ]
20D +52 (c 0.25, DMSO); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (Şekil E.2.118): 8,35 (s, 1H, H-5'), 8,11 (s, 2H, H-8 ve H-2), 7,19 (s, 2H, NH2), 6,16 (d, 1H, J1'',2''= 9,2 Hz, H-1''), 5,54 (t, 1H, H-2''), 5,44 (t, 1H, H-3''), 5,43 (s, 2H, CH2-N), 5,08 (td, 1H, J4'',5''a= 5,6 Hz, H-4''), 4,04 (dd, 1H, J5''a,5''b= 11,2 Hz, H-5''a), 3,78 (t, 1H, J4'',5''b= 10,8 Hz, H-5''b), 1,99, 1,76 ve 1,73 (s, 9H, 3CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (Şekil E.2.119): 169,9, 169,9, 168,8 (3 Asetil-C=O), 156,3 (C-6), 153,0 (C-2), 149,7 (C-4), 143,6 (C-4'), 140,9 (C-8), 123,1 (C-5'), 118,9 (C-5), 85,1 (C-1''), 72,2 (C-2'', C-3'', C-4'', C-5''), 70,7, 68,3, 64,5, 38,3 (CH2-N), 20,8, 20,7 ve 20,2 (3CH3).2.2.3.24. 1-[{1'-(2'',3'':5'',6''-Di-O-izopropiliden-β-D
-mannofuranozil)-1'H-1',2',3'-triazol-4'-il}metil]5-florourasil (75) Sentezi
Genel sentez yöntemi 2.2.3.’e göre, bileşik 2 (600 mg, 2,1 mmol) ile 51’in (321 mg, 1,9 mmol) reaksiyonu TLC kontrolünde (EtOAc:MeOH, 5:0,3) takip edildi ve 4 saat sonunda tamamlandığı gözlemlendi. Flaş kromatografi ile CH2Cl2:MeOH (100:1) çözücü sistemi kullanılarak ürünün saflaştırılması gerçekleştirilip beyaz köpük şeklinde bileşik 75 elde edildi. Verim: % 92; e.n. 120-122 C;
[ ]
20D+40 (c 0,25, DMSO); FTIR (cm-1, ATR) (Şekil E.2.120):3179, 3082 (C=CH), 2987, 2827 (alifatik-CH), 1693 (C=O), 1664 (C=C), 1374 (C-N), 1209 (-NH), 1043 (C-O-C); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (Şekil E.2.121): 11,80 (bs, 1H, NH), 8,17 (d, 1H, J6,F= 6,4 Hz, H-6), 8,05 (s, 1H, H-5'), 6,24 (d, 1H, J1'',2''= 3,2 Hz, H-1''), 4,91 (s, 2H, CH2-N), 4,88-4,84 (m, 2H, H-2'' ve H-3''), 4,35 (dd, 1H, J4'',5''= 6,4 Hz, J3'',4''= 12,0 Hz, H-4''), 4,03-3,90 (m, 3H, H-5'', H-6''a ve H-6''b), 1,32, 1,27, 1,40 ve 1,23 (s, 12H, 4CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (Şekil E.2.122): 157,9 ve 157,7 (C-4, J= 25,6 Hz), 149,8 (C-2), 142,3 (C-4'), 141,2
ve 138,9 (C-5, J= 228,6 Hz), 130,4, 130,0 (C-6, J= 33,3 Hz), 124,2 (C-5'), 112,9 ve 108,6 (2(CH3)2C), 88,5 (C-1''), 79,9 (C-3''), 79,1 (C-2''), 78,8 (C-4''), 72,7 (C-5''), 66,2 (C-6''), 42,9 (CH2-N), 26,9, 25,5, 25,4 ve 24,3 (4CH3). Bileşik 75’in mutlak konfigürasyonunu belirleyebilmek adına H ve C etkileşimlerini gösteren HSQC (Şekil E.2.123) ve HMBC (Şekil
E.2.124) iki boyutlu NMR spektrumları alınarak yorumlanmıştır. TOF-ESIMS (Şekil E.2.126): C19H25FN5O7 [M+H] için hesaplanan 454,1738, bulunan 454,1723.
2.2.3.25. 1-[{1'-(6''-Deoksi-1'',2'':3'',4''-di-O-izopropiliden--
D
-galakto
piranoz-6''-il)-1'H-1',2',3'-triazol-4'-il}metil]5-florourasil (76) Sentezi
Genel sentez yöntemi 2.2.3.’e göre, bileşik 10 (600 mg, 2,1 mmol) ile 51’in (321 mg, 1,9 mmol) reaksiyonu TLC kontrolünde (EtOAc:MeOH, 5:0,3) takip edildi ve 3 saat sonunda tamamlandığı görüldü. Flaş kromatografi ile CH2Cl2:MeOH (100:1) çözücü sistemi kullanılarak ürünün saflaştırılması gerçekleştirilip beyaz köpük şeklinde bileşik 76 elde edildi. Verim: % 94; e.n. 213-215 C;
[ ]
20D-32 (c 0,25, DMSO); FTIR (cm-1, ATR) (Şekil E.2.127): 3168 (C=CH),2981, 2828 (alifatik-CH), 1718, 1693 (C=O), 1659 (C=C), 1382 (C-N), 1223 (-NH), 1052 (C-O-C); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (Şekil E.2.128): 11,81 (bs, 1H, NH), 8,11 (d, 1H, J6,F= 6,4 Hz, H-6), 8,06 (s, 1H, H-5'), 5,38 (d, 1H, J1'',2''= 4,8 Hz, H-1''), 4,89 (s, 2H, CH2-N), 4,64 (dd, 1H,
J2'',3''= 2,4 Hz, J3'',4''= 8,0 Hz, H-3''), 4,54 (dd, 1H, J5'',6''a= 2,8 Hz, J6''a,6''b= 14,0 Hz, H-6''a), 4,36 (dd, 1H, J5'',6''b= 9,6 Hz, H-6''b), 4,34 (dd, 1H, H-2''), 4,29 (dd, 1H, J4'',5''= 8,0 Hz, H-4''), 4,15 (bd, 1H, H-5''), 1,38, 1,30, 1,32 ve 1,21 (s, 12H, 4CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (Şekil E.2.129): 157,9 ve 157,7 (C-4, J= 25,6 Hz), 149,7 (C-2), 142,3 (C-4'), 141,2 ve 138,9 (C-5,
J= 228,6 Hz), 130,3 ve 129,9 (C-6, J= 33,3 Hz), 124,4 (C-5'), 109,2 ve 108,5 (2(CH3)2C), 95,9
(C-1''), 71,0 (C-4''), 70,6 (C-3''), 70,1 (C-2''), 67,2 (C-5''), 50,6 (C-6''), 43,0 (CH2-N), 26,3, 26,0, 25,2 ve 24,7 (4CH3). Bileşik 76’nın mutlak konfigürasyonunu belirleyebilmek adına H ve C etkileşimlerini gösteren HSQC (Şekil E.2.130) ve HMBC (Şekil E.2.131) iki boyutlu NMR spektrumları alınarak yorumlanmıştır. TOF-ESIMS (Şekil E.2.133): C19H25FN5O7 [M+H] için hesaplanan 454,1738, bulunan 454,1802.
2.2.3.26. 1-[{1'-(1''-Deoksi-2'',3'':4'',5''-di-O-izopropiliden-β-D-frukto
piranoz-1''-il)-1'H-1',2',3'-triazol-4'-il}metil]5-florourasil (77) Sentezi
Genel sentez yöntemi 2.2.3.’e göre, bileşik 12 (600 mg, 2,1 mmol) ile 51’in (321 mg, 1,9 mmol) reaksiyonu TLC kontrolünde (EtOAc:MeOH, 5:0,3) takip edildi ve 4 saat sonra tamamlandığı gözlemlendi. Flaş kromatografi ile CH2Cl2:MeOH (100:1) çözücü sistemi kullanılarak ürünün saflaştırılması gerçekleştirilip beyaz köpük şeklinde bileşik 77 elde edildi. Verim: % 93; e.n. 129-131 C;
[ ]
20D -24 (c 0,25, DMSO); FTIR (cm-1, ATR) (Şekil E.2.134):3120 (C=CH), 2987, 2948, 2834 (alifatik-CH), 1691 (C=O), 1644 (C=C), 1373 (C-N), 1211 (-NH), 1065 (C-O-C); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (Şekil E.2.135): 11,79 (bs, 1H, NH), 8,14 (d, 1H, J6,F= 6,8 Hz, H-6), 8,04 (s, 1H, H-5'), 4,90 (d 1H, JCH2-a,CH2-b= 15,2 Hz, CH2-a-N), 4,86 (d, 1H, CH2-b-N), 4,62 (dd, 1H, J3'',4''= 2,8 Hz, J4'',5''= 8,0 Hz, H-4''), 4,57 (d, 2H, J= 14,8 Hz, H-1''), 4,38 (d, 1H, H-3''), 4,23 (bd, 1H, J5'',6''a= 1,2 Hz, H-5''), 3,73 (dd, 1H, J6''a,6''b= 12,8 Hz, H-6''a), 3,60 (d, 1H, H-6''b), 1,37, 1,37, 1,28 ve 0,73 (s, 12H, 4CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (Şekil E.2.136): 157,9 ve 157,6 (C-4, J= 26,6 Hz), 149,8 (C-2), 142,2 (C-4'), 141,1 ve 138,9
(C-5, J= 228,6 Hz), 130,4 ve 130,1 (C-6, J= 33,4 Hz), 126,5 (C-5'), 109,0 ve 108,7 (2(CH3)2C), 100,9 (C-2''), 70,6 (C-3''), 70,2 (C-4''), 69,7 (C-5''), 61,4 (C-6''), 55,0 (C-1''), 42,9 (CH2-N), 26,5, 26,2, 24,4 ve 24,3 (4CH3). Bileşik 77’nin mutlak konfigürasyonunu belirleyebilmek adına H ve C etkileşimlerini gösteren HSQC (Şekil E.2.137) ve HMBC (Şekil E.2.138) iki boyutlu NMR spektrumları alınarak yorumlanmıştır. TOF-ESIMS (Şekil E.2.140): C19H25FN5O7 [M+H] için hesaplanan 454,1738, bulunan 454,1763.
2.2.3.27. 1-[{1'-(2'',3'',4'',6''-Tetra-O-asetil-β-D-glukopiranozil)-1'H-1',2',3'
-triazol-4'-il}metil]5-florourasil (78) Sentezi
Genel sentez yöntemi 2.2.3.’e göre, bileşik 4 (600 mg, 1,6 mmol) ile 51’in (245 mg, 1,4 mmol) reaksiyonu TLC kontrolünde (EtOAc:MeOH, 5:0,3) takip edildi ve 3 saat sonra tamamlandığı görüldü. Flaş kromatografi ile CH2Cl2:MeOH (100:1) çözücü sistemi kullanılarak ürünün saflaştırılması gerçekleştirilip beyaz köpük şeklinde bileşik 78 elde edildi. Verim: % 90; e.n. 229-230 C;
[ ]
20D+8 (c 0,25, DMSO); FTIR (cm-1, ATR) (Şekil E.2.141): 3150, 3075(C=CH), 1740, 1689 (C=O), 1668 (C=C), 1370 (C-N), 1226 (-NH), 1042 (C-O-C); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (Şekil E.2.142): 11,81 (bs, 1H, NH), 8,39 (s, 1H, H-5'), 8,09 (d, 1H, J6,F= 6,4 Hz, H-6), 6,30 (d, 1H, J1'',2''= 9,2 Hz, H-1''), 5,59 (t, 1H, J2'',3''= 9,2 Hz, H-2''), 5,52 (t, 1H, J3'',4''= 9,6 Hz, H-3''), 5,15 (t, 1H, J4'',5''= 9,6 Hz, H-4''), 4,90 (s, 2H, CH2-N), 4,34 (m, 1H, H-5''), 4,14-4,04 (m, 2H, J5'',6''a= 4,8 Hz, J6''a,6''b= 14,8 Hz, H-6''a ve H-6''b), 2,01, 1,98, 1,94 ve 1,76 (s, 12H, 4CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (Şekil E.2.143): 170,4, 169,9, 169,7, 168,8 (4 Asetil-C=O), 157,9 ve 157,7 (C-4, J= 25,6 Hz), 149,7 (C-2), 143,4 (C-4'), 141,3 ve 139,0 (C-5, J= 228,6 Hz), 130,3 ve 129,9 (C-6, J= 33,3 Hz), 123,1 (C-5'), 84,3 (C-1''), 73,7 (C-4''), 72,5 (C-3''), 70,6 (C-2''), 67,9 (C-5''), 62,2 (C-6''), 43,0 (CH2-N), 20,9, 20,7, 20,6 ve 20,2 (4CH3). Bileşik
78’in mutlak konfigürasyonunu belirleyebilmek adına H ve C etkileşimlerini gösteren HSQC (Şekil E.2.144) ve HMBC (Şekil E.2.145) iki boyutlu NMR spektrumları alınarak yorumlanmıştır.
TOF-ESIMS (Şekil E.2.147): C21H24FN5O11Na [M+Na] için hesaplanan 564,1354, bulunan 564,1371.
2.2.3.28. 1-[{1'-(3''-Deoksi-1'',2'':5'',6''-di-O-izopropiliden--
D
-gluko
furanoz-3''-il)-1'H-1',2',3'-triazol-4'-il}metil]5-florourasil (79) Sentezi
Genel sentez yöntemi 2.2.3.’e göre, bileşik 16 (600 mg, 2,1 mmol) ile 51’in (321 mg, 1,9 mmol) reaksiyonu TLC kontrolünde (EtOAc:MeOH, 5:0,3) takip edildi ve 3 saat sonra tamamlandığı gözlemlendi. Flaş kromatografi ile CH2Cl2:MeOH (100:1) çözücü sistemi kullanılarak ürünün saflaştırılması gerçekleştirilip beyaz köpük şeklinde bileşik 79 elde edildi. Verim: % 85; e.n. 245-247 C;
[ ]
20D+56 (c 0,25, DMSO); FTIR (cm-1, ATR) (Şekil E.2.148):3146, 3078 (C=CH), 2979 (-CH), 1691 (C=O), 1380 (C-N), 1207 (-NH), 1068 (C-O-C); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (Şekil E.2.149): 11,80 (bs, 1H, NH), 8,15 (s, 1H, H-5'), 8,11 (d, 1H, J6,F= 6,8 Hz, H-6), 5,90 (d, 1H, J1'',2''= 3,6 Hz, H-1''), 5,17 (dd, 1H, J2'',3''= 4,8 Hz, J3'',4''= 10,0 Hz, H-3''), 4,90 (s, 2H, CH2-N), 4,83 (t, 1H, H-2''), 4,52 (dd, 1H, J4'',5''= 5,6 Hz, H-5''), 4,15 (dd, 1H, H-4''), 3,95 (dd, 1H, J5'',6''a= 7,2 Hz, J6''a,6''b= 8,4 Hz, H-6''a), 3,55 (dd, 1H, J5'',6''b= 5,2 Hz, H-6''b), 1,51, 1,23, 1,12 ve 1,07 (s, 12H, 4CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (Şekil E.2.150): 157,9 ve
157,7 (C-4, J= 25,6 Hz), 149,8 (C-2), 142,2 (C-4'), 141,2 ve 138,9 (C-5, J= 228,6 Hz), 130,3 ve 130,0 (C-6, J= 33,3 Hz), 124,6 (C-5'), 113,0 ve 109,3 (2(CH3)2C), 104,6 (C-1''), 79,4 (C-2''), 77,7 (C-4''), 75,8 (C-5''), 65,9 (C-6''), 62,8 (C-3''), 42,9 (CH2-N), 26,7, 26,7, 26,2 ve 25,2 (4CH3). Bileşik 79’un mutlak konfigürasyonunu belirleyebilmek adına H ve C etkileşimlerini gösteren HSQC (Şekil E.2.151) ve HMBC (Şekil E.2.152) iki boyutlu NMR spektrumları alınarak yorumlanmıştır. TOF-ESIMS (Şekil E.2.154): C19H25FN5O7 [M+H] için hesaplanan 454,1738, bulunan 454,1798.
2.2.3.29. 1-[{1'-(2'',3'',4'',6''-Tetra-O-asetil-β-D
-galaktopiranozil)-1'H-1',2',3'-triazol-4'-il}metil]5-florourasil (80) Sentezi
Genel sentez yöntemi 2.2.3.’e göre, bileşik 6 (600 mg, 1,6 mmol) ile 51’in (245 mg, 1,4 mmol) reaksiyonu TLC kontrolünde (EtOAc:MeOH, 5:0,3) takip edildi ve 4 saat sonunda tamamlandığı gözlemlendi. Flaş kromatografi ile CH2Cl2:MeOH (100:1) çözücü sistemi kullanılarak ürünün saflaştırılması gerçekleştirilip beyaz köpük şeklinde bileşik 80 elde edildi. Verim: % 85; e.n. 109-111 C;
[ ]
20D +8 (c 0,25, DMSO); FTIR (cm-1, ATR) (Şekil E.2.155): 3088(C=CH), 2840 (alifatik-CH), 1746, 1697 (C=O), 1367 (C-N), 1211 (-NH), 1043 (C-O-C); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (Şekil E.2.156): 11,82 (bs, 1H, NH), 8,34 (s, 1H, H-5'), 8,11 (d, 1H, J6,F= 6,8 Hz, H-6), 6,23 (d, 1H, J1'',2''= 9,2 Hz, H-1''), 5,54 (t, 1H, J2'',3''= 10,0 Hz, H-2''), 5,43 (dd, 1H,
J3'',4''= 3,6 Hz, H-4''), 5,41 (t, 1H, H-3''), 4,93 (d, 1H, JCH2-a,CH2-b= 15,6 Hz, CH2-a-N), 4,89 (d, 1H, CH2-b-N), 4,56 (t, 1H, J5'',6''b= 6,4 Hz, H-5''), 4,12 (dd, 1H, J5'',6''a= 5,2 Hz, J6''a,6''b= 11,6 Hz, H-6''a), 4,01 (dd, 1H, H-6''b), 2,16, 1,96, 1,92 ve 1,78 (s, 12H, 4CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (Şekil E.2.157): 170,4, 170,3, 169,9, 168,9 (4Asetil-C=O), 158,0 ve 157,7 (C-4, J= 25,6 Hz), 149,8 (C-2), 143,2 (C-4'), 141,3 ve 139,0 (C-5, J= 228,6 Hz), 130,3 ve 130,0 (C-6, J= 33,3 Hz), 123,5 (C-5'), 84,7 (C-1''), 73,4 (C-5''), 70,7 (C-2''), 68,2 (C-3''), 67,7 (C-4''), 61,9 (C-6''), 42,9 (CH2-N), 20,8, 20,8, 20,7 ve 20,3 (4CH3); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) (Şekil E.2.158):
-169,1 (d, 1F, JH6,F= 6,8 Hz, CF=CH-N). Bileşik 80’in mutlak konfigürasyonunu belirleyebilmek
adına, H ile C etkileşimlerini gösteren HSQC (Şekil E.2.159) ve HMBC (Şekil E.2.160) iki boyutlu NMR spektrumları alınarak yorumlanmıştır. TOF-ESIMS (Şekil E.2.162): C21H24FN5O11Na [M+Na] için hesaplanan 564,1354, bulunan 564,1367.
2.2.3.30. 1-[{1'-(2'',3'',4''-Tri-O-asetil-β-D
-ksilopiranozil)-1'H-1',2',3'-triazol-4'-il}metil]5-florourasil (81) Sentezi
Genel sentez yöntemi 2.2.3.’e göre, bileşik 8 (600 mg, 2 mmol) ile 51’in (304 mg, 1,8 mmol) reaksiyonu TLC kontrolünde (EtOAc:MeOH, 5:0,3) takip edildi ve 4 saat sonunda tamamlandığı görüldü. Ürünün saflaştırılması preparatif cam tabaka kromatografisi ile (EtOAc:MeOH, 50:3) gerçekleştirilip beyaz köpük şeklinde bileşik 81 elde edildi. Verim: % 79; e.n. 137-139 C;
[ ]
20D +29 (c 0,25, DMSO); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (Şekil E.2.163): 8,38 (s, 1H, H-5'), 8,07 (d, 1H, J6,F= 6,8 Hz, H-6), 6,18 (d, 1H, J1'',2''= 8,8 Hz, H-1''), 5,55 (t, 1H,J2'',3''= 9,6 Hz, H-2''), 5,45 (t, 1H, H-3''), 5,08 (td, 1H, J4'',5''a= 5,6 Hz, H-4''), 4,89 (s, 2H, CH2-N), 4,06 (dd, 1H, H-5''a), 3,81 (t, 1H, J5''a,5''b= 10,8 Hz, H-5''b); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (Şekil E.2.164): 169,9, 169,9 ve 168,9 (3Asetil-C=O), 158,2 ve 157,9 (C-4, J= 25,2 Hz), 149,9 (C-2), 143,4 (C-4'), 141,3 ve 139,0 (C-5, J= 228,7 Hz), 130,1 ve 129,8 (C-6, J= 33,6 Hz), 123,1 (C-5'), 86,1 (C-1''), 72,2 (C-3''), 707 (C-2''), 68,4 (C-4''), 64,5 (C-5''), 43,0 (CH2-N), 20,8, 20,7 ve 20,3 (3CH3); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) (Şekil E.2.165): - 169,0 (d, 1F, JH6,F= 6,8 Hz, CF=CH-N). Bileşik 81’in mutlak konfigürasyonunu belirleyebilmek adına, H ile C etkileşimlerini gösteren HSQC (Şekil E.2.166) ve HMBC (Şekil E.2.167) iki boyutlu NMR spektrumları alınarak yorumlanmıştır.
2.2.3.31. 1-[{1'-(5''-Deoksi-1'',2''-O-(S)-trikloroetiliden--
D
-ribofuranoz-5''-il)-1'H-1',2',3'-triazol-4'-il}metil]5-florourasil (82) Sentezi
Genel sentez yöntemi 2.2.3.’e göre, bileşik 14 (600 mg, 2 mmol) ile 51’in (301 mg, 1,8 mmol) reaksiyonu TLC kontrolünde (EtOAc:MeOH, 5:0,3) takip edildi ve 6 saat sonunda tamamlandığı gözlemlendi. Flaş kromatografi ile CH2Cl2:MeOH (100:1) çözücü sistemi kullanılarak ürünün saflaştırılması gerçekleştirilip beyaz köpük şeklinde bileşik 82 elde edildi. Verim: % 72; e.n. 185-186 C;
[ ]
20D +52 (c 0,25, DMSO); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (Şekil E.2.169): 8,08 (d, 1H, J6,F= 6,4 Hz, H-6), 8,03 (s, 1H, H-5'), 6,03 (d, 1H, J1'',2''= 3,6 Hz, H-1''), 5,85 (s, 1H, CHCCl3), 4,87 (s, 2H, CH2-N), 4,79 (t, 1H, J2'',3''= 4,8 Hz, H-2''), 4,69 (dd, 1H, J4'',5''a= 2,4 Hz, J5''a,5''b= 14,4 Hz, H-5''a), 4,45 (dd, 1H, J4'',5''b= 7,6 Hz, H-5''b), 4,09 (td, 1H, H-4''), 3,70 (dd, 1H, H-3''); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (Şekil E.2.170): 158,9 ve 158,6 (C-4, J= 24,5Hz), 150,6 (C-2), 142,7 (C-4'), 141,4 ve 139,1 (C-5, J= 229,4 Hz), 130,0 ve 129,7 (C-6, J= 33,4 Hz), 124,8 (C-5'), 109,1 (CHCCl3), 105,4 (C-1''), 100,1 (CCl3), 81,7 (C-2''), 78,7 (C-3''), 72,7 (C-4''), 51,0 (C-5''), 43,0 (CH2-N); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) (Şekil E.2.171): - 168,9 (d,
3. SONUÇLAR VE ÖNERİLER
Yapılan literatür taramalarında, klik reaksiyonları şemsiyesi altındaki en popüler reaksiyon olan 1,3-dipolar siklokatılma reaksiyonları ile, değişik başlangıç maddeleri ve tepkenler kullanılarak doğada bulunmayan ancak antifungal, antikanser, antibakteriyel, muskarinik, anti-HIV, hipokolestrolemik, antihipertansiyon, antitüberküloz, antiproliferatif gibi çeşitli biyolojik aktiviteye sahip, 1,2,3-triazol bileşiklerinin sentezlenmekte olduğu görülmektedir. Böylesine önemli biyolojik aktif bir yapının, tıbbi kimya alanındaki öneminin inkar edilemez konuma gelmesi ve hatta 1,2,3-triazol gruplarının farmakofor grup (bir ilaç bileşiminin etkiden sorumlu ana molekülü) olarak nitelendirilmesi sonucunda ilgili gruplarla çalışan araştırmacı sayısında artış eğilimi olduğu sene bazında yapılan literatür taramalarında tespit edilebilmektedir.
Çalışmamızda, bahsedilen sebeplerden hareketle, azido şeker gruplarından yola çıkarak sentezleri gerçekleştirilmesi hedeflenen triazol bileşiklerinin, canlı hayatı için son derece önemi bulunan DNA ve RNA’nın yapısındaki adenin, timin, urasil ve modifiye bir bileşik olan 5-florourasil nükleobazlarını içerebileceği kanısına varılarak, DNA’yı oluşturan nükleobaz grupları ile monosakkarit gruplarını içeren bir triazol halkası oluşturulması tasarlandı.
Bu bağlamda, D-mannoz, D-galaktoz (diizopropiliden ve perasetil olmak üzere iki piranoz türevi), D-fruktoz, D-glukoz (diizopropiliden furanoz ve perasetil piranoz olmak üzere iki türev), D-ksiloz ve D-riboz şekerlerinden yola çıkılarak, bileşiklere ait azit türevleri (2, 4, 6, 8, 10,
12, 14, 16) literatüre uygun yöntemler ile sentezlendi, ve bunlara paralel bir çalışma ile de nükleobaz bileşiklerine (urasil, timin, adenin, 5-florourasil) ait proparjil türevleri (48, 49, 50, 51) yine literatürdeki uygun bulunan yöntemler ile sentezlenerek, hedeflenen triazol moleküllerini oluşturmaya yönelik hizmet edecek bileşikler elde edildi.
Azido-şeker bileşiklerinin sentezlerine ait yapısal değerlendirmeler, literatürde sentezlerine yer verilen bileşikler olmaları ve daha önceki tecrübelerimizden hareketle erime noktası ve FTIR spektrumları ile sınırlı tutulmuştur. Her bileşiğe ait erime noktalarına deneysel sentez bölümünde ve azit bileşiklerinin IR spektrumlarına da ekler bölümü içerisinde yer verilmiştir. Azit bileşiklerinin erime noktaları değerlendirildiğinde, literatüre uygunluk göstermeyen bir sonuç yakalanmamıştır. Sentezlerin gerçekleştiğine dair bir önemli kanıt da IR spektrumlarından yaklaşık 2100 cm-1
'de görülen, azit (-N3) fonksiyonel grubuna ait keskin, karakteristik piktir. Söz konusu pik de yine sentezlenen tüm şeker moleküllerinde tespit edilerek, erime noktalarının yanında yapıları kanıtlayıcı nitelikte bir veri olmuştur.
Proparjillenmiş nükleobaz bileşiklerinin eldelerine dair yapılan sentez çalışmalarında, birden fazla alkin türevi ile karşılaşılması ve çeşitli yan ürünlerin oluşması sebebi ile emin olmak adına, yapı tayin çalışmalarında erime noktası ve FTIR'ın yanı sıra NMR spektroskopisinden de faydalanılmış ve tüm nükleobaz alkin türevlerinin yapıları kesin olarak aydınlatılmıştır. Erime noktaları, IR spektrumları ve NMR spektrumlarından elde edilen verilerin literatür ile benzerlik gösterdiği ve herhangi bir uyuşmazlığın olmadığı belirlenmiştir.
Pirimidin yapısındaki nükleobazların alkin türevleri (N-1-proparjilurasil (48), N-1-proparjil timin (49) ve N-1-proparjil 5-florourasil (51)) IR spektrumları incelendiğinde tüm yapılara ait başlıca gruplar, ~3200 cm-1
(NH), ~2150 cm-1 (CC), ~1700 cm-1 (C=O) ve ~1680 cm-1 (C=C) 'deki piklerden belirlenmiştir. NMR spektrumlarından, ilgili moleküllere ait 13
C piklerinin literatür verileri ile benzerlik taşıdığı gözlemlenmiştir. Molekül yapılarında bulunan -NH grupları 1
H spektrumlarında net bir şekilde gözlenmiş, ayrıca yine yapıda bulunan ,β-konjugasyon,
karbonil gruplarının farklı kimyasal çevrede bulunmaları ve bağlanan propin grubunun tüm yapıdan izole bir kimyasal çevresinin olması 13
C ve 1H spektrumlarında piklerin farklılaşması yönünde olanak sağlayarak yapıları aydınlatmayı kolaylaştırmıştır. Pirimidin bileşikleri arasında farklı olan tek molekül, 13C spektrumundaki flor atomu kaynaklı yarılmalar ile N-1-proparjil 5-florourasil (51) olmuştur. Söz konusu bileşiğin 13C spektrumunda, flor atomunun bağlı olduğu C-5 karbonu ile, komşu karbonlara (C-4 ve C-6) ait pikler, karbon ve flor atomları arasındaki
etkileşim nedeniyle ikiye yarılmış ve bu bağlamda karbon pikinde üç artış gözlenmiştir (Şekil
E.2.28).
Pürin yapısındaki tek bileşik olan adenin molekülüne ait alkin türevinde (50) ise, IR spektrumunda ~3300 cm-1 (NH2), 2150 cm-1 (CC), 1680 cm-1 (C=N) ve 1610 (C=C) cm-1'de görülen pikler fonksiyonel gruplar hakkında ön bilgilendirme yapmaktadır. NMR spektrumunun incelenmesi ile ise, yapıda bulunan -NH2 grubu yayvan bir singlet olarak görülmüş olup diğer nükleobazlardan gözlenen farklılık, yapının içe doğru bükülmüş özellikte olması sebebi ile pirimidin ve imidazol halkalarında karşılıklı olarak görülen H-2 ve H-8 protonlarının birbirleri ile etkileşimi sonucu 0,8 Hz'lik dubletler vermeleri olmuştur (Şekil E.2.24). İlgili yapıya ilişkin 13
C spektrumunda ise kimyasal çevre farklılığı nedeni ile karbon pikleri rahatlıkla tespit edilmiştir (Şekil E.2.25).
Son aşamada ise, sentezleri tamamlanan azido-şeker ve nükleobaz alkin türevlerinden yola çıkılarak, tarafımızdan ilk defa sentezleri gerçekleştirilen klik ürünleri üzerine yoğunlaşılmıştır. Her bir azido-şeker, sırası ile proparjillenmiş alkin bileşikleri ile eşleştirilmek suretiyle, Chittepu ve grubunun (2008) takip ettiği klik reaksiyonu metodu uygulanarak yüksek verimle klik ürünleri sentezlenmiş ve bu bağlamda literatüre bir seri yeni 1,4-disübstitüe 1,2,3-triazol bileşiği (52, 54, 56, 58, 59, 60, 62, 64, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78,
79, 80, 81, 82) kazandırılmıştır.
Bileşiklerin yapı aydınlatma çalışmalarında, yeni ve özgün bileşikler olmaları sebebiyle FTIR, 1D NMR (1H, 13C, 19F), 2D NMR (HSQC, HMQC) tekniklerine ek olarak kütle spektrometresi tekniğinden de (TOF-MS) yararlanılmış ve moleküller kanıtlanmıştır.
FTIR spektrumlarından, klik reaksiyonlarının yürümesine dair gözlenen en belirgin ve en basit belirti, ~ 2100 cm-1 ve ~ 2150 cm-1'de soğurum yapan azit ve alkin gruplarına ait keskin ve orta şiddetteki piklerinin kaybolması olmuştur.
1
H ve 13C NMR spektrumlarında karşılaştığımız ilginç yarılmalardan dolayı, triazol nükleozitlerinden sadece 5-florourasil türevi triazol bileşikler için ve literatüre kazandırdığımız