PV gurubu hastalar için JAK2V617F mutasyonu varl ile ya , hemoglobin, lökosit,hematokrit ve trombosit de erleri ili kisi istatistiksel olarak kars la t r ld nda; ya için anlaml bir ili ki (P=0,028), mutasyon (+) olanlarda(-) olanlara göre anlaml lökosit yüksekli i (P<0,0001) saptand . Hemoglobin,hematokrit ve trombosit de erleri için ise anlaml bir ili ki saptanmad [s ras yla hemoglobin (P=0,227), hematokrit(P=0,113), trombosit (P=0,462)].
ET gurubu hastalar JAK2V617F mutasyonu varl ile ya , hemoglobin, lökosit,hematokrit ve trombosit de erleri aras ndaki ili ki istatistiksel olarak kar la t r ld nda ya ,hemoglobin,hematokrit ve lökosit için anlaml bir ili ki saptand [s ras yla ya (P=0,003) hemoglobin(P=0,001) hematokrit (P<0,0001) lökosit (P<0,0001)] Trombosit için anlaml l k s n r na yak n bir ili ki saptand (P=0,057).
MF gurubu hastalar için JAK2V617F mutasyonu varl ile ya , lökosit, hematokrit,hemoglobin ve trombosit de erleri aras ndaki ili ki istatistiksel olarak kar la t r ld nda ya için anlaml ili ki saptan rken(P=0,011),trombosit
[s ras yla trombosit (P=0,584), lökosit (P=0,361), hemoglobin (P=0,345), hematokrit (0,245)]
5.TARTI MA
Bu çal mada Dicle Üniversitesi T p Fajültesi dahilye ana bilim dal na ba l hematoloji bilim dal poliklini in de takip edilen 35 i PV,21 i ET ve 11 i MF li toplam 67 hastada JAK2V617F mutasyon s kl ve mutasyon varl n n laboratuvar verileri ile ili kisi de erlendirildi.Hastalar n 34 ü kad n,33 ü erkekti ya ortalamas 61,19±13,03 idi.
Yap lan çal malarda Allele özgü PCR, pirosekanslama ve RT-PCR gibi duyarl yöntemlerin kullan m ile, JAK2 V617F mutayonu PV li hastalar n yakla k % 90-95 inde, ET li hastalar n % 50-60 nda ve MF li hastalar n % 40-50 sinde saptanabilmektedir (72 45 108).
Baxter E.J. ve arkada lar taraf ndan 73 PV, 51 ET ve 16 MF hastas üzerinde yap lan çal ma sonucunda; PV da % 97, ET de % 57 ve MF de %50 JAK2 V617F mutasyon pozitifli i saptanm t r(6).Levine R.L. ve
arkada lar taraf ndan 164 PV, 115 ET ve 46 MF hastas üzerinden yap lan çal ma sonucunda; PV da %74, ET de %32 ve MF de %35 JAK2V617F mutasyon pozitifli i saptanm t r (7). James ve arkada lar taraf ndan 45 PV, 21 ET ve 7 MF hastas üzerinde yap lan çal ma sonucunda; PV da %89, ET de %43 ve MF de %43 JAK2V617F mutasyon pozitifli i saptanm t r(8). Kralovics R. ve arkada lar taraf ndan 128 PV, 93 ET ve 23 MF hastas üzerinden yap lan çal ma sonucunda; PV da %65, ET de %23 ve MF de %57 JAK2V617F mutasyon pozitifli i saptanm t r (9).Jones A.V. ve arkada lar taraf ndan 679 hasta üzerinden yap lan çal mada; PV da %81, ET de %41, MF de %43 JAK2V617F mutasyon pozitifli i saptanm t r(50).Jelinek j. ve arkada lar taraf ndan yap lan çal ma sonucunda PV da %86, ET de %95 ve MF de %30 JAK2V617F mutasyon pozitifli i saptanm t r(109).
Moliterno A.R. ve arkada lar taraf ndan 92 PV,84 ET ve 19 MF hastas üzerinden yap lan çal ma sonucunda;PV da % 92, ET de % 45 ve MF de % 42 JAK2V617F mutasyon pozitifli i saptanm t r(110).Zhang SJ. ve arkada lar taraf ndan 23 PV,40 ET ve 8 MF hastas üzerinden yap lan çal ma sonucunda; PV da %70,ET de %45 ve MF de %37 mutasyon pozitifli i saptanm t r(111). Fei HR. ve arkada lar taraf ndan yap lan çal mada; 57 PV hastas n n %73,7 sinde, 68 ET hastas n n %58,8 inde ve 12 MF hastas n n %66,7 sinde mutasyon pozitifli i saptanm t r(112).Lucia E. ve arkada lar taraf ndan yap lan çal mada 158 kronik myeloproliferatif hastan n 124 ünde JAK2V617F mutasyonu saptanm ,s ras yla PV l hastalar n % 90,2 sinde,ET li hastalar n % 72,1 inde MF li hastalar n % 63,2 sinde mutasyon pozitif saptanm (113).Xiao Z. ve arkada lar taraf ndan yap lan çal mada 116 PV li hastan n 109 unda( % 94 ), 153 ET li hastan n 122 sinde( % 79 ),142 MF li hastan n 111 inde( % 78 ) mutasyon pozitif saptanm (114).
Yap lan çal malar sonucunda Ph (-) miyeloproliferatif hastal klarda, özellikle PV da JAK2 V617F mutasyonunun yayg n olarak pozitif saptand ortaya ç km t r.Çal malar aras ndaki sonuç farkl l klar n n, mutasyonun saptanmas nda kullan lan yöntemlerin farkl l ndan kaynakland dü ünülmektedir( 115).
Yapt m z çal mada tüm hastalar n % 71,6(48/67)s nda JAK2V617F mutasyonu pozitif saptand .JAK2V617F mutasyon varl n n istatistiksel olarak cinsiyet fark göstermedi i(P=0,642), ileri ya ve JAK2V617F mutasyon varl aras nda istatistiksel olarak anlaml ili ki oldu u(P=0,004)saptand .Hastal klar tek tek de erlendirildi inde JAK2V617F mutasyon pozitifli i PV için % 91,4 ET için % 52,4 MF için % 45,5 olarak saptand . statistiksel olarak PV da JAK2V617F mutasyon s kl n n,ET ve MF ye göre anlaml olarak yüksek oldu u saptand (P=0,001).Çal mam zda elde edilen sonuçlar literatür bigileri ile paralellik göstermektedir.
PV için,JAK2 V617F mutasyonunun (exon 14 kazan lm somatik mutasyon) beklenen s kl ~% 95 dir.JAK2 exon 12 mutasyonu ise JAK2V617F negatif PV olgular nda gösterilmi tir. Buna göre hemen hemen tüm PV olgular nda bir JAK2 mutasyonu mevcuttur ve PV için tan sal bir belirteçtir.Mutasyonun ET ve MF deki insidans ise tan için yeterli olmay p, histolojik özelliklere yard mc niteli e sahiptir (72).
PV hastalar nda JAK2V617F mutasyon pozitifli i % 90 n üzerinde saptanmaktad r. Mutasyon pozitif olgular n % 25-30 u homozigot mutasyon olarak gerçekle mektedir.Yap lan çal malarda JAK2V617F mutasyon pozitifli i ile yüksek hemoglobin düzeyi,lökosit say s ve ka nt ile istatistiksel olarak ili ki saptan rken; JAK2V617F mutasyonu ile ya ,trombosit say s , splenomegali,tromboz riski,lösemik veya fibrotik dönü üm ve prognozla ilgili farkl istatistiksel sonuçlar mevcuttur(116).Campbell P.J. ve arkada lar PV li hastalarla ilgili olarak yapt klar çal mada JAK2V617F mutasyon pozitifli i ile yüksek hemoglobin düzeyi ve lökosit say s aras nda ili ki saptam lar,ayn ili kiyi trombosit say s ,hematokrit düzeyi ve ya aras nda saptamam lar (35). Dupont S. ve arkada lar PV ve ET li hastalarla ilgili yapt klar çal mada PV gurubu hastalarda JAK2V617F mutasyon s kl n % 82,5(179/216) olarak saptam lar.JAK2V617F mutaston varl ile yüksek hemoglobin ve lökosit say s aras nda istatistiksel olarak ili ki saptarlarken;trombosit say s ,hematokrit düzeyi ve ya aras nda ili ki saptamam lar(117).Lucia E. ve arkada lar yapt klar çal mada PV gurubu hastalarda JAK2V617F mutasyon varl ile yüksek hematokrit,lökosit ve trombosit say s aras nda istatistiksel olarak ili ki saptarlarken;hemoglobin ve ya için ayn ili kiyi saptamam lar (113).Xiao Z. Ve arkada lar yapt klar çal mada PV gurubu için JAK2V617F mutasyom varl ile yüksek hemoglobin düzeyi aras nda istatistiksel olarak li ki saptarlarken(P=0,033);ya ,lökosit,hematokrit ve trombosit düzeyleri aras nda ili ki saptamam lar (114).Tefferi A. ve arkada lar 63 PV hastas ile yapt klar bir çal mada 58 hastada ( % 92 ) JAK2V617F mutasyonu pozitif saptam lar.
Mutasyon pozitif olgular n % 21 homozigot olarak tespit etmi ler.Heterozigot ve homozigot mutasyon pozitif olgular kar la t rm lar her iki gurup aras nda ya , cinsiyet,lökosit say s ,hematokrit ve trombosit düzeyi ile ilgili istatistiksel olarak bir fark saptamam lar;heterozigot mutasyon pozitif gurubun istatistiksel olarak daha yüksek hemoglobin düzeyine sahip oldu unu saptam lar (115).
Çal mam zda PV gurubu hastalarda JAK2V617F mutasyon varl ile ya , lökosit say s , hemoglobin düzeyi, hematokrit ve trombosit say s ile istatistiksel olarak ili ki varl na bakt m zda; ya için anlaml bir ili ki(P=0,028),lökosit say s için anlaml bir ili ki(P<0,0001) saptad k.Hemoglobin düzeyi için (P=0,227),trombosit say s için(P=0,462),hematokrit düzeyi için(P=0,113) anlaml ili ki bulunmam t r.
ET hastalar nda JAK2V617F mutasyon s kl % 23-% 75 aras nda de i mektedir. ET hastalar nda homozigot JAK2V617F s kl % 0-%7 aras nda bulunmaktad r. Yap lan çal malarda istatistiksel olarak JAK2V617F mutasyon varl ile ileri ya , yüksek hemoglobin düzeyi, artm lökosit say s , tan an nda dü ük trombosit say s ,artm venöz tromboz riski ve splenomegali varl aras nda anlaml ili ki bulunmu tur (116).Heller P.G ve arkada lar yapt klar çal mada ET li 50 hastan n 24 ünde(%48) JAK2V617F mutasyonu tespit etmi ler;JAK2V617F mutasyon varl ile ileri ya aras nda(P=0,001),yüksek hemoglobin düzeyi aras nda(P=0,002),Hematokrit düzeyi aras nda (P=0,0003), trombosit say s aras nda (P=0,03) istatistiksel olarak anlaml ili ki saptam lar. Lökosit say s ile istatistiksel olarak anlaml bir ili ki tespit etmemi ler(118). Cheung B.ve arkada lar ET li hastalarla ilgili yapt klar çal mada JAK2V617F mutasyon varl ile yüksek hemoglobin düzeyi aras nda istatistiksel olarak anlaml bir ili ki bulmu lar; ayn ili kiyi ya , lökosit say s , trombosit düzeyi ve hemotokrit düzeyi aras nda saptamam lar(119).Wolanskyj A.P. ve arkada lar ET li 150 hastan n 73 ünde(% 48,7) JAK2V617F mutasyonu pozitif olarak tespit etmi ler.Çal malar nda mutasyon pozitifli i ile ileri ya
(P=0,005) aras nda istatistiksel olarak anlaml ili ki saptam lar.120Vannuchi A.M ve arkada lar yapt klar çal mada ET li 130 hastan n 74 ünde(%57) JAK2V617F mutastonu tespit etmi ler.JAK2V617F mutasyon pozitifli i ile yüksek hemoglobin düzeyi(P=0,001),hematokrit düzeyi(P=0,0001),trombosit say s (P=0,004) aras nda istatistiksel olarak anlaml ili ki saptam lar(121).Dupont S. ve arkada lar 281 ET li hastan n 157 side(%55,9) JAK2V617F mutasyonu pozitif olarak bulmu lar.Ayn hasta gurubunda JAK2V617F mutasyonu varl ile trombosit düzeyi ve lökosit say s aras nda istatistiksel olarak anlaml ili ki tespit etmi ler(117).Kittur J. ve arkada lar yapt klar çal mada 176 ET li hastan n 96 s nda(%55)JAK2V617F mutasyonunu pozitif olarak saptam lar. JAK2V617f mutasyonu varl ile ileri ya ,yüksek hemoglobin düzeyi,yüksek lökosit say s aras nda istatistiksel olarak anlaml ili ki saptam lar(122).Campbell P.J. ve arkada lar yapt klar çal mada ET li hastalar n % 53 ünde mutasyon pozitif saptam lar.Hastalarda JAK2V617F mutasyonu ile yüksek hemoglobin düzeyi (P<0,0001),artm lökosit say s (P<0,0001) ve trombosit say s (P<0,0001) aras nda istatistiksel olarak anlaml ili ki bulmu lar (35).Xiao Z. ve arkada lar yapt klar çal mada ET li 153 hastan n 122 sinde (%79) JAK2V617F mutasyon saptam lar. Ayn çal mada mutasyon varl ile yüksek trombosit say s aras nda istatistiksel olarak anlaml l k tespit etmi ler (P=0,024)(114).
Çal mam zda ET li hastalarda JAK2V617F mutasyon varl ile ileri ya aras nda(P=0,003),yüksek hemoglobin düzeyi(P=0,001),artm lökosit say s (P<0,0001) ve hematokrit düzeyi(P<0,0001) aras nda istatistiksel olarak anlaml bir ili ki saptad k.Trombosit düzeyi için anlaml l k s n r nda bir ili ki tespit ettik(P=0,057).
JAK2V617F mutasyon s kl MF hastalar nda % 35-% 57 aras nda de i mektedir. Homozigot mutasyon s kl % 9-% 29 aras nda bulunmaktad r. MF hastalar nda JAK2V617F mutasyonu ileri ya , yüksek lökosit say s , ka nt ve belirgin splenomegali varl ile ili kilidir (116).
Tefferi A. ve arkada lar yapt klar çal mada 157 MF hastas n n 80 inde (% 51 ) JAK2V617F mutasyonunu pozitif olarak saptam lar.Çal mada JAK2V617F mutasyonu varl ile klinik bulgular aras ndaki ili ki tayininde ileri ya ile JAK2V617F mutasyon varl aras nda istatistiksel olarak anlaml l k tespit etmi ler.Cinsiyet,hemoglobin düzeyi,lökosit say s ,trombosit düzeyi ve dalak büyüklü ü ile anlaml l k saptamam lar(123).Barosi G. ve arkada lar yapt klar çal mada 304 MF hstas n n 193 ünde( % 63,5 ) JAK2V617F mutasyonunu pozitif saptam lar.Mutasyon pozitif olgular n %27,6 s homozigot olarak saptanm .Çal mada yüksek hemoglobin düzeyi ve platelet say s ile hetorozigot mutasyon pozitifli i aras nda;lökosit say s ve dalak büyüklü ü ile homozigot mutasyon aras nda istatistiksel olarak ili ki saptam lar(124).Speletas M. ve arkada lar yapt klar çal mada MF li hastalarda JAK2V617F mutasyon pozitifli i ile ya , hemoglobin düzeyi,lökosit say s ,trombosit düzeyi ve dalak büyüklü ü aras ndaki istatistiksel ili kiyi de erlendirmi ler;JAK2V617F mutasyonu varl ile ileri ya ve hemoglobin düzeyi aras nda anlaml ili ki saptam lar (108). Xiao Z. ve arkada lar 142 MF li hasta ile yapt klar çal mada 111 hastada(% 78) JAK2V617F mutasyonunu pozitif saptam lar.Çal mada JAK2V617F mutasyonu varl ile Hepatosplenomegali aras nda istatistiksel olarak anlaml ili ki bulmu lar(P=0,001) (114).
Yapt m z Çal mada MF li hastalarda JAK2V617F mutasyon varl ile ileri ya aras nda istatistiksel olarak anlaml ili ki saptad k(P=0,011).Lökosit say s ile (P=0,361),yüksek hemoglobin düzeyi ile(P=0,345),trombosit say s ile (P=0,584) ve hematokrit düzeyi(P=0,273) aras nda anlaml ili ki saptamad k. Hasta guruplar ndaki bulgular ile JAK2V617F mutasyon varl aras nda saptad m z istatistiksel ili ki litaratür bilgileriyle paralellik göstermekteydi. MPH larda ve özellikle MF, posttrombositemik miyelofibroz ve postpolistemik miyelofibroz olanlarda tedavi plan olarak, gözlem, uygun bir klinik çal maya dahil edilmek ve allojenik hematopoietik kök hücre nakli
Dü ük riskli MF li hastalar, kontrol alt ndaki ET ve PV l
hastalarda gözlem en uygun seçenektir(125).Moleküler bir hedef mevcut oldu u zaman tirozin kinaz inhibitörleri hastalara çok yararl olabilmektedir. KML olgular n n tedavisinde imatinibin ba ar s ve imatinibe dirençli KML hastalar için de ikinci ku ak BCR/ABL inhibitörlerinin geli tirilmesi dikkate al nd nda, JAK2V617F nin ke finin PV, ET ve MF li olgular için moleküler hedefli tedavi geli imini sa layabilece i umulabilir(45).Yak n zamanda JAK2V617F ye kar yeterli potensi olan bile ikler(Erlotinib=JAK2 inhibitörü, CEP-701=FLT3-JAK2 inhibitörü gibi ilaçlar) tan mlanm t r (125).
6. SONUÇLAR
1) Kronik MPH da KML d olgularda JAK2V617F mutasyonu varl oldukça s k görülmektedir. Bizim olgular m zdada PV gurubu hastalar için JAK2V617F mutasyon varl n % 91,4 ET gurubu hastalar için JAK2V617F mutasyon varl n % 52,4 MF gurubu hastalar için % 45,5 olarak saptad k. Sonuçlar litaratür bilgileri ile uyumlu idi. statistiksel olarak PV li olgu gurubunda JAK2V617F mutasyonu varl ET ve MF li olgu guruplar na göre daha yüksek saptand .(P=0,001).
2) Kronik MPH da tan ya n n yüksek olmas geli ebilecek komplikasyonlar aç s ndan önemli bir risk olu turmaktad r. PV,ET ve MF li hastalar beraber ele al nd nda JAK2V617F mutsyonu pozitif olgular n ya ortalamas mutasyon negatif olgulara göre daha yüksekti. leri ya gurubunda JAK2V617F mutasyon s kl artmaktayd (P=0,004).
3) Literatür bilgilerinde yüksek lökosit say s n n MPH da tromboz geli iminde bir risk faktörü olabilece i bildirilmi tir(126).Çal mam zda PV ve ET li hasta gurubunda JAK2V617F mutastonu varl ile yüksek lökosit say s aras nda istatistiksel olarak anlaml ili ki( P<0,0001) saptad k. MF li hasta gurubunda ise JAK2V617F mutasyon varl ile lökosit say s aras nda istatistiksel olarak anlaml bir ili ki(P=0,361) saptamad k.
4) Kronik MPH da JAK2V617F mutasyonunun varl tan da önemli bir parametre olarak yerini alm t r. PV gurubu için tan algoritmas içindeki yeri JAK2 exon 12 mutasyonunun ke fi ile neredeyse mutlak hale gelmi tir. ET ve MF gurubu hastalar için JAK2V617F mutasyonunun varl tan da ve tedaviye yan t n takibinde önemlidir. Bu sebeple Miyeloproliferatif hastal k üphesi olan her olguda mutlaka JAK2 V617F mutasyonu taranmal d r. Miyeloproliferatif hastal klar n tedavisinde JAK2 inhibitörleri ile moleküler tedavi uygulamalar henüz deneme a amas nda olup gelecek için umut vadetmektedir.
KAYNAKLAR
1
Goldman JM, Melo JV: Chronic myeloid leukemia-advances in biology and new approaches to treatment. N Engl J Med 2003;349:1451-64.
2
Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD. The World Health Organisation classification of the myeloid neoplasms. Blood 2002;100:2292-2302.
3
Tefferi A, Gilliland DG: Classification of myeloproliferative disorders: from Dameshek towards a semi-moleculer system. Best Pract Res Clin Haematol. In press.2006;19:535-569
4
de Klein A, van Kessel AG, Grosveld G: A celluler oncogene is translocated to the Phledelphia chromosome in chronic myelocytic leukemia. Nature
1982;300:765-767.
5
Lugo TG, Pendergast AM, Muller AJ, Witte ON: Tyrosine kinase activity andtransformation potency of bcr-abl oncogene products. Science
6
Baxter EJ, Scott LM, Campbell PJ, et al. Acquiredmutation of the tyrosine
kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders. Lancet. 2005;365:1054 1061.
7
Levine RL, Wadleigh M, Cools J, et al. Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis. Cancer Cell. 2005; 7:387 397.
8
James C, Ugo V, Le Couedic JP, et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera. Nature. 2005;434:1144 1148.
9
Kralovics R, Passamonti F, Buser AS, et al. A gainof-function mutation of
JAK2 in myeloproliferative disorders, The New England Journal of Medicine.2005;350: 1779 1790.
10
De La Chapelle A, Traeskelin AL, Juvonen E. Truncated erythropoietin
receptor causes dominantly inherited benign human erythrocytosis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.1993; 90: 4495-4499.
11
Kralovics R, Prchal JT. Genetic heterogeneity of primary familial and congenital polycythemia. American Journal of Hematology.2001;68:115 121.
12
Ding J, Komatsu H, Wakita A, et al. Familial essential thrombocythemia
associated with a dominantpositive activating mutation of the c-MPL gene,
which encodes for the receptor for thrombopoietin. Blood. 2004;103: 4198 4200.
13 Ihle JN, Cytokine receptor signalling. Nature.1995;377: 591 594.
14Berchtold S, Moriggl R, Gouilleux F, et al. Cytokine receptor-independent,
constitutively active variants of STAT5. The Journal of Biological Chemistry. 1997;272: 30237 30243
15 Sun H, Tonks NK: The coordinated action of protein tyrosine phosphates and
16Blume-Jensen P, Hunter T: Oncogenic kinase signalling. Nature
2001;411:355-365.
17 Schlessinger J: Cell signaling by receptor tyrosine kinases. Cell
2000;103:211-225.
18 Rane SG, Reddy EP: Janus kinases: components of multiple signaling
pathways.Oncogene 2000;19:5662-5679.
19 Yamaoka K, Saharinen P, Pesu M, Holt VE, Silvennoinen O, O Shae
JJ: The Janus kinases (Jaks). Genome Biol 2004;324:1155-1164.
20
Benekli M, Baer MR, Baumann H, Wetzler M: Signal transducer and activator of transcription proteins in leukemias. Blood 2003;101:2940-2954.
21 Levy DE, Darnell JE: Stats: transcriptional control and biological impact.
Nat Rev Mol Cell Biol 2002;3:651-662.
22Hebenstreit D, Horejs-Hoeck J and Duschl A. JAK/STAT-dependent gene
regulation by cytokines. Drug News Perspect 2005; 18:243-249.
23 D. L. Krebs and D. J. Hilton. SOCS proteins: negative regulators of cytokine
signaling. Stem Cells. 2001; 19:378-387.
24 Shuai K. Regulation of cytokine signaling pathways by PIAS proteins" Cell
Research 2006; 16:196-202.
25 Wilks AF. Two putative protein-tyrosine kinases identified by application
of the polymerase chain reaction. PNAS 1989; 86:1603-16077.
26 Kisseleva et al. Signaling through the JAK/STAT pathway, recent advances
and future challenges. Gene 2002; 285:1-24.
27 Sandberg EM, Wallace TA, Godeny MD, Vonderlinden D, Sayeski PP:
JAK2 thyrosine kinase: a true jak of all trades? Cell Biochem Biophys 2004;41:207-32.
28 Kisseleva T, Bhattacharya S, Braunstein J, Schindler CW. Signalling
29 Witthuhn BA, Quelle FW, Silvennoinen O: JAK2 associates with the
eritropoietin receptor and is tyrosine phosphorylated and activated following stimulation with eritropoietin.Cell 1993;74:227-36.
30 Tefferi A. JAK2 mutations and clinical practice in myeloproliferative
neoplasms. Cancer . 2007;13: 366-367.
31 Garcon L, Rivat C, James C: Constitutive activation of STAT5 and
Bcl-xL overexpression can include endogeneous erythroid colony formation in human primary cells. Blood 2006;108:1551-1554.
32 Staerk J, Kallin A, Demoulin JB, Vainchenker W, Constatinescu SN:
JAK1 and Tyk2 activation by the homologous polycythemia vera JAK2 V617F mutation: cross-talk with IGF1 receptor. J Biol Chem 2005;280:41893-9.
33 Lu X, Levine R, Tong W, et al. Expression of a homodimeric type I cytokine
receptor is required for JAK2V617F-mediated transformation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 2005;102: 18962 18967.
34 Levine RL, Belisle C, Wadleigh M: X inactivation based clonality
analysis and quantitative JAK2 V617F in PV but not ET/MMM, and
identifies a subset of JAK2 V617F negative ET and MMM patients with clonal hematopoiesis. Blood 2006;107:4139-41.
35 Campbell PJ, Scott LM, Buck G: Definition of subtypes of essential
thrombocythemia and relation to polycythemia vera based an JAK2 V617F mutation status: a prospective study. Lancet 2005;366:1945-63.
36 Antonioli E, Guglielmelli P, Pancrazzi A: Clinical implications of the
JAK2 V617F mutation in essential thrombocythemia. Leukemia 2005;19:1847- 9.
37 Shii T, Bruno E, Hoffman R, Xu M. Involvement of various
hematopoietic cell lineages by the JAK2V617Fmutation in polycythemia vera. Blood 2006; 108:3128-3134.
38 Pardanani A, Lasho TL, Finke C et al. Extending JAK2V617F and
MPLW515 Mutation Analysis to Single Hematopoietic Colonies and B- and T- lymphocytes. Stem Cells 2007; 25:2358-2362.
39 Hoffman R, Xu M, Finazzi G, Barbui T, Polycythemia Vera.In:Hoffman
R,Benze J,Shattil SJ,Furie B,Silberstein LE,McGlave P,Heslop H, eds.Hematology,basic principles and practice.Churchill-Livingstone Pennsylvania,2009.p.1073-108.
40 Scott LM,Tong W,Levine RL,Scott MA,Beer PA,Stratton MR, et al.
JAK2 exon 12 mutations in polycythemia vera and idiopathic erythrocytosis. N Engl J Med 2007;356:459-78
41 Scott LM, Scott MA, Campbell PJ, Gren AR,Progenitors homozygous fort
he V617F mutation ocur in most patients with polycytemia vera,but not essantial thrombocythemia.Blood 2006;108:2435-41
42 Steensma DP, Dewald GW, Lasho TL et al. The JAK2 V617F activating
tyrosine kinase mutation is an infrequent event in both "atypical"
myeloproliferative disorders and myelodysplastic syndromes. Blood 2005; 106:1207-1209.
43 Levine RL, Loriaux M, Huntly BJ, Loh ML,Beran M,Stoffregen E, et
al.The JAK2V617F activating mutation occurs in chronic myelomonocytic leukemia and acute myeloid leukemia, but not in acute lymphoblastic leukemia or chronic lymphocytic leukemia. Blood 2005;106:3377-84
44 Schnittger S, Bacher U, Haferlach C, Geer T, Müler P, Mitermüller J, et
al. Detection of JAK2 exon 12 mutations in 15 patients With JAK2V617F negative polycytemia vera. Hematologica 2009;94:414-6.
45 Levine RL, Pardanani A, Tefferi A, Gilliland DG. Role of JAK2 in the
pathogenesis and therapy of myeloproliferative disorders. Nat Rev Cancer 2007; 7:673-83.
46 Pardanani AD, Levine RL, Lasho T et al. MPL515 mutations in
myeloproliferative and other myeloid disorders: a study of 1182 patients. Blood 2006; 108:3472-3476.
47 Levine RL, Wernig G: Role of JAK-STAT signaling in the
pathogenesis of myeloproliferative disorders. Hematology 2006.
48 Hoffman R, Xu M, Finazzi G, Barbui T, Polycythemia Vera.In:Hoffman
R,Benze J,Shattil SJ,Furie B,Silberstein LE,McGlave P,Heslop H, eds.Hematology,basic principles and practice.Churchill-Livingstone Pennsylvania,2009.p.1073-108.(KAYNAK 42 LE AYNI)
49 James C, Delhommeau F, Marzac C, Teyysandier I, Lecluse Y, Larbret
F, et al.Detection of JAK2V617F as a first intention diagnostic test for erythrocytosis.Leukemia 2006;20:350-53
50 Jones AV, Kreil S, Zoi K, Waghom K, Curtis C, Zhang L, et al.Widespread
occurrence of the JAK2V617F mutation in chronic myeloproliferative disorders. Blood 2005;106:2162-8
51 McClure R, Mai M, Lasho T, Validation of two clinically useful assays for