B. KASTAMONU’YA YERLEŞTİRİLEN (İSKÂN EDİLEN)
3. Kastamonu Vilâyetine Yerleştirilen Mübadillerin Cinsiyet Durumları
Todos os estudos teóricos foram realizados em parceria com o Prof. Dr. Willian R. Rocha do Departamento de Química da UFMG.
28 C.L. Koski, L.E. Ramm, C.H. Hammer, M.M. Mayer, M.L. Shin, PNAS 80 (1983) 3816.
0 h Adição de tioglicolato de sódio na cavidade peritoneal Dia 4 Lavagem do peritôneo e contagem das células Dia 0 48 h Células incubadas com os compostos -1 h Determinação da viabilidade celular por dosagem de LDH 200 µL de meio a 200 x 107 células/mL
50
2.4.1 Avaliação da relação estrutura-atividade – Hidrazonas derivadas de 2-acetilpiridina e 2-benzoilpiridina: atividade citotóxica
Com o intuito de verificar a existência de alguma relação estrutura-atividade, estudos SAR foram realizados para as hidrazonas derivadas de 2-acetilpiridina e 2-benzoilpiridina.
As análises conformacionais das hidrazonas foram realizadas em fase gasosa pelo método MMFF29 implementado no programa de modelagem molecular Tinker30. Em todos os casos, os isômeros E e Z foram analisados. As estruturas obtidas na análise conformacional foram otimizadas pelo método DFT31, empregando a função híbrida B3LYP32,33 e usando o conjunto de bases de elétrons 6-31G(d)34,35 em todos os átomos. Com o intuito de obter melhores
propriedades e resultados de energia, cálculos de energia no ponto simples ao nível da teoria de perturbação de segunda ordem de Møller-Plesset36,37 foram realizados nas estruturas otimizadas B3LYP/6-31G(d), utilizando o mesmo conjunto de bases (MP2/6-31G(d)//B3LYP/6-31G(d)). A distribuição de carga nos confôrmeros mais estáveis foi computada empregando o formalismo NBO.38,39 Todos os cálculos de mecânica quântica foram realizados no programa Gaussian.40 As energias de HOMO e LUMO e o momento dipolo foram obtidos após a otimização das estruturas e utilizados como descritores para estudos SAR. As estruturas tridimencionais obtidas das otimizações foram utilizadas como entrada para o software Marvin41, onde foi calculada a área da superfície molecular. O coeficiente de partição (LogP) teórico foi determinado no programa
29 M.J.S. Dewar, E.G. Zoebisch, E.F. Healy, J.J.P. Stewart, J. Am. Chem. Soc. 107 (1985) 3902.
30 TINKER Software Tools for Molecular Design, 5.0, 2009: TINKER Software Tools for Molecular Design, 5.0;
Jay W. Ponder Lab, Dept. of Biochemistry & Molecular Biophysics, Washington University School of Medicine: St. Louis, 2009.
31 R.G. Parr, W. Yang, Density-Functional Theory of Atoms and Molecule, Oxford University Press, Oxford, 1989. 32 A.D. Becke, J. Chem. Phys. 98 (1993) 5648.
33 C.T. Lee, W.T. Yang, R.G. Parr, Phys. Rev. B 37 (1988) 785. 34 R. Ditchfield, W.J. Hehre, J.A. Pople, J. Chem. Phys. 54 (1971) 724. 35 W.J. Hehre, R. Ditchfield, J.A. Pople, J. Chem. Phys. 56 (1972) 2257. 36 C. Møller, M.S. Plesset, Phys. Rev. 46 (1934) 618-622.
37 A. Szabo, N.S. Ostlund, Modern quantum chemistry. Introduction to advanced electronic structure theory, Dover
Publication, Inc. New York, 1996.
38 A.E. Reed, F. Weinhold, J. Chem. Phys. 78 (1983) 4066.
39 A.E. Reed, R.B. Weinstock, F. Weinhold, J. Chem. Phys. 83 (1985) 735.
40 Gaussian 03, Revision C.02, M.J. Frisch, G.W. Trucks, H.B. Schlegel, G.E. Scuseria, M.A. Robb, J.R.
Cheeseman, J.A. Montgomery, Jr., T. Vreven, K.N. Kudin, J.C. Burant, J.M. Millam, S.S. Iyengar, J. Tomasi, V, Barone, B. Mennucci, M. Cossi, G. Scalmani, N. Rega, G.A. Petersson, H. Nakatsuji, M. Hada, M. Ehara, K. Toyota, R. Fukuda, J. Hasegawa, M. Ishida, T. Nakajima, Y. Honda, O. Kitao, H. Nakai, M. Klene, X. Li, J.E. Knox, H.P. Hratchian, J.B. Cross, V. Bakken, C. Adamo, J. Jaramillo, R. Gomperts, R.E. Stratmann, O. Yazyev, A.J. Austin, R. Cammi, C. Pomelli, J.W. Ochterski, P.Y. Ayala, K. Morokuma, G.A. Voth, P. Salvador, J.J. Dannenberg, V.G. Zakrzewski, S. Dapprich, A.D. Daniels, M.C. Strain, O. Farkas, D.K. Malick, A.D. Rabuck, K. Raghavachari, J.B. Foresman, J.V. Ortiz, Q. Cui, A.G. Baboul, S. Clifford, J. Cioslowski, B.B. Stefanov, G. Liu, A. Liashenko, P. Piskorz, I. Komaromi, R.L. Martin, D.J. Fox, T. Keith, M.A. Al-Laham, C.Y. Peng, A. Nanayakkara, M. Challacombe, P.M.W. Gill, B. Johnson, W. Chen, M.W. Wong, C. Gonzalez, J.A. Pople, Gaussian, Inc., Wallingford CT, 2004.
51
ALOGPS 2.1.42 A área de superfície molecular e o LogP também foram usados como descritores nos estudos de SAR.
2.4.2 Avaliação da relação estrutura-atividade – Tiossemicarbazonas derivadas de 2-acetilpiridina e 2-benzoilpiridina e seus complexos de Sb(III) e Sn(IV): atividades anti-Leishmania, anti-Trypanosoma e antifúngica
Cálculos teóricos foram realizados para as tiossemicarbazonas derivadas de 2-acetilpiridina e 2-benzoilpiridina e para seus complexos de antimônio(III) e estanho(IV) com o
intuito de determinar relações entre as estruturas dos compostos e suas atividades farmacológicas.
As otimizações de geometria dos compostos e os cálculos de frequência foram realizados pelo método DFT31, utilizando o híbrido de troca de Becke de três parâmetros (B3)32, juntamente com a função de correlação sugerida por Lee, LYP33. O conjunto de bases 6-31G(d) foi usado para todos os átomos dos ligantes. Os átomos de antimônio e estanho foram tratados pelo potencial de núcleo efetivo SBKJC associado com um conjunto de bases polarizadas 2d.43,44
Todos os cálculos foram realizados com o programa GAMESS.45
42 ALOGPS 2.1 Program. Available: http://www.vcclab.org/lab/alogps (Accessed: April 2011). 43 N.P. Labello, A.M. Ferreira, H.A. Kurtz, J. Comput. Chem. 26 (2005) 1464.
44 N.P. Labello, A.M. Ferreira, H.A. Kurtz, Int. J. Quantum Chem. 106 (2006) 3140.
45 M.W. Schmidt, K.K. Baldridge, J.A. Boatz, S.T. Elbert, M.S. Gordon, M. Dupuis, J.A. Montgomery, J. Comput.
52
Capítulo 3. Complexos de zinco(II) de hidrazonas derivadas de salicilaldeído: avaliação das atividades anti-inflamatória e antinociceptiva
Inflamação é uma resposta do sistema imune a danos físicos, químicos ou biológicos, entendendo-se por dano qualquer processo capaz de causar lesões em células ou tecidos. A inflamação aguda possui um papel fisiológico em circunstâncias normais, enquanto a inflamação crônica exerce efeitos prejudiciais na função de células e tecidos. Desta forma, processos inflamatórios participam de um grande número de doenças como aterosclerose, mal de Alzheimer, doença de Parkinson, artrite reumatóide, dentre outras.1,2
O zinco é um elemento traço essencial para manutenção da função e estrutura de uma grande quantidade de macromoléculas e para uma variedade de reações enzimáticas, as quais mediam uma ampla faixa de processos fisiológicos. Estes processos incluem a produção de colágeno, de células imunorregulatórias e células inflamatórias. Assim, o zinco pode ser considerado um importante agente imunorregulatório com atividades anti-inflamatórias.3
O potencial farmacológico de compostos de zinco vem sendo estudado ao longo do tempo e algumas formulações que apresentam este metal são utilizadas na clínica. Um exemplo de fármaco contendo zinco é o Dermodex® (nistidina mais óxido de zinco), o qual é empregado no tratamento de dermatites.4 Sais de zinco(II) também estão sendo utilizados no tratamento de doenças metabólicas graves.5 Além disso, estudos recentes apresentam complexos de zinco(II)
com potenciais atividades biológicas, dentre elas, atividade anti-inflamatória.6
Por sua vez, as hidrazonas são uma classe de compostos que apresentam muitas atividades farmacológicas.7 Estudos revelam que acil-hidrazonas apresentam atividades analgésica8,9, vasoldilatadora10 e anti-inflamatória9.
1 D.J. Kominsky, E.L. Campbell, S.P. Colgan, J. Immunol. 184 (2010) 4062. 2 V.W. Yong, Neuroscientist 16 (2010) 408.
3 P.D. Zalewski, A.Q. Truong-Tran, D. Grosser, L. Jayaram, C. Murgia, R.E. Ruffin, Pharmacol. Ther. 105 (2005)
127.
4 A.G. Gilman, L.S. Goodman, T.W. Rall, F. Murad, As bases farmacológicas da terapêutica. 7. Ed. Rio de Janeiro:
Editora Guanabara, 1987.
5 M.L. Schilsky, Biochimie 91 (2009) 1278.
6 C.T. Dillon, T.W. Hambley, B.J. Kennedy, P.A. Lay, Q. Zhou, N.M. Davies, J.R. Biffin, H.L. Regtop, Chem. Res.
Toxicol. 16 (2003) 28.
7 A.A.R. Despaigne, J.G. Da Silva, A.C.M. Do Carmo, O.E. Piro, E.E. Castellano, H. Beraldo, Inorg. Chim. Acta
362 (2009) 2117.
8 H.J.C. Bezerra-Neto, D.J. Lacerda, A.L.P. Miranda, H.M. Alves, E.J. Barreiro, C.A.M. Fraga, Bioorg. Med. Chem.
14 (2006) 7924.
9 Y.K.C. Da Silva, C.V. Augusto, M.L.C. Barbosa, G.M.A. Melo, A.C. De Queiroz, T.L.M.F. Dias, W. Bispo
Júnior, E.J. Barreiro, L.M. Lima, M.S. Alexandre-Moreira, Bioorg. Med. Chem. 18 (2010) 5007.
10 A.E. Kümmerle, J.M. Raimundo, C.M. Leal, G.S. Da Silva, T.L. Balliano, M.A. Pereira, C.A. De Simone, R.T.
53 Neste capítulo são relatadas a caracterização de complexos de zinco(II) com hidrazonas derivadas de salicilaldeído, bem como uma avaliação farmacológica dos compostos em modelos animais de nocicepção aguda e periférica e inflamação aguda. Os resultados apresentados neste capítulo foram publicados nas revistas Molecules11 e Polyhedron12 (ver Anexo).
3.1 Caracterização dos complexos de zinco(II) de hidrazonas derivadas de salicilaldeído
Os complexos de zinco(II) [Zn(LASSBio-466)H2O]2 (1), [Zn(HLASSBio-1064)C ]2 (2)
e [Zn(LASSBio-1064)]2 (3) (Figura 3.1) foram obtidos a partir de salicilaldeído 2-clorobenzoil
hidrazona (H2LASSBio-466) e salicilaldeído 4-clorobenzoil hidrazona (H2LASSBio-1064),
conforme descrito na seção 2.2.1.
2 1 3 6 4 5 OH 1 7 N 1 H NH 2 8 9 O 2 12 11 13 10 14 R2 R1 H2LASSBio-466: R1 = C ; R2 = H H2LASSBio-1064: R1 = H; R2 = C
Figura 3.1. Estrutura das hidrazonas derivadas de salicilaldeído e numeração adotada para atribuição dos átomos constituintes.
3.1.1 Análises
Os rendimentos, pontos de fusão, massas molares, microanálises e condutividades molares dos compostos são apresentados na Tabela 3.1. As propostas estruturais dos complexos (1-3) encontram-se na Figura 3.2.
Os dados de análise elementar e condutividade molar13 dos complexos indicam a formação de [Zn(LASSBio-466)H2O]n, [Zn(HLASSBio-1064)C ]n e [Zn(LASSBio-1064)]n. No
primeiro composto, uma hidrazona dianiônica coordena-se ao centro metálico após desprotonação em N(2)-H e O(1)H. O sítio de coordenação remanescente é ocupado por uma molécula de água, conforme indicado pelo espectro de infravermelho do composto (seção 3.1.3). No segundo composto, uma hidrazona monoaniônica é coordenada ao zinco após desprotonação de O(1)-H, juntamente com um íon cloreto. Após recristalização de [Zn(HLASSBio-1064)C ]n
em DMSO:acetona 1:9, cristais do composto
11 W. Bispo Júnior, M.S. Alexandre-Moreira, M.A. Alves, A. Perez-Rebolledo, G.L. Parrilha, E.E. Castellano, O.E.
Piro, E.J. Barreiro, L.M. Lima, H. Beraldo, Molecules 16 (2011) 6902.
12 G.L. Parrilha, R.P. Vieira, A.P. Rebolledo, I.C. Mendes, L.M. Lima, E.J. Barreiro, O.E. Piro, E.E. Castellano, H.
Beraldo, Polyhedron 30 (2011) 1891.
54 [Zn(LASSBio-1064)(H2O)]2·[Zn(LASSBio-1064)(DMSO)2]2 foram obtidos (ver seção 3.1.4).
Este composto consiste de dois complexos de zinco binucleares ligados por pontes fenoxo. Embora a estrutura cristalográfica obtida não represente o complexo presente no pó, verifica-se a capacidade da hidrazona H2LASSBio-1064 em formar dímeros. Por sua vez, o terceiro composto
apresenta o zinco(II) coordenado a uma hidrazona dianiônica, a qual encontra-se desprotonada tanto em N(2)-H quanto no grupo fenol. Visto que H2LASSBio-1064 possui apenas três sítios de
coordenação e que um complexo de zinco(II) com número de coordenação três é muito improvável, propõe-se a presença do dímero [Zn(LASSBio-1064)]2, corroborando a capacidade
de H2LASSBio-1064 em formar estruturas diméricas. Assim, o composto
[Zn(HLASSBio-1064)C ]n provavelmente também existe como o dímero
[Zn(HLASSBio-1064)C ]2.
Considerando que as hidrazonas H2LASSBio-466 e H2LASSBio-1064 são muito
similares, apresentando os mesmos sítios de coordenação e que a dimerização é favorecida por esta classe de compostos12, é razoável supor que o complexo obtido com H2LASSBio-466 seja
também um complexo binuclear. Desta forma, os complexos de zinco(II) obtidos com as hidrazonas derivadas de salicilaldeído são formulados como [Zn(LASSBio-466)H2O]2 (1),
[Zn(HLASSBio-1064)C ]2 (2) e [Zn(LASSBio-1064)]2 (3) (Figura 3.2).
N+ N O+ O Cl Zn2- N+ N O+ O Cl Zn2- N+ N H O+ O+ Cl Zn3- N+ N H O+ O+ Cl Zn3- Cl Cl N+ N O+ O Zn3- N+ N O+ O Zn 3- OH2+ O H2 + Cl Cl (1) (2) (3)
Figura 3.2. Estruturas propostas para os complexos [Zn(LASSBio-466)H2O]2 (1), [Zn(HLASSBio-1064)C ]2
55 A determinação da temperatura de fusão dos complexos não foi possível devido ao limite de aquecimento do aparelho (300 ºC). No entanto, pode-se concluir que os compostos não apresentam as hidrazonas de origem como impureza.
Tabela 3.1. Rendimento, ponto de fusão*, análise elementar** e massa molar dos complexos [Zn(LASSBio-466)H2O]2 (1), [Zn(HLASSBio-1064)C ]2 (2) e [Zn(LASSBio-1064)]2 (3)
Composto Rend. (%) Ponto de fusão (ºC) %C %H %N MM (g mol-1) ΛM (cm2 Ω-1 mol-1) [Zn(LASSBio-1064)H2O]2 (1) 68 > 300 (147,6-150,1) 47,22 (47,26) 3,11 (2,85) 7,87 (7,40) 712,18 8,23 [Zn(HLASSBio-1064)C ]2 (2) 71 > 300 (205,9-209,4) 44,89 (44,72) 2,69 (2,24) 7,48 (7,10) 749,11 11,35 [Zn(LASSBio-1064)]2 (3) 91 > 300 (205,9-209,4) 49,50 (49,74) 2,35 (2,68) 8,40 (8,29) 676,15 13,75
* Ponto de fusão das hidrazonas entre parênteses; **Valores teóricos entre parênteses
3.1.2 Ressonância Magnética Nuclear
Espectros de RMN de 1H e 13C dos complexos de zinco(II) e suas respectivas hidrazonas foram obtidos utilizando-se DMSO-d6 como solvente. No entanto, a baixa
solubilidade de 3 impossibilitou a obtenção do seu espectro de RMN de 13C. A Figura 3.3 apresenta os espectros de RMN de 1H de H2LASSBio-1064 e [Zn(LASSBio-1064)]2 (3).
Os espectros de RMN de 1H e 13C de H
2LASSBio-466 apresentam sinais duplicados,
indicando a presença de isômeros configuracionais E e Z. De fato, os sinais de N(2)-H observados em δ 11,05 e 9,84 ppm são atribuídos aos isômeros Z e E, respectivamente. No primeiro caso, N(2)-H apresenta uma ligação de hidrogênio com o oxigênio do grupo fenol, enquanto no segundo caso a ligação de hidrogênio ocorre com uma molécula de solvente.14,15,16,17 Por sua vez, apenas um sinal foi observado para cada hidrogênio e cada carbono nos espectros de H2LASSBio-1064, os quais são compatíveis com a presença do
isômero E.
14 A.A.R. Despaigne, J.G. Da Silva, A.C.M. Do Carmo, F. Sives, O.E. Piro, E.E. Castellano, H. Beraldo, Polyhedron
28 (2009) 3797.
15 A.A.R. Despaigne, L.F. Vieira, I.C. Mendes, F.B. Da Costa, N.L. Speziali, H. Beraldo, J. Braz. Chem. Soc. 21
(2010) 1247.
16 A.A.R. Despaigne, J.G. Da Silva, A.C.M. Do Carmo, O.E. Piro, E.E. Castellano, H. Beraldo, Inorg. Chim. Acta
362 (2009) 2117.
17 A.A.R. Despaigne, J.G. Da Silva, A.C.M. Do Carmo, O.E. Piro, E.E. Castellano, H. Beraldo, J. Mol. Struct. 920
56 Os espectros dos complexos apresentam apenas um sinal para cada hidrogênio e cada carbono. O sinal referente ao hidrogênio O(1)-H está ausente nos espectros de todos os complexos, sugerindo a desprotonação do grupo fenol. Além disso, o sinal referente ao hidrogênio N(2)-H também desaparece nos espectros de 1 e 3, concordando com a presença de hidrazonas dianiônicas. Por sua vez, o sinal de N(2)-H é observado no espectro de RMN de 1H do complexo (2), indicando a presença da hidrazona monoaniônica, conforme proposto anteriormente por análise elementar.
Figura 3.3. Espectros de RMN de 1H A) do complexo [Zn(LASSBio-1064)]2 (3) e B) da hidrazona livre
H2LASSBio-1064.
Os sinais de hidrogênio nos espectros de RMN de 1H dos complexos sofrem significativas mudanças em relação à sua posição nas hidrazonas livres. Da mesma forma, os sinais dos carbonos C(7)=N(1), C(8)=O(2) e os carbonos do grupo fenol sofrem significativos deslocamentos nos complexos (1) e (2), sugerindo coordenação pelo sistema Ofenol-N-O. Embora
o espectro de RMN de 13C de 3 não tenha sido obtido, devido à sua baixa solubilidade, as mudanças de todos os sinais de hidrogênio após a coordenação e a ausência dos sinais N(2)-H e O(1)-H também sugerem a coordenação através do sistema quelante Ofenol-N-O. Então, as
hidrazonas adotam a configuração E nos complexos (1-3).
A) B) N+ N O+ O Cl Zn2- N+ N O+ O Cl Zn2- 2 1 3 6 4 5 7 N 1 NH2 8 9 12 13 11 14 10 OH 1 O 2 Cl O(1)-H N(2)-H
57 As atribuições e deslocamentos químicos dos sinais de RMN de 1H e 13C das hidrazonas e seus complexos de zinco(II) são apresentados nas Tabelas 3.2 e 3.3. A numeração adotada para a atribuição dos átomos constituintes encontra-se na Figura 3.1.
Tabela 3.2. Atribuição, número de hidrogênios e deslocamentos químicos dos principais sinais de RMN de 1H
das hidrazonas H2LASSBio-466 e H2LASSBio-1064 e dos seus respectivos complexos de zinco(II)
Atribuição Número de H H2LASSBio-466 1 H2LASSBio-1064
Isômero E 2 3 Z E O(1)-H 1 12,15 12,07 --- 12,18 --- --- N(2)-H 1 11,05 9,84 --- 11,23 11,81 --- H3 1 7,45 7,49 7,44-7,47 7,55 7,38 7,28 H4 1 6,88-7,00 6,75-6,82 6,70 6,88-6,95 6,89 6,59 H5 1 7,28-7,35 7,16-7,24 7,51 7,31 7,24 7,15-7,25 H6 1 6,88-7,00 6,75-6,82 6,79 6,88-6,95 6,73 7,15-7,25 H7 1 8,50 8,29 7,54 8,63 8,99 8,61
Tabela 3.3. Atribuição e deslocamentos químicos dos principais sinais de RMN de 13C e DEPT 135 das hidrazonas H2LASSBio-466 e H2LASSBio-1064 e dos seus respectivos complexos de zinco(II)
Atribuição DEPT H2LASSBio-466 1 H2LASSBio-1064
Isômero E 2 Z E C1 -- 157,35 156,49 158,02 157,56 166,81 C2 -- 118,86 118,60 119,69 118,75 118,75 C3 127,23 127,16 127,48 129,58 129,58 C4 119,35 119,37 119,35 119,53 119,53 C5 131,57 131,14 131,38 131,62 131,62 C6 116,37 116,10 118,37 116,54 116,54 C(7)=N 148,17 144,07 150,59 148,67 155,61 C(8)=O -- 168,13 162,21 169,73 162,01 168,88 3.1.3 Espectroscopia de Infravermelho
Espectros de infravermelho foram obtidos para as hidrazonas livres e seus complexos de zinco(II) na região de 4000 a 400 cm-1. As principais bandas para o entendimento do modo de coordenação do ligante são apresentadas na Tabela 3.4.
As absorções atribuídas ao estiramento ν(O-H) em 3450 e 3436 cm-1 nos espectros de
58 com a desprotonação do grupo fenol. As bandas referentes à absorção do grupo ν(C=O) também desaparecem nos espectro dos complexos (1) e (3), indicando a coordenação através do oxigênio enolato.14,15 Este tipo de coordenação é decorrente da desprotonação de N(2)-H e formação de um sistema altamente deslocalizado. Por outro lado, a banda referente ao estiramento ν(C=O) em 1646 cm-1 no espectro de H
2LASSBio-1064 muda para 1616 cm-1 no espectro de 2, sugerindo
coordenação através do oxigênio de carbonila.14,16,17
As absorções atribuídas ao modo ν(C=N) das hidrazonas livres deslocam-se de 1625 e 1624 cm-1 para 1614-1601 cm-1 nos espectros dos complexos, indicando a coordenação pelo nitrogênio azometínico.14-17
Uma nova absorção em 1604 no espectro de infravermelho do complexo (1) foi atribuída à vibração ν(OH2), confirmando a presença de água de coordenação.18
Desta forma, a espectroscopia de infravermelho apóia a proposta de coordenação das hidrazonas ao zinco(II) pelo sistema Ofenol-N-O.
Tabela 3.4. Bandas selecionadas nos espectros de infravermelho (cm-1) das hidrazonas H
2LASSBio-466 e
H2LASSBio-1064 e dos seus respectivos complexos de zinco(II)
Composto ν(OH) ν(NH) ν(C=O) ν(C=N)
H2LASSBio-466 3450 3215 1657 1625 [Zn(LASSBio-466)H2O] (1) --- --- --- 1614 H2LASSBio-1064 3436 3371 1642 1624 [Zn(HLASSBio-1064)Cl] (2) --- 3179 1618 1611 [Zn(LASSBio-1064)]2 (3) --- --- --- 1601 3.1.4 Cristalografia de Raios X
Cristais da hidrazona H2LASSBio-466 foram obtidos a partir de uma solução
DMSO:acetona 1:9, os quais foram adequados para a obtenção da estrutura cristalográfica do
composto (Figura 3.4). Além disso, após a recristalização do complexo [Zn(HLASSBio-1064)Cl]2 (2) em DMSO:acetona 1:9, cristais de
[Zn(LASSBio-1064)(H2O)]2·[Zn(LASSBio-1064)(DMSO)2]2 (2a) também foram obtidos. A
estrutura determinada para 2a é apresentada na Figura 3.5.
Os dados cristalográficos dos compostos foram coletados no difratômetro Enraf-Nonius Kappa-CCD, a temperatura ambiente. Os resumos da coleção de dados e do refinamento das estruturas19,20,21,22,23,24 estão dispostos na Tabela 3.5.
18 K. Nakamoto, Infrared and Raman spectra of inorganic and coordination compounds. 4th ed. New York: Wiley,
59
Tabela 3.5. Resumo da coleção de dados e de refinamento da hidrazona H2LASSBio-466 e do complexo
[Zn(LASSBio-1064)(H2O)]2·[Zn(LASSBio-1064)(DMSO)2]2 (2a)
Composto H2LASSBio-466 (2a)
Fórmula molecular C14H11C N2O2 C64H62C4N8O14S4Zn4
Massa molecular 274,70 1700,75
Temperatura, K 294(2) 294(2)
Sistema cristalino Monoclínico Triclínico
Grupo espacial P21/c P Dimensões da célula unitária a, Å 9,889(1) 8,914(1) b, Å 13,360(2) 14,808(1) c, Å 10,079(1) 15,598(1) α, º 90 61,933(4) β, º 93,10(1) 77,560(4) γ, º 90 80,875(5) Volume, Å3 1329,7(3) 1770,2(3) Z, Densidade calc., Mg/m3 4; 1,372 1; 1,595 µ, mm–1 0,286 1,676 F(000) 568 868 Tamanho do cristal, mm 0,20 × 0,12 × 0,08 0,12 x 0,14 x 0,22 Intervalo de θ (°) 3,05 a 24,08 3,42 a 26,00 Intervalo de hkl -10 ≤ h ≤11 -15 ≤ k ≤ 15 -11 ≤ l ≤ 11 -10 ≤ h ≤11 -18 ≤ k ≤ 18 -19 ≤ l ≤ 19 Qualidade de ajuste, S 1,016 1,092
Reflexões medidas/únicas (Rint) 5646/2095 (0,032) 12607/6595 (0,083)
Reflexões observadas [I>2σ(I)] 1612 5209 Parâmetros ref. / restrições 184 / 0 448 / 0
R [I>2σ(I)] R1 = 0,0474; wR2 = 0,1296 R1 = 0,0845; wR2 = 0,2328
R (all) R1 = 0,0637; wR2 = 0,1479 R1 = 0,1030; wR2 = 0,2536
Coeficente de extinção 0,07(1) 0,055(7) ∆ρ min. / max., eÅ–3 0,180 / -0,246 2,588 / -1,433
19 Enraf-Nonius. COLLECT; B.V. Nonius: Delft, The Netherlands, 1997-2000.
20 CrysAlis RED, Oxford Diffraction Ltd., Version 1.171.32.38.SCALE3 ABSPACK Scaling Algorithm.
21 G.M. Sheldrick, SHELXS-97. Program for Crystal Structure Resolution; University of Göttingen: Göttingen,
Germany, 1997.
22 G.M. Sheldrick, SHELXL-97. Program for Crystal Structures Analysis; University of Göttingen: Göttingen,
Germany, 1997.
23 Z. Otwinowski, W. Minor, Methods in Enzymology; C.W. Carter Jr., R.M. Sweet, Eds.; Academic Press: New
York, NY, USA, 1997; pp. 307-326.
60 A hidrazona H2LASSBio-466 cristaliza-se em um sistema monoclínico (P21/c) com
quatro moléculas por célula unitária (Z = 4). H2LASSBio-466 apresenta-se na forma do isômero
configuracional E, a qual é estabilizada pela ligação de hidrogênio intermolecular N(2)-H(2)···O(2’). Uma interação de hidrogênio intramolecular O(1)-H(1)···N(1) também é
observada na estrutura da hidrazona.
Os anéis fenílicos apresentam um sistema deslocalizado, com distâncias C-C entre 1,359 e 1,400 Å para o anel do grupo fenol e entre 1,370 e 1,388 Å para o anel contendo o íon cloreto. Os comprimentos C(1)-O(1) e C(10)-C são 1,353(3) e 1,724(3) Å, respectivamente.
As distâncias de ligação dos grupos C(8)=O(2) e C(7)=N(1) são 1,226(2) e 1,272(3) Å, respectivamente. Estas distâncias são similares a distâncias observadas para outras hidrazonas.15 O comprimento de ligação N(1)-N(2) é de 1,376(3) Å, concordando com os valores obtidos para ligações simples deste tipo.15,25,26
Figura 3.4. Diagrama ORTEP de salicilaldeído 2-clorobenzoil hidrazona (H2LASSBio-466).
25 J. Valdés-Martínez, R.A. Toscano, R. Salcedo, R. Cea-Olivares, A. Meléndez, Monatsh. Chem. 121 (1990) 641. 26
61
Tabela 3.6. Comprimento de ligação (Å) e ângulos (°) selecionados de salicilaldeído 2-clorobenzoil hidrazona (H2LASSBio-466)
Átomos Comprimento de ligação Átomos Ângulos de ligação O(1)-C(1) 1,724(3) O(1)-C(1)-C(2) 122,4(2) C(2)-C(7) 1,445(3) C(2)-C(7)-N(1) 121,1(2) C(7)-N(1) 1,272(3) C(7)-N(1)-N(2) 117,2(2) N(1)-N(2) 1,376(3) N(1)-N(2)-C(8) 118,6(2) N(2)-C(8) 1,346(3) N(2)-C(8)-O(2) 122,1(2) C(8)-O(2) 1,226(3) N(2)-C(8)-C(9) 114,7(2) C(8)-C(9) 1,494(3) O(2)-C(8)-C(9) 123,2(2) C(10)-C 1,353(3)
O composto [Zn(LASSBio-1064)(H2O)]2·[Zn(LASSBio-1064)(DMSO)2]2 (2a)
apresenta dois complexos de zinco(II) binucleares na unidade cristalina assimétrica, onde as hidrazonas estão coordenadas na sua forma dianiônica. Em ambos os complexos, as hidrazonas são essencialmente planas, com desvio máximo com relação ao plano de 0,074 Å para [Zn(LASSBio-1064)(H2O)]2 e 0,082 Å para [Zn(LASSBio-1064)(DMSO)2]2.
Figura 3.5. Diagrama ORTEP de [Zn(LASSBio-1064)(H2O)]2·[Zn(LASSBio-1064)(DMSO)2]2 (2a).
Em [Zn(LASSBio-1064)(H2O)]2, verifica-se que a coordenação da molécula de água ao
62 a coordenação de DMSO em [Zn(LASSBio-1064)(DMSO)2]2 também resultou na desprotonação
da hidrazona e liberação do co-ligante C .
No complexo binuclear [Zn(LASSBio-1064)(H2O)]2, o zinco apresenta uma geometria
piramidal de base quadrada. A base da pirâmide é ocupada pelos átomos de oxigênio dos grupos carbonil e fenolato e o nitrogênio imínico de uma hidrazona. A quarta posição de coordenação é ocupada pelo oxigênio do grupo fenolato da segunda hidrazona presente no dímero. A molécula de água deste complexo encontra-se coordenada ao zinco no eixo da pirâmide e o metal desloca- se da base piramidal para junto da molécula de água em 0,597(4) Å. A distância metal-metal deste dímero é 3,122(2) Å.
No dímero [Zn(LASSBio-1064)(DMSO)2]2, o metal apresenta geometria octaédrica,
onde o plano equatorial é formado pelo nitrogênio imínico e pelos átomos de oxigênio carbonil e fenolato de uma molécula de hidrazona, bem como o oxigênio do grupo fenolato da segunda hidrazona presente na estrutura. As posições axiais de cada centro de zinco são compostas por duas moléculas de DMSO. Os íons zinco(II) encontram-se muito próximos do plano equatorial, com desvio de apenas 0,024(4) Å. A distância entre os átomos de zinco(II) é 3,118(2) Å.
Os comprimentos de ligação Zn-Ocarb e Zn-Ofenol são 2,022(5) e 2,066(5) Å para
[Zn(LASSBio-1064)(H2O)]2 e 2,098(5) e 2,070(5) Å para [Zn(LASSBio-1064)(DMSO)2]2,
respectivamente. A distância Zn-N é 2,060(5) Å para [Zn(LASSBio-1064)(H2O)]2 e 2,056(5) Å
para [Zn(LASSBio-1064)(DMSO)2]2. Estes valores estão próximos dos valores observados para
complexos de zinco similares.12,14,27
63
Tabela 3.7. Comprimento de ligação (Å) e ângulos (°) selecionados do complexo [Zn(LASSBio-1064)(H2O)]2·[Zn(LASSBio-1064)(DMSO)2]2 (2a)
Atom (2a) Atom (2a)
O(11)-C(11) 1,343(8) C(21)-O(21) 1,336(8) C(12)-C(17) 1,462(11) C(22)-C(27) 1,438(10) C(17)-N(11) 1,285(9) C(27)-N(21) 1,287(9) N(11)-N(12) 1,378(8) N(21)-N(22) 1,382(8) N(12)-C(18) 1,328(9) N(22)-C(28) 1,325(9) C(18)-O(18) 1,266(8) C(28)-O(28) 1,278(8) C(18)-C(19) 1,486(10) C(28)-C(29) 1,466(10) O(11)-Zn(1)#1 1,994(4) O(21)-Zn(2)#2 2,024(5) O(11)-Zn(1) 2,066(5) O(21)-Zn(2) 2,068(5) O(18)-Zn(1) 2,023(5) O(28)-Zn(2) 2,098(5) Zn(1)-O(11) #1 1,994(5) Zn(2)-O(21)#2 2,024(5) Zn(1)-N(11) 2,060(5) Zn(2)-N(21) 2,056(5) Zn(1)-Zn(1) #1 3,1218(15) Zn(2)-Zn(2)#2 3,1178(16) C(12)-C(17)-N(11) 123,9(6) C(22)-C(27)-N(21) 126,0(6) C(17)-N(11)-N(12) 117,3(6) C(27)-N(21)-N(22) 116,6(5) N(11)-N(12)-C(18) 109,2(5) N(21)-N(22)-C(28) 112,1(5) N(12)-C(18)-O(18) 125,2(7) N(22)-C(28)-O(28) 124,6(7) N(12)-C(18)-C(19) 118,7(6) N(22)-C(28)-C(29) 116,2(6) C(19)-C(18)-O(18) 116,1(6) C(29)-C(28)-O(28) 119,1(6) O(18)-Zn(1)-N(11) 76,4(2) O(28)-Zn(2)-N(21) 76,9(2) O(11)#1-Zn(1)-O(18) 105,4(2) O(21)#2-Zn(2)-O(28) 116,32(19) O(11)#1-Zn(1)-O(11) 79,5(2) O(21)#2-Zn(2)-O(21) 80,73(19) O(11)-Zn(1)-O(18) 148,6(2) O(21)-Zn(2)-O(28) 162,94(18) N(11)-Zn(1)-O(11) 86,9(2) N(21)-Zn(2)-O(21) 86,2(2) O(11)#1-Zn(1)-N(11) 155,5(2) O(21)#2-Zn(2)-N(21) 165,5(2) O(11)#1-Zn(1)-Zn(1)#1 40,59(14) O(21)#2-Zn(2)-Zn(2)#2 40,89(13) O(18)-Zn(1)-Zn(1)#1 137,20(16) O(28)-Zn(2)-Zn(2)#2 157,21(13) N(11)-Zn(1)-Zn(1)#1 123,05(17) N(21)-Zn(2)-Zn(2)#2 125,75(17) O(11)-Zn(1)-Zn(1)#1 38,90(12) O(21)-Zn(2)-Zn(2)#2 39,84(12) O(1W)-Zn(1)-O(11)#1 107,1(2) O(21)#2-Zn(2)-O(2) 89,2(2) O(1W)-Zn(1)-O(18) 101,2(2) N(21)-Zn(2)-O(2) 97,9(2) O(1W)-Zn(1)-N(11) 96,3(2) O(21)-Zn(2)-O(2) 93,9(2) O(1W)-Zn(1)-O(11) 107,1(2) O(28)-Zn(2)-O(2) 86,3(2) O(1W)-Zn(1)-Zn(1)#1 112,43(16) O(21)#2-Zn(2)-O(1) 87,9(2) N(21)-Zn(2)-O(1) 87,7(2) O(21)-Zn(2)-O(1) 97,7(2) O(28)-Zn(2)-O(1) 84,1(2) O(2)-Zn(2)-O(1) 167,5(2)
3.2 Avaliação das atividades antinociceptiva e anti-inflamatória das hidrazonas derivadas