Karpuzun Farmakolojik Aktiviteler

Karpuzun antibakteriyel, antifungal, antimikrobiyal, antiülseratif, antioksidan, ağrı kesici, anti-inflamatuvar, antihepatotoksik ve antigiyardial aktivite gösterdiği, mide koruyucu, ateroskleroza karşı koruyucu, prostat hiperplazisine karşı koruyucu ve laksatif etkisi olduğu ayrıca, toksisite açısından güvenilirliği yapılan çalışmalarda rapor edilmiştir (Deshmukh ve ark. 2015).

1.8. Arsenik

Arsenik (As) renksiz kokusuz ve tatsız bir maddedir. Yeryüzünde 20, deniz suyunda 14 ve insan vücudunda 12’nci en yaygın olarak bulunan elementtir. Bir metaloid (yarı metal) olan arseniğin atom numarası 33, atom ağırlığı 74.92’dır. Periyodik cetvelin 5A gurubunda, fosfor (P) ile antimon (Sb) arasında olup, ikisinin arasında özellikler gösterir. Yazılı belgelere göre, 1250 yılında arseniği ilk kez serbest element halinde tanımlayan Albertus Magnus As2S3 (realgar) ısıtarak arsenik elde

etmiştir (Mandal ve Suzuki 2002, Mohan ve Pittman 2007).

Arsenik doğada farklı (-3, 0, +3 ve +5) oksidasyon basamaklarında, hem organik hem de anorganik bileşikler şekilde bulunmaktadır. Arseniğin en yaygın formları suda çözünebilen arsenit ve arsenattır. Arsenat (As5+_{) türleri ortamın pH’ına göre H}

3AsO4

(arsenik asit), H2AsO4- ve HAsO42-; arsenit (As3+) ise H3AsO3 (arsenöz asit), H2AsO3-

ve HAsO32- formunda bulunmaktadır. Oksijence zengin, aerobik ortamlarda As5+ türleri

baskın ve kararlı iken, indirgen anaerobik koşullarda ise As3+ _{türleri baskındır. Çünkü}

As3+, ortamda bulunan oksijeni kullanarak As5+ dönüşür. pH ve redoks potansiyeli, arsenik türünü kontrol eden en önemli parametrelerdir (Smedley ve Kinniburgh 2002, Yousef ve ark. 2008, Pan ve ark. 2011).

İnorganik arsenik ürünleri ilk çağlardan beri bilinmektedir. Antik Yunan ve Roma’da As2S2 (realgar-kırmızı zırnık) ve As2S3 (orpiment-sarı zırnık) gibi arsenikli

bazı bileşikler tüy dökücü, makyaj malzemesi, tedavi edici ve zehirleyici ajan olarak değerlendirilmiştir. Orta Çağ ve Rönesans döneminde frengi (penisilin keşfinden önce arsepamine ve salvarsan), uyku hastalığı ve akut promyelositik lösemi tedavisinde bazı organik arsenik bileşikleri kullanılmıştır. Günümüzde ise, hematolojik malignite tedavisinde arsenik trioksit kullanımı artmıştır. Bunun etkinliliği insan glioma hücreleri

33

ve bazı fare tümör hücreleri üzerinde in vitro olarak test edilmiştir (Kanzawa ve ark. 2003). Arseniği tespit eden ilk hassas metot 1836’da Marsh tarafından keşfedilmiştir (Rodriguez ve ark. 2003).

Arsenit fonksiyonel enzimlerin kritik olan tiyol gruplarına bağlanabilme özelliğine sahiptir. İnorganik arsenik solunum yolu veya sindirim sistemine alınır alınmaz, bir seri enzim-katalizli ardışık indirgeme ve metilasyon basamakları aracılığı ile organik arsenikli bileşiklere dönüştürülmektedir (Zakharyan ve ark. 2001) (Şekil 1.8.1).

Şekil 1.8.1. İnsanlarda arseniğin biyometilasyonu. İndirgeme basamaklarına GSH aracılık etmektedir, oksidatif metilasyon basamakları S-adenozil metiyonin (SAM) tarafından katalize edilir. SAM metil donörü olarak dimetillenmiş S-adenozil-L-homosistein (SAH) üretir (Zakharyan ve ark. 2001, Brima ve ark. 2006)

Arsenik tabiatta var olan bir metal olup, gıda, toprak ve suda bulunur, doğal ve yapay kaynaklardan çevreye salıverilir (Yousef ve ark. 2008, Pan ve ark. 2011). Şekil 1.8.2’de doğada arsenik döngüsü şematik olarak gösterilmektedir. Arsenik topraktaki kayaçlardan, minerallerden, maden filizlerinden aşınarak ve çözünerek doğal yollardan su ortamına geçer. Ayrıca, arsenik ve diğer elementlerin (kurşun, krom, civa) biyosferdeki varlığı insan faaliyetlerine de bağlıdır. Madencilik atıkları, mineral kırıntılar, cam üretimi, bilgisayar çipleri, ahşap koruyucular, böcek öldürücüler, kemirgen öldürücüler, ot öldürücüler ve bazı tarım ilaçları gibi çeşitli insan kaynaklı (antropojenik) faaliyetler sonucu da ortama salınmaktadır (Smedley ve Kinniburgh 2002, Kanzawa ve ark. 2003, Choong ve ark. 2007). Atmosfere yayılan sanayi metalik

34

emisyonlarının yaşam süreleri birkaç gün gibi kısadır, fakat bunlar emisyon noktalarından uzak mesafelere taşınır, karada birikir, göl ile nehirlerde tortu oluşturabilir. Bu koşullarda metallerin yaşam süreleri birkaç yüzyıldan birkaç bin yıla kadar çıkabilmektedir (Ayres 1992, Al Rmallia ve ark. 2005).

Şekil 1.8.2. Doğada arsenik döngüsü (Roy ve Saha 2002, Al Rmallia ve ark. 2005, Brima ve ark. 2006)

35

Ortalama seviyeden daha yüksek arseniğe temas ya işyerlerinde (örneğin döküm sanayinde, kömür santralinde, kozmetik sanayinde, tarımda vb.) veya arsenikle kirlenmiş gıda ve içme suyu aracılığıyla meydana gelmektedir (Yousef ve ark. 2008, Pan ve ark. 2011).

Arsenik akut toksisitesinin yanında milyarda bir seviyesinde (ppb) uzun süre arseniğe maruz kalma sonucunda potansiyel bir kanserojen gibi davrandığı tespit edilmiştir. Arseniğin kanser oluşumunda rol aldığı, ayrıca yetersiz beslenen toplumlarda kardiyovasküler hastalıklar ve nörotoksik etkilerin gelişme riskinin daha yüksek olmasının arsenik maruziyeti ile ilişkili olduğu bildirilmektedir. Bundan dolayı, özellikle gelişmekte olan ülkelerde arseniğin yiyecek, su ve topraktaki düzeyinin izlenmesi çok büyük önem taşımaktadır. Bu küresel sağlık sorunu arsenik kimyasına olan ilgiyi arttırmış, özellikle kanserojen özelliklerinin mekanizmasını açıklığa kavuşturmayı hedefleyen çalışmalar önem kazanmıştır. Kesin mekanizması bilinmemekle birlikte Zamora ve ark. (2014) reaktif oksijen türlerinin arsenik toksisitesinde aracılık ettiğini rapor etmişlerdir.

Ağız yoluyla alındıktan sonra çözünen arsenik bileşikleri sindirim kanalında absorblanır ve kan yoluyla karaciğer, böbrek, dalak, akciğerler ve birçok organa dağılır. Karaciğer, arsenik zehirlenmesinde önemli hedef organdır. Ayala-Fierro ve ark. (1999) sıçan karaciğer hücrelerinin arsenikli bileşiklerle inkübasyonu sonucu laktat dehidrogenaz (LDH) sızıntısının arttığını, bunun sonucunda arseniğin hepatositlerde sitotoksisiteye neden olduğunu bildirmişlerdir.

Arseniğin farklı yükseltgenme basamakları arasındaki dönüşümleri sırasında ROT meydana gelir ve organ zehirlenmelerine sebep olur. Arseniğe bağlı ROT çoğunlukla NADPH oksidaz aracılı metabolik yollarda meydana gelir. Arseniğin sülfhidril gruplarına bağlanma kapasitesine bağlı olarak hücresel glukoz alınımı, yağ asidi oksidasyonu ve glutatyon üretiminde yer alan birçok enzimin aktivitesi inhibe olur (Yousef ve ark. 2008, Pan ve ark. 2011).

Arsenik toksisitesinin gözlenen en erken fiziksel belirtileri melanoz ve hiperkeratoz gibi cilt lezyonlarıdır. Bunlar daha sonra Bowen’s hastalığı, bazal hücre ve skuamöz (yassı, pullu) hücreli karsinomalar gibi cilt kanserlerine yol açarlar. Yapılan çalışmalar mideye alınan inorganik arseniğin çeşitli iç organ kanserlerine neden

36

olduğunu açıklamaktadır. Arsenik Uluslararası Kanser Araştırmaları Ajansının (IARC) insan üzerinde kanserojen maddeler listesinde grup 1’de yer almaktadır (Yousef ve ark. 2008).

Monometil arsenöz asit (MMAIII) ve dimetil arsenöz asit (DMAIII) bütün arsenik metabolitlerinin en toksik olanlarıdır. İnsan arsenik metil transferaz geninin (AS3MT) belli noktalarındaki farklılıklar bireyler arası metilleme kapasitesinde değişikliğe sebep olur. Mevcut veriler insanlardaki üriner arsenik için şu şekilde bir standart profil çizmektedir; %10-30 inorganik, %10-20 MMA(III+V) ve %60-80 DMA(III+V). İnorganik AsV’in biyomoleküllerdeki fosfat grubuyla yer değiştirmesi ve arsenolizis mekanizması ile ATP’yi ayırma kapasitesinden akut toksisite gelişmektedir. Arseniğin hem karserojen hem de kemoterapötik ajan olması, eldeki mevcut bilgiler arasında belirgin çelişki oluşturmaktadır. Günümüzde inorganik arsenik akut promiyelositik lösemide (APL) etkin tedavi edici ajan olarak kullanılmaktadır (Brima ve ark. 2006).

Mevcut kaynaklarda hem apoptoz ilerletici antitümör etkiler hem de arsenit metabolitlerinin genotoksik etkilerinin ROT ve oksidatif stres yolakları aracılığı ile meydana geldiği belirtilmektedir. Yapılan çalışmalar MMAIII _{ve DMA}III_{’nın ROT}

üretimi ile birlikte DNA hasarını da tetiklediğini göstermektedir (Brima ve ark. 2006, Zamora ve ark. 2014).

Yapılan hayvan deneyleri çalışmalarında sıçan, civciv, hamster ve keçilerin günlük beslenmelerinde 25-50 ng/g arseniğe gereksinim duydukları ve bunun arseniğin bir mikrobesin olduğunun kanıtı olduğu açıklanmıştır. Ayrıca arsenik; metiyonini taurin, metil ve poliamin metabolitlerine dönüştürme aşamasında rol almaktadır. Bununla birlikte, çinko metabolizması ve çinko kullanımında da gerekli olduğu rapor edilmektedir (Rodriguez ve ark. 2003).