Apenas duas pacientes apresentaram mutações no gene DNM2, em famílias com um único afetado. Ambas apresentavam características histológicas que sugeriam o gene DNM2 como responsável, além de quadro clínico típico de miopatia centronuclear. A figura 11, abaixo, apresenta os heredogramas das famílias, e as figuras 12 e 13 mostram aspectos faciais e histológicos destes casos, respectivamente.
Figura 11. Heredogramas das famílias com mutações no gene DNM2.
4.2.1 Família 2.1
O probando é do sexo feminino, 20 anos, quinta filha de uma prole de 5 filhos de um casal não consanguíneo, dos quais é a única afetada. Ao nascer de parto cesariano a termo, de uma gestação sem intercorrências, a mãe percebeu que a criança era “molinha”, com choro fraco e dificuldade para sugar. No entanto, evoluiu sem atraso motor no primeiro ano de vida, tendo andado com 1 ano e 2 meses, chegou a correr e andar de bicicleta. Aos 6 anos, começou a apresentar deformidade progressiva nos pés e escoliose, as quais motivaram o início da investigação médica, e iniciou quadro de fraqueza muscular, com dificuldade para subir escadas e levantar-se de posições baixas, com evolução lenta. Aos 12 anos, tornou-se cadeirante principalmente devido
às deformidades em pés. No momento, tem mantido estabilidade na evolução do quadro motor, mas iniciou acometimento respiratório com dispneia aos mínimos esforços, cefaleia matinal e sonolência diurna excessiva, o qual foi demonstrado por padrão restritivo grave (CVF 18% do predito para sexo e idade) em prova de função pulmonar.
Ao exame, paciente cadeirante, não deambula devido deformidade bilateral em pés, porém consegue manter-se de pé quando posicionada, com órteses. Apresenta fácies alongada, com ptose, oftalmoparesia bilateral com limitação para movimentos em todas as direções, paresia facial bilateral, boca triangular de cantos voltados para baixo, palato ogival e micrognatia. Padrão de atrofia muscular generalizada, deformidade torácica sob a forma de pectus excavatum, escoliose importante em S, retrações não redutíveis bilateralmente em joelhos em tornozelos.
Dosagens de CPK normais. Ecocardiograma transtorácico mostrou prolapso leve da válvula mitral e tricúspide, com fração de ejeção normal (58%). Holter com a presença de batimentos ectópicos supraventriculares em excesso, associados a aberrância e bigeminismo.
Biópsia muscular realizada aos 16 anos em m. bíceps braquial mostra aumento da variabilidade de tamanho das fibras musculares, presença de centralizações e internalizações nucleares, proliferação do tecido conjuntivo endomisial lembrando um padrão distrófico, além de predomínio de fibras tipo 1. A reação NADH-TR mostra o padrão típico de fitas sarcoplasmáticas radiadas, ou “roda de carroça”.
O sequenciamento do gene DNM2 mostrou a mutação em heterozigose c.1115T>G, p.Phe372Cys, no exon 8. Tal mutação é interpretada como patogênica em diversas ferramentas de predição, e nunca havia sido descrita como causadora de miopatia centronuclear. Análise de segregação por sequenciamento Sanger do exon 8 em familiares mostrou que se trata de uma
4.2.2 Família 2.2
O probando é do sexo feminino, 16 anos, filha única de casal não consanguíneo, nascida de parto cesário aos 8 meses de uma gestação sem intercorrências, onde a mãe presenciou poucos movimentos fetais. Apresentou baixo peso (1500 g) ao nascer, com hipóxia neonatal leve, tendo necessitado permanecer por 1 mês em incubadora, em uso de O2. Após alta hospitalar, desenvolveu-se bem durante o primeiro ano de vida, com DNPM normal, e deambulou com 1 ano de idade. Até os 9 anos de idade, chamava a atenção da mãe a ptose palpebral e a face alongada, mas a paciente apresentava comprometimento motor mínimo. Após essa idade, no entanto, começou a apresentar fraqueza muscular evidente, com muitas quedas, lentidão e dificuldade para subir escadas, com piora progressiva, porém lenta. No momento, não consegue levantar-se da cadeira ou do chão sem ajuda. Só anda se for colocada de pé. Mastiga lentamente, mas não engasga.
Ao exame, apresenta face típica de miopatia centronuclear, alongada, com ptose palpebral bilateral e palato ogival, fraqueza muscular de predomínio proximal em quatro membros, fraqueza cervical para flexão, retrações fixas bilaterais em calcâneos e leves em joelhos.
A CPK sempre foi normal. Realizou ENMG, que mostrou padrão miopático, recebendo indicação de biópsia muscular. A biópsia muscular, feita aos 13 anos em m. deltoide, mostrou um padrão típico de miopatia centronuclear, com centralizações e internalizações nucleares na maioria das fibras. Havia leve proliferação de tecido conjuntivo no endomísio, além de aumento da variabilidade do tamanho das fibras. A reação NADH-TR mostrou o aspecto típico de fibras com fitas sarcoplasmáticas radiadas, ou padrão em “roda de carroça”, as quais apontavam para o gene DNM2 como provável implicado na doença.
O sequenciamento por técnica de Sanger do gene DNM2 mostrou, em heterozigose, a mutação c.1102G>A, p.Glu368Lys, já conhecida como patogênica70, 71. Análise de segregação em familiares mostrou que se trata de mutação de novo.
Figura 12. Pacientes com miopatia centronuclear e mutações no gene DNM2. Observaram-se face alongada, diparesia facial, ptose e oftalmoparesia. A: probando da família 2.1; B: probando da família 2.2.
Figura 13. Histologia da MCN por mutações no gene DNM2. Observaram-se fibras musculares arredondadas com aumento das centralizações nucleares nas colorações HE e Gömöri (A, C). Na reação NADH-TR, observaram-se fibras com estrias sarcoplasmáticas radiadas, ou aspecto de “roda de carroça” (B, seta) e ainda algumas fibras em colar (B, D). Probandos das famílias: 2.2 (A, B), 2.1 (C, D).