Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS (Statistical Package for Social Sciences) 18 programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma, sayı, yüzde) yanısıra niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare testi, Fisher’s Exact Ki-Kare testi ve ölçüm tipi verilerde student ‘t’ testi kullanıldı. Sonuçlar % 95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi.
3.BULGULAR
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Medikal Onkoloji Bilim Dalı’na 2000- 2011 yılları arasında meme kanseri tanısı ile başvuran 35 yaş ve altı patoloji raporu bulunan 216 kadın hastanın dosyası retrospektif olarak incelendi. Karşılaştırma yapabilmek için 36 yaş ve üzeri 4116 kadın meme kanseri olan hastaların dosyalarından rastgele yöntemle 276 dosya seçildi. Bu dosyalardan bilgileri yeterli olan ve patoloji raporları olan 212 hasta çalışmaya alındı.
Bu iki grup aile öyküsü, emzirme durumu, histopatolojik tip, tümör çapı, tümör yerleşim yeri, pozitif lenf nodu, ER, PR, HER2 ekspresyonu, Ki-67, p53 durumları, moleküler subtipler, tanı anında metastaz durumları, RT alma, adjuvan tedavide taxan içeren KT almalarına göre karşılaştırıldı. <35 yaş olan grupta; 21-25 yaş arası grup hastaların % 6’sını, 26-30 yaş arası grup hastaların %23.6’sını, 31-35 yaş arası grup ise hastaların %70.4’ünü oluşturdu. < 35 yaş olan 216 hastadan 174’ünün aile öyküsü bilgisine ulaşılabildi, bu grubun da %15.5’inde aile öyküsü olduğu saptandı. >35 yaş olan grupta 212 hastadan 176’sının aile öyküsü bilgisine ulaşılabildi ve %17.6’sında aile öyküsü olduğu saptandı. Aile öyküsü açısından <35 yaş ve >35 yaş arasında anlamlı fark saptanmadı. < 35 yaş olan 216 hastadan 88’nin emzirme bilgisine ulaşıldı. Emzirmiş olan grubun %30.6 olduğu saptandı. Yaş grubuna bağlı < 35 yaş emzirmenin daha az olduğu görüldü. İki grup tümör çapı açısından karşılaştırıldığında da istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (Tablo 6).
Tablo 6.Tümör çaplarının karşılaştırılması
GRUP
35 yaş ve altı 36 yaş ve üzeri Total
n 49 62 111 0-1,9 cm % 25,1% 30,7% 28,0% n 117 123 240 2-4,9 cm % 60,0% 60,9% 60,5% n 29 17 46 Tümör çapı 5 ve üzeri % 14,9% 8,4% 11,6% n 195 202 397 Total % 100,0% 100,0% 100,0%
Histopatolojik olarak, < 35 yaş 147 hastada (%68.1) IDK, 10 hastada (%4.6) ILK, 19 hastada (%8.8) IDK+ILK, 18 hastada (%8.3) iltihabi karsinom saptandı.
>35 yaş ise 141 hastada (%66.5) IDK , 18 hastada (%8.5) ILK ,12 hastada (%5.7) IDK+ILK, 10 hastada (%4.7) iltihabi karsinom saptandı. Tümör histopatolojisine göre, iki gruptaki hastaların büyük çoğunluğu duktal histolojideydi ve iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı.
Tablo 7 Histopatolojik özelliklerin karşılaştırılması
GRUP
35 yaş ve altı 36 yaş ve üzeri Total
n 147 141 288 İnvaziv duktal % 68,1% 66,5% 67,3% n 10 18 28 İnvaziv lobüler % 4,6% 8,5% 6,5% n 19 12 31 Mikst (duktal+lobüler) % 8,8% 5,7% 7,2% n 22 31 53 Diğer % 10,2% 14,6% 12,4% n 18 10 28 tm_histopato İltihabi % 8,3% 4,7% 6,5% n 216 212 428 Total % 100,0% 100,0% 100,0%
Tümör yerleşim yeri değerlendirildiğinde, her iki grupta da üst dış kadran lokalizasyonu fazlaydı. Alt dış kadran, üst iç kadran, alt iç kadran ve santral yerleşimi arasında iki grupta da anlamlı fark izlenmedi. Tümör yerleşim yeri bilgisine ulaşılabilen , < 35 yaş 203 hastanın 122’sinde (%59.5) üst dış kadranda tümör izlendi, >35 yaş 192 hastadan 113’ünde (%57.9) yine üst dış kadranda tümör izlendi. Lenf nodu tutulumu sayısına göre de iki grup arasında anlamlı fark saptanmadı (Tablo 8).
Tablo 8.Tutulan lenf nodu sayısının karşılaştırılması GRUP
35 yaş ve altı 36 yaş ve üzeri Total
n 63 58 121 LN negatif % 32,6% 33,0% 32,8% n 130 118 248 LN pozitifliği LN pozitif % 67,4% 67,0% 67,2% n 193 176 369 Total % 100,0% 100,0% 100,0%
≤ 35 yaş 216 hastanın 136’sında (%63) ER pozitifliği, >35 yaş 212 hastanın 144’ünde (%67.9) ER pozitifliği saptandı. ≤ 35 yaş 216 hastadan 129’unda (%59.7) PR pozitifliği, >35 yaş 212 hastadan 124’ünde (%58.5) PR pozitifliği saptandı. ≤ 35 yaş HER2 bilgisi olan 214 hastadan 128’inde (%59.8), >35 yaş HER2 bilgisi olan 208 hastadan 123’ünde (%59.1) HER2 pozitifliği saptandı.
İki grup karşılaştırıldığında; ER , PR, HER2 pozitifliği açısından iki grup arasında istatistiksel anlamlı fark saptanmadı. <35 yaş 216 hastanın 87’sinde (%40.3) p53 ekspresyonu (74’ünün bilgisine ulaşılamadı), >35 yaş 212 hastanın 94’ünde (%44.3) p53 ekspresyonu (55’inin bilgisine ulaşılamadı) vardı. İki grup arasında p53 ekspresyonu açısından anlamlı fark saptanmadı.
Çalışmaya alınan iki grup arasında Ki-67 ekspresyonu açısından da anlamlı fark saptanmadı. Ancak <35 yaş grupta Ki-67>%15 olması daha yüksek oranda saptandı (%62.9). Moleküler subtipler açısından bakıldığında; <35 yaş 216 hastadan moleküler subtipi belli olan 166 hastanın 87’si (%40.3) Luminal B, 32’si (%14.8) Triple negatif, 29’u (%13.4) luminal A, 18’i (%8.3) HER2+ olarak saptandı. >35 yaş 212 hastadan moleküler subtipi belli olan 154 hastanın 60’ı (%28.3) Luminal B, 28’i (%13.2) Triple negatif, 48’i (%22.6) Luminal A, 18’i (%8.5) HER2 + olarak saptandı. İki grup arasında moleküler subtip açısından anlamlı fark saptanmadı.
Tablo 9 Moleküler subtip karşılaştırılması
GRUP
35 yaş ve altı 36 yaş ve üzeri Total
n 18 18 36 HER2 % 8,3% 8,5% 8,4% n 29 48 77 Lüminal A % 13,4% 22,6% 18,0% n 87 60 147 Lüminal B % 40,3% 28,3% 34,3% n 32 28 60 Triple neg % 14,8% 13,2% 14,0% n 50 58 108 Lüminal Belirsiz % 23,1% 27,4% 25,2% n 216 212 428 Total % 100,0% 100,0% 100,0%
≤ 35 yaş hastaların %9.3’ünde tanı anında metastaz saptandı. >35 yaş ise %14.6’sında tanı anında metastaz saptandı. İki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı.
Tablo 10 Tanıda metastaz oranlarının karşılaştırılması GRUP
35 yaş ve altı 36 yaş ve üzeri Total
n 20 31 51 Metastaz var % 9,3% 14,6% 11,9% n 196 181 377 Tanıda metastaz Yok % 90,7% 85,4% 88,1% n 216 212 428 Total % 100,0% 100,0% 100,0%
Adjuvan tedavi olarak taxan içeren KT alan hasta oranları da iki grupta karşılaştırıldı. Adjuvan tedavi alan <35 yaş 197 hastadan 131’i (% 66.5) taksan içeren KT almıştı. >35 yaş 180 hastadan 90’ı (%50) adjuvan taksan içeren KT almıştı. Adjuvan taksan içeren KT’i alma oranı <35 yaş hastalarda anlamlı olarak diğer gruba göre daha fazla saptandı. RT bilgisi olan
<35 yaş 200 hastanın 157’sinin (% 78.5) RT aldığı, buna karşılık >35 yaş RT bilgisi olan 108 hastanın 66’sının (%61.1) RT aldığı tespit edildi. RT alma oranının <35 yaş daha yüksek olduğu saptandı.
Tablo 11 RT oranlarının karşılaştırılması GRUP
35 yaş ve altı 36 yaş ve üzeri Total
n 157 66 223 var % 78,5% 61,1% 72,4% n 43 42 85 RT yok % 21,5% 38,9% 27,6% n 200 108 308 Total % 100,0% 100,0% 100,0%
4. TARTIŞMA
Dünya çapında meme kanseri, kadınlarda kanserden ölümlerin önde gelen nedenidir. Meme kanseri toplam kanser olgularının %23 ünü, kanserden ölümlerin %14 ünü oluşturur. Meme kanseri riski yaşla birlikte artış göstermektedir. Yaşın ilerlemesi bir çok kadında meme kanseri için risk faktörüdür. Yaklaşık meme kanserinin %85’ i kadınlarda 50 yaş ve sonrasında ortaya çıkar. Fakat birinci derece akrabalarından birinde meme kanseri görülen hastalarda çoğunlukla daha erken yaşta da meme kanseri olabilmektedir. Bizim çalışmamızda iki grup arasında aile öyküsü açısından anlamlı fark saptanmadı.
Meme kanseri klinik ve patolojik özellikleri ile tedaviye yanıt açısından heterojen bir hastalıktır. Meme kanserinin önemli prognostik faktörleri; yaş, tümör büyüklüğü, histolojik tipi, aksiller nod pozitifliği, tümör grade’i, hormon reseptör ve HER2 durumudur.
Meme kanseri premenopozal genç hastalarda postmenopozal yaşlı hastalardan daha agresif seyretmektedir. Birçok çalışma; bu genç hastaların tanı anında ileri evre hastalığa sahip olduğunu saptamıştır [140, 141]. Tanı esnasında genç hastalarda histolojik grade, lenf nodu tutulum oranı yüksek ve hormon reseptör ekspresyonu ise düşük bulunmuştur[142]. BRCA1 ve BRCA2 mutasyonları genç hastalarda daha yüksek oranda görülür[143].Triple negatif meme kanserleri BRCA1 mutasyonu olan hastalarda sıklıkla görülür. BRCA1 mutasyonunda çift sarmal DNA tamirinin bozuk olduğu bilindiğinden triple negatif meme kanserinde platin türevleri henüz tek seçenek olan sitotoksik KT’ye ek olarak düşünülmektedir [144, 145]. BRCA1 veya BRCA2 mutasyonunda PARP yolunun inhibisyonu da önemli diğer bir tedavi hedefidir. Çeşitli PARP inhibitörleri klinik geliştirme aşamasındadır ve umut vaat etmektedir[146].
Meme kanserinde histopatolojik alt gruplar prognostik öneme göre üç grupta toplanabilir [147]. İyi prognozu olanlar: müsinöz, tübüler, papiller; orta derecede iyi prognozlu olanlar: medüller, invaziv lobüler; kötü prognozlu olanlar: invaziv duktal, atipik medüller karsinomdur. Bu histopatolojik alt gruplar içinde invaziv duktal karsinom en sık görülmektedir. Çalışmamızda da histopatolojik olarak her iki yaş grubunda da invaziv duktal karsinom en sık görülmektedir.
Literatürde meme kanseri hastalarının %47-50’sinde tümörün yerleşim yerinin üst dış kadran olduğu bildirilmektedir [148]. Bizim çalışmamızda da her iki grupta da üst dış kadran lokalizasyonu fazlaydı.
İnvaziv meme kanserinde lenf nodu tutulumunun bulunması hastalığın evrelendirilmesinde önemli bölümü oluşturmaktadır ve önemli bir prognostik bilgi sağlamaktadır. Yüksek grade’li ve lenf nodu tutulumu olan tümörler olasılıkla 36 yaş civarı gibi erken yaşta görülür. Düşük grade’li ve aksiller lenf nodu tutulumu olmayan tümörler geç başlangıçlı yaş dağılımı gösterir [149]. Ancak bizim çalışmamızda lenf nodu tutulum sayısına göre iki grup arasında anlamlı fark izlenmedi.
Son 10 yıl içinde, gen ekspresyonlarını tanımlayan birçok çalışma, meme kanserinin biyolojisinin açıklanmasına yardım etmektedir. Meme kanserinin genetik heterojenitesinin anlaşılması için gen ekspresyon profil çalışmaları yapılmakta ve bu çalışmaların klinik parametrelerle kombinasyonu bu tümörlerin sınıflandırılmasının daha iyi yapılması için yol gösterici olmaktadır. Ayrıca gen ekspresyonları prognoz tayininde ve tedaviye cevapta klinik öneme sahiptir ve ilaç gelişimi için yeni moleküler hedeflerin tanımlanmasını kolaylaştırabilmektedir.
Meme kanseri hücrelerinde genetik ekspresyon profili için kullanılan DNA microarray teknolojisi, meme kanserini farklı prognoz ve tedaviye yanıtı olan moleküler subtiplere ayırmak için kullanılan intrinsik gen seti geliştirmek için de kullanılır [85, 96, 119].
Moleküler alt tiplendirme için kullanılan gen ekspresyon microarray’in prediktif gücü güncel kullanılan yaklaşımlardan daha iyi olmasına rağmen bu çalışma araçlarının rutin klinik kullanımda uygulanabilirliği hem büyük ekonomik yatırım ihtiyacı hem de geçerlilik ve standardizasyon yetersizliğinden dolayı uzak gözükmektedir. Biyolojik bilgide büyük ilerlemeler olmasına rağmen klinik uygulamada hala IHK belirteçlere dayanan tanı yöntemleri kullanılmaktadır.
Çalışmamızda iki grup karşılaştırıldığında ER, PR, HER2 pozitifliği açısından aralarında anlamlı fark saptanmadı. Colleoni ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada; ER ve PR negatifliği, 35 yaşındaki hastalar ve 35 yaş üstündeki hastalar karşılaştırıldığında 35 yaşındaki hastalarda daha sık bulunmuştur. Aynı zamanda Ki-67 ekspresyonu bu hastalarda yüksek bulunmuştur. HER2 ekspresyonu farklı bulunmamıştır. Yine bu çalışmada grade 3 tümörlerin insidansı da genç hastalarda daha yüksek bulunmuştur [150]. Ancak, bizim
çalışmamızda; yaş grupları açısından bir farklılık yoktu. Sadece Ki-67 >%15, 35 yaş ve altı olan grupta daha fazlaydı.
Hormon reseptör pozitifliği meme kanserlerinde bağımsız prognostik faktördür. ER ve PR pozitifliği hormonal tedaviye yanıtı ve daha iyi prognozu gösterir. İnvaziv kanserlerde %37-80 oranında ER, %45-69 oranında PR pozitifliği bildirilmiştir. ER pozitif hücrelerin oranı, tümörün diferansiasyon ve hormonal tedaviye vereceği yanıt ile ilişkilidir. Tedaviye en yüksek cevap oranı hem ER, hem PR pozitif tümörlerdedir [151]. ER düzeyi yüksek olan tümörler iyi prognoza sahiptir[152].
Meme kanserli hastalarda %25-30 oranında HER2/neu amplifikasyon ve aşırı ekspresyonu bildirilmiştir. Birçok çalışmada özellikle lenf nodu pozitif olan hastalarda HER2/neu amplifikasyon /aşırı ekspresyonunun hastalıksız yaşam ve sağ kalım süresi üzerine negatif etkisi olduğu bildirilmiştir [66].
Fouratı ve arkadaşlarının 966 meme kanseri hastasıyla yaptığı bir çalışmada; moleküler sınıflamada 4 subtip tanımlanmış ve %51 Luminal A, %13 Luminal B, %13 HER2, %22 Triple negatif tespit edilmiştir [154]. Bizim çalışmamızda ise; 35 yaş ve altı 216 hastanın 87’si(%40.3) Luminal B, 32’si (%14.8) Triple negatif, 29’u (%13.4) Luminal A, 18’i(%8.3) HER2+ olarak saptandı.36 yaş ve üstü 212 hastanın 60’ı (%28.3) Luminal B, 28’i (%13.2) Triple negatif, 48’i (%22.6) Luminal A, 18’i (%8.5) HER2 + olarak saptandı. Bizim çalışmamızda, literatür bilgisinden farklı olarak her iki grupta da Luminal B’nin daha fazla görüldüğü saptandı. Bu durum olası coğrafi ve genetik farklılığın klinikopatolojik yansıması olarak yorumlanabilir. Literatürde meme kanseri moleküler subtiplerine ait pekçok çalışma Batı kaynaklı olup, bizim bulunduğumuz coğrafya olan Avrupa-Orta Akdeniz’e ait veri pek bulunmadığından subtiplerin Batı verilerinden farklı olması aslında belki de beklenen bir sonuçtur. 35 yaş ve altında moleküler subtip olarak Luminal B ve Triple negatif tümörlerin daha sık görüldüğü saptandı. Bu iki subtipin de orta ve kötü prognostik özellikte olması da, 35 yaş ve altındaki meme kanserlerinin kötü gidişatını açıklamada faydalı olabilir.
Carey ve arkadaşlarının [153] premenopozal Afrika ve Amerika’lı meme kanserli hastalarda yaptıkları çalışmada, Triple negatif tipin en yüksek oranda, Luminal A tümörlerin en düşük oranda görüldüğü belirtilmiştir. Sorlie ve arkadaşları [154] ise yaptıkları çalışmada bazal benzeri ve HER2 subtipinin erken yaşta ortaya çıktığını, Luminal A ve Luminal B
tiplerinin ise geç yaşta ortaya çıktığını belirtmişlerdir. Bazal benzeri tip ve HER2 subtipinde hastalığa özgü sağkalım Luminal A tipine göre daha düşüktür [85, 153].
Kronqvist ve arkadaşlarının[155] yaptığı çalışmada, Ki-67 proliferasyonunun %10’dan fazla tümör hücresinde pozitif bulunmasının erken evre meme kanserinde rekürrensi ve ölümü öngören en güçlü prognostik faktör olduğu tespit edilmiştir. Aynı çalışmada ER %20 altında pozitif olması veya negatif olması, p53 onkogeninin %30’dan fazla tümör hücresinde pozitif olması anlamlı şekilde agresif hastalığı öngören kötü prognostik faktörler olarak tespit edilmiştir[155].
Literatürde tanı anında invaziv meme kanserlerinin %5-15’inde metastaz bulunmaktadır[156].
Çalışmamızda 35 yaş altı grupta %9.3’ünde tanı anında metastaz saptandı. Bu sonuç literatür bilgisi ile uyumludur. 36 yaş ve üzeri grupta %14.6’sında tanı anında metastaz saptandı. İki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı.
Ihemelandu ve arkadaşlarının [157] yaptığı çalışmada 35 yaş ve altı hastalarda ortalama yaşam süreci, 36 yaş ve üzeri ile karşılaştırıldığında daha kısa olduğu gösterilmiştir. 36-50 yaş arasında ise Luminal A subtipi sık görülmesine rağmen, bu grupta uzun yaşam sürecine sahip değildir. 51-65 yaş arası hastalarda bazal tipin 36-50 yaş 66-80 yaşa göre daha sık görülmesine rağmen daha uzun yaşam süresine sahip olduğu gösterilmiştir. Buna göre genç ve yaşlı grupta farklı özelliklere sahip tümörlerin görüldüğü düşünülebilir.
Sonuç olarak; genç hastalardaki kötü prognoz bu hastalardaki meme kanser subtipinin farklı tümör biyolojisi kazandığını göstermektedir. Bu nedenle bu grupta tedaviyi doğru planlamak için bu gruba spesifik prognostik faktörlerin gösterilmesi önem taşımaktadır. Bu alanda yapılacak yeni prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır.
5. KAYNAKLAR
1. Jemal, A., et al., Global cancer statistics. CA Cancer J Clin, 2011. 61(2): p. 69-90. 2. Siegel, R., D. Naishadham, and A. Jemal, Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin,
2013. 63(1): p. 11-30.
3. Cancer Facts & Figures 2008,American Cancer Society,Surveillance
Research,(2008).
4. National Cancer Institute of Canada (NCIC) (2006) Canadian cancer statistics 2006.
NCIC, www.ncic.cancer.ca.
5. Vorobiof, D.A., F. Sitas, and G. Vorobiof, Breast cancer incidence in South Africa. J Clin Oncol, 2001. 19(18 Suppl): p. 125S-127S.
6. Silverberg SG,Masood S.The Breast .In:Silverberg SG,De Lellis RA,Frable W.J
ed.Principles and Practice of Surgical Pathology and Cytopathology 3.ed.Churchill Livingston:New York.1997;575-673.
7. Tavassoli FA.Normal development and anomalies.In:Tavassoli FA ed.Pathology of
the Breast 1 st ed.Appleton&Lange.1992; 1-24.
8. Williams PL,Bannister LH,Berry MM,Collins R,Dyson M.In :Gray's Anatomy.8th
ed.Great Britain.1995:4217-4240.
9. Rosai J. Breast .In :Ackerman 's Surgical Pathology.8th ed. New York.1996;1565- 1639.
10. www.saglik.turk.net.
11. Jemal, A., et al., Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin, 2010. 60(5): p. 277-300. 12. Greif, J.M., Mammographic screening for breast cancer: An invited review of the
benefits and costs. Breast, 2010. 19(4): p. 268-72.
13. Samphao, S., et al., Diagnosis of breast cancer in women age 40 and younger: delays
in diagnosis result from underuse of genetic testing and breast imaging. Am J Surg,
14. Rajkumar, S.V. and L.C. Hartmann, Screening mammography in women aged 40-49
years. Medicine (Baltimore), 1999. 78(6): p. 410-6.
15. Nelson, H.D., et al., Risk factors for breast cancer for women aged 40 to 49 years: a
systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med, 2012. 156(9): p. 635-48.
16. Christiansen, P., et al., Recurrence pattern and prognosis in low-risk breast cancer
patients--data from the DBCG 89-A programme. Acta Oncol, 2008. 47(4): p. 691-703.
17. Women's Health 2006,2(5):717-32.
18. Ekbom, A., et al., Intrauterine environment and breast cancer risk in women: a
population-based study. J Natl Cancer Inst, 1997. 89(1): p. 71-6.
19. Wohlfahrt J,Melby M.Age at any birth is associated with breast cancer
risk.Epidemiology.2001;12:68-73.
20. Kelsey JL,Gammon MD,John EM.Reproductive factors and breast cancer.Epidemiol
Rev 1993;15:36-47.
21. Melbye, M., et al., Induced abortion and the risk of breast cancer. N Engl J Med, 1997. 336(2): p. 81-5.
22. Grabrick, D.M., et al., Risk of breast cancer with oral contraceptive use in women
with a family history of breast cancer. JAMA, 2000. 284(14): p. 1791-8.
23. Singletary, K.W. and S.M. Gapstur, Alcohol and breast cancer: review of
epidemiologic and experimental evidence and potential mechanisms. JAMA, 2001.
286(17): p. 2143-51.
24. Vogel, P.M., et al., The correlation of histologic changes in the human breast with the
menstrual cycle. Am J Pathol, 1981. 104(1): p. 23-34.
25. Stenberg SS.Diagnostic Surgical Pathology,3rd ed.Vol I Philedelphia,Lippincot
Williams and Wilkins,1999;319-379.
26. Thune, I. and A.S. Furberg, Physical activity and cancer risk: dose-response and
cancer, all sites and site-specific. Med Sci Sports Exerc, 2001. 33(6 Suppl): p. S530-
27. Evans, J.S., J.E. Wennberg, and B.J. McNeil, The influence of diagnostic radiography on
the incidence of breast cancer and leukemia. N Engl J Med, 1986. 315(13): p. 810-5.
28. Page, D.L., et al., Subsequent breast carcinoma risk after biopsy with atypia in a
breast papilloma. Cancer, 1996. 78(2): p. 258-66.
29. Elwood, M., B. Cox, and A. Richardson, The effectiveness of breast cancer screening
by mammography in younger women: correction. Online J Curr Clin Trials, 1994. Doc
No 121: p. [385 words; 4 paragraphs].
30. Pisano, E.D. and M.J. Yaffe, Digital mammography. Radiology, 2005. 234(2): p. 353-62. 31. Pisano, E.D., et al., Diagnostic accuracy of digital versus film mammography:
exploratory analysis of selected population subgroups in DMIST. Radiology, 2008.
246(2): p. 376-83.
32. Moore, S.G., et al., Cost-effectiveness of MRI compared to mammography for breast
cancer screening in a high risk population. BMC Health Serv Res, 2009. 9: p. 9.
33. Morris, E.A., et al., MRI of occult breast carcinoma in a high-risk population. AJR Am J Roentgenol, 2003. 181(3): p. 619-26.
34. Tilanus-Linthorst, M.M., et al., First experiences in screening women at high risk for
breast cancer with MR imaging. Breast Cancer Res Treat, 2000. 63(1): p. 53-60.
35. Warner, E., et al., Surveillance of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with magnetic
resonance imaging, ultrasound, mammography, and clinical breast examination.
JAMA, 2004. 292(11): p. 1317-25.
36. Stoutjesdijk, M.J., et al., Magnetic resonance imaging and mammography in women
with a hereditary risk of breast cancer. J Natl Cancer Inst, 2001. 93(14): p. 1095-102.
37. Kuhl, C.K., et al., Mammography, breast ultrasound, and magnetic resonance
imaging for surveillance of women at high familial risk for breast cancer. J Clin
Oncol, 2005. 23(33): p. 8469-76.
38. Kriege, M., et al., Efficacy of MRI and mammography for breast-cancer screening in
39. Lehman, C.D., et al., Cancer yield of mammography, MR, and US in high-risk women:
prospective multi-institution breast cancer screening study. Radiology, 2007. 244(2): p.
381-8.
40. Leach, M.O., et al., Screening with magnetic resonance imaging and mammography of
a UK population at high familial risk of breast cancer: a prospective multicentre cohort study (MARIBS). Lancet, 2005. 365(9473): p. 1769-78.
41. Lehman, C.D., et al., Screening women at high risk for breast cancer with
mammography and magnetic resonance imaging. Cancer, 2005. 103(9): p. 1898-905.
42. Saslow, D., et al., American Cancer Society guidelines for breast screening with MRI
as an adjunct to mammography. CA Cancer J Clin, 2007. 57(2): p. 75-89.
43. http://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf8/p080003a.pdf.
44. Poplack, S.P., et al., Digital breast tomosynthesis: initial experience in 98 women with
abnormal digital screening mammography. AJR Am J Roentgenol, 2007. 189(3): p.
616-23.
45. Ma, A.K., et al., Mean glandular dose estimation using MCNPX for a digital breast
tomosynthesis system with tungsten/aluminum and tungsten/aluminum+silver x-ray anode-filter combinations. Med Phys, 2008. 35(12): p. 5278-89.
46. Hyman BM.Breast cancer and differential diagnosis of benign lesions .In: Cecil Textbook Of Medicine .Ed: Goldman L,Ausiello D.22nd Edition,Philadelphia.1230-1238.
47. Azzopardi JG,Chepick OF,Hastman WH,et al.The World Health Organization
histological typing of breast tumors.2nd Ed,Am J Clin Pathol 1982;78:806-816.
48. Damjanov I,Linder J:Anderson's pathology.10.ed.St. Louis:Mosby 1996;2369-81.
49. Wood WC,Muss HB,Salin LJ,Olopade,et al.Principles and practice of onkology.7th edition.Philadelphia:Lipincott Williams &Wilkins ;2007.
50. Tavassoli FA ,Devilee P. World health organition classification of tumours.Pathology and genetics of the breast and female genital organs .Lyon: IARC Press 2003.9-113.
51. Tavassoli FA,Pathology of the breast. 2nd edition.Connecticut: Appelton and Lange; 1999.
52. Donegan WL.Staging and primary treatment. In: Donegan WL,Spratt JS. Cancer of the breast, 4th ed. Philadelphia: W.B.Saunders,1995: 375-442.
53. Codera F, Jordan VC: Steroid receptors and their role in the biology and control of
breast cancer growth. Semin Oncol 2006; 33:631-641.
54. Björnström, L. and M. Sjöberg, Mechanisms of estrogen receptor signaling:
convergence of genomic and nongenomic actions on target genes. Mol Endocrinol,
2005. 19(4): p. 833-42.
55. (EBCTCG), E.B.C.T.C.G., Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early
breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet, 2005. 365(9472): p. 1687-717.
56. De Vivo, I., et al., A functional polymorphism in the progesterone receptor gene is
associated with an increase in breast cancer risk. Cancer Res, 2003. 63(17): p. 5236-8.
57. Arpino, G., et al., Estrogen receptor-positive, progesterone receptor-negative breast
cancer: association with growth factor receptor expression and tamoxifen resistance.