İstatiksel Analiz

Histopatolojik olarak akciğer kanseri tanısı almış veya akciğer kanseri ön tanısı olan ancak henüz histopatolojik doğrulaması bulunmayan hastaların FDG PET/BT görüntülemeleri incelenerek FDG PET/BT ve radyolojik görüntüleme bulguları, alınan nihai klinik kararlar veya histopatolojik sonuçlar ile karşılaştırıldı. Klinik kararlara göre yapılan değerlendirmelerde yüzde oran, histopatolojik verilerin istatistiksel analiz açısından yeterli olduğu durumlarda ise duyarlılık, özgüllük, doğruluk, negatif ve pozitif prediktif değerler hesaplandı. Sonuç olarak hastalarda aşağıdaki parametreler değerlendirildi:

34

1-Akciğer kanserinde FDG PET/BT’nin tanısal doğruluğu

2-FDG PET/BT bulguları ile radyolojik görüntülemeler ve histopatolojik bulgular karşılaştırmalı değerlendirilerek FDG PET/BT’nin klinik evreleme ve tedavi seçimine katkısı

3-Tümörün histopatolojisi ile SUVmax değerlerinin karşılaştırılması 4-Tümör çapı ile SUVmax değerlerleri arasındaki ilişki

5-Tümörün SUVmax değeri ile sağkalım arasındaki ilişki

İstatiksel analizler için IBM SPSS V 21.0 yazılımı kullanıldı. İstatistiksel analiz sonuçları %95’lik güven aralığında, P değeri <0,05 ise anlamlı olarak kabul edildi. Çalışmanın verileri özetlenirken; kategorik ölçümler sayı ve yüzde olarak, sayısal ölçümlerse ortalama ve standart sapma olarak verildi. Duyarlılık, özgüllük, pozitif prediktif değer ve negatif prediktif değer hesaplanırken standart formüller kullanıldı.

Duyarlılık: Gerçek pozitif ( GP) / Gerçek pozitif (GP) + Yanlış negatif (YN) Özgüllük: Gerçek negatif (GN) / Gerçek negatif ( GN) + Yanlış pozitif (YP) Negatif prediktif değer (NPD) : GN / GN + YN

Pozitif prediktif değer (PPD) : GP / GP + YP Doğruluk: GP + GN / GP + GN + YP + YN

Birbirinden bağımsız değişkenlerin karşılaştırılmasında öncelikle verilerin normal dağılıp dağılmadığına bakıldı. Verilerin dağılımının normallik analizinde Kolmogrov- Smirnov ve Shapiro-Wilk (S-W) testleri kullanıldı. Dağılımı normal olmayan gruplarda; iki grup ortalaması arasındaki farkın belirlenmesinde Mann-Whitney U testi kullanıldı. Parametreler arası ilişki araştırılırken Spearman’s rho korelasyon testi kullanıldı. Tanımlayıcı istatistikler verildikten sonra sağkalım analizinde ve sağkalım eğrilerinin çizilmesinde Kaplan Meier yöntemi kullanıldı. Değişkenlere göre yaşam eğrileri arasındaki farklılıklar Log-rank istatistiği kullanılarak test edildi.

Çalışma protokolü 12.06.2014 tarihli 14-4.2/16 karar numarası ile Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik ve Laboratuar Araştırmaları Etik Kurulu tarafından onaylandı.

35

5. BULGULAR

Çalışmaya Şubat 2012 - Şubat 2014 tarihleri arasında akciğer kanseri tanı ve evreleme endikasyonuyla E.Ü.T.F Nükleer Tıp Anabilim Dalı’na başvurmuş ve FDG PET/BT tetkiki uygulanmış 46’sı erkek (%92), 4’ü kadın (%8) olmak üzere toplam 50 hasta dahil edildi. 50 hastanın yaş ortalaması 63,0 ±8,6 olup, yaş aralığı 43-82 idi.

Grafik 1. Cinsiyete göre hasta sayıları

Tüm hastaların bronkoskopik (bronş biyopsisi, transbronşiyal biyopsi, bronşiyal fırçalama, bronş lavajı, transbronşiyal iğne aspirasyonunu ve/veya bronkoalveoler lavaj ) veya transtorasik (tru cut biyopsi) işlemler sonrasında histopatolojik tanısı elde edildi ve hepsinde akciğer kanseri saptandı. 1 hastada aynı anda iki primer tümör saptanmış olup, 50 hastada toplam 51 tümör mevcuttu. Histopatolojik sonuçlar; 23 (%45,0) adenokarsinom (senkron tümörü olan hastada ikisi de adenokarsinom tipindeydi), 15 (%29,4) skuamöz hücreli karsinom, 4 (%7,8) küçük hücreli karsinom, 2 (%3,9) büyük hücreli nöroendokrin karsinom, 1 (%1,9) adenoid kistik karsinom, 1 (%1,9) karsinoid tümör ve 5 (%9,8) küçük hücre dışı akciğer karsinom (bu grupta spesifik sınıflandırma yapılmamıştır) olarak saptandı.

36

Grafik 2. Akciğer kanseri saptanan olgularda tümörlerin histopatolojik alt tipleri Tüm hastaların histopatolojik tanıları ile FDG PET/BT bulguları karşılaştırıldı. FDG PET/BT görüntüleme ile 50 hastada 51 akciğer kanseri tanısı almış soliter pulmoner nodül ve kitle lezyonu değerlendirildi. 51 soliter pulmoner nodül ve kitle lezyonunun 48(%94)’inde malignite tanısı açısından FDG PET/BT gerçek pozitifti. Senkron tümörü mevcut olan hastanın 0,6 cm olan (SUVmax:1,4) ve patolojisi adenokarsinom saptanan tümörü FDG PET/BT’de yanlış negatif iken 2,7 cm boyutlu (SUVmax: 18,6) yine patolojisi adenokarsinom olan diğer tümörü gerçek pozitifti (Resim 1). Ayrıca akciğer karsinomu saptanan 2 hastada düşük düzeyli FDG tutuluşu nedeniyle FDG PET/BT yanlış negatif sonuç verdi. Bu iki hastanın tümör boyutu ile histolopatolojik özelliği; 1,3 cm boyutunda adenokarsinom (SUVmax:1,6) ve 1 cm boyutunda karsinoid tümördü (SUVmax: 0,8).

37

Resim 1. Senkron iki primer tümörü mevcut olan hastanın iki tümörünün de patolojisi adenokarsinom olarak saptandı. PET/BT’de, olgunun (A) sağ akciğer alt lob superior segmentte 2,7 cm boyutlu (SUVmax: 18,6) tümörü hipermetabolik özellikteyken, (B) sağ akciğer üst lob anterior segmentteki 0,6 cm boyutlu (SUVmax:1,4) tümörü artmış FDG tutuluşu göstermemekteydi.

FDG PET/BT’nin malignite saptamada duyarlılık, doğruluk ve pozitif prediktif değerleri hesaplandı ve hem duyarlılık hem de doğruluk % 94, pozitif prediktif değeri ise %100 olarak hesaplandı. Hasta populasyonunda gerçek negatif olgu bulunmadığından özgüllük ve negatif prediktif değerleri hesaplanamadı.

Histopatolojik alt gruplardan adenokarsinom ve skuamöz hücreli karsinomun SUVmax değerleri arasındaki fark karşılaştırıldı. Diğer hücre tiplerinde olgu sayımızın yetersiz olması nedeniyle istatistiksel inceleme yapılamadı. 23 (%45,0) adenokarsinom ve 15 (%29,4) skuamöz hücreli karsinom tanılı olgumuz mevcuttu. Adenokarsinomlu olgularda ortalama SUVmax değeri 16,8±13,5, en düşük SUVmax değeri 1,4 ve en yüksek SUVmax değeri ise 61,8 olarak saptandı. Skuamöz hücreli karsinomlu olgularda ise; ortalama SUVmax değeri 17,9±5,6, en düşük SUVmax değeri 7,0 ve en yüksek SUVmax değeri ise 29,4 olarak bulundu. İki kanser tipi için SUVmax değerleri arasında istatiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı (p:0,2).

38

Şekil 4. Adenokarsinom ile skuamöz hücreli karsinomun SUVmax değerleri

Tablo 8. Adenokarsinom ve skuamöz hücreli karsinom SUVmax değerleri (n: olgu sayısı)

Tümör Tipi SUVmax Adenokarsinom (n:23) Ortalama Değer 16,8 Minimum 1,4 Maksimum 61,8 Standart Deviasyon ±13,5 SCC (n:15) Ortalama Değer 17,9 Minimum 7,0 Maksimum 29,9 Standart Deviasyon ±5,6

Tüm tümörler için tümör çapı ile SUVmax değeri arasındaki ilişki değerlendirildi. 51 tümörün ortalama tümör çapı 5,0±2,9 cm’di. Tümör boyutları 1-12,3 cm arasında değişmekteydi. Tümör boyutu ile SUVmax değeri arasında istatistiksel olarak anlamlı pozitif korelasyon (r:0,4) mevcuttu (p=0,002).

39

Ayrıca, 2 olgumuzda tümör ve tümöre bağlı postobstrüktif atelektazi mevcuttu. Bu olgularda, BT ile tümör boyutu net değerlendirilememişti. FDG PET/BT’de tümöral alanın yoğun FDG tutuluşu nedeniyle tümör ve atelektazik alan ayrılabildi ve tümör boyutu doğru olarak hesaplandı (Resim 2).

Resim 2. Küçük hücreli akciğer karsinomu tanısı almış hastanın BT kesitlerinde tümör boyutu net değerlendirilememişti. PET/BT’de tümöral alanın yoğun FDG tutuluşu nedeniyle tümör ve atelektazik alan ayırt edilebildi (tümör SUVmax:10, atelektazi SUVmax:3.7) ve tümör boyutu doğru olarak hesaplandı.

TNM sınıflamasına göre değerlendirilerek E.Ü.T.F. Torasik Onkoloji konsey kararına bağlı olarak 22 (%44) hasta opere edilirken, 28 (%56) hastaya ise diğer tedavi yöntemleri uygulandı. FDG PET/BT’nin nodal evrelemesi ile biyopsiyle örnekleme yapılan ya da operasyon sırasında rezeke edilen lenf nodlarının histopatolojik sonuçları karşılaştırıldı. 21 hastada histopatolojik olarak lenf nodu değerlendirilmesi yapıldı. Bu hastalardan 1/21(%5)’ine EBUS’la TBİİAB yapılarak, 20/21(%95)’ine operasyon sırasında lenf nodu eksizyonu uygulanarak tanı konuldu. 15 hasta N0, 4 hasta N1, 2 hasta ise N2 evrede saptandı. Histopatolojik sonuçlarla birlikte değerlendirildiğinde FDG PET/BT lenf nodları açısından; 9 hastada gerçek negatif, 6 hastada yanlış pozitif, 2 hastada gerçek pozitif ve 4 hastada yanlış negatifti. Hastaların 11/21(%52)’i lenf nodu açısından doğru evrelendirildi. FDG PET/BT

40

4/21 (%19) hastanın lenf nodu evrelemesini yanlış olarak daha düşük, 6/21 (%28) hastanın lenf nodu evrelemesini ise yanlış olarak daha yüksek göstermişti. Böylelikle histopatolojik değerlendirme sonrası 4/21 (%19) hastanın lenf nodu evrelemesinde up stage, 6/21 (%28) hastanın lenf nodu evrelemesinde down stage oldu.

Histopatolojik olarak N0 olan 15 hastanın 9’unda PET/BT de N0’dı ve gerçek negatifti. Kalan 6 hastada PET/BT yanlış pozitifti. N0 nodal evrelemede PET/BT ile 9/15 (%60) hasta doğru evrelendi, 6/15 (%40) hasta olduğundan daha yüksek evrelendi. Bu 6 hastadan 1’inde PET/BT’de subkarinal, sağ hiler ve sol interlober alanda hipermetabolik lenf nodları mevcuttu ve PET/BT’de N3 olarak evrelendirildi (Resim 3). Histopatolojik örneklendirme sonrası bu lenf nodları antrokozik olarak değerlendirildi ve hasta down stage oldu. Hasta bazında değerlendirdiğimizde PET/BT’de en çok yanlış pozitif saptanan lenf nodları (yanlış pozitif lenf nodu saptanan hastaların %66’sında) hiler ve interlober lenf nodlarıydı.

Histopatolojik olarak N1 saptanan 4 hastanın 2’sinde PET/BT gerçek pozitif, 2’sinde yanlış negatifti. N1 nodal evrelemede PET/BT ile 2/4 (%50) hasta doğru evrelendi, 2/4 (%50) hasta olduğundan daha düşük evrelendi.

Histopatolojik olarak N2 saptanan 2 hastanın ise 2’sinde de PET/BT yanlış negatifti. N2 nodal evrelemede PET/BT ile 2/2 (%100) hasta olduğundan daha düşük evrelendi.

PET/BT görüntülemede 14 hastada (tüm hastaların %28’i) 20 uzak metastaz bölgesi ( 8 kemik, 5 karaciğer, 3 surrenal, 2 beyin, 1 spinal, 1 pons metastazı) saptandı. Bu metastazlardan 5 kemik, 2 karaciğer, 2 surrenal, 1 beyin, 1 spinal ve 1 pons metastazı olmak

41

üzere 12/20(%60)’si sadece PET/BT yöntemi ile tespit edilebildi. Hasta populasyonu bazında değerlendirdiğimizde; tüm hastaların %14(7/50)’ünde uzak metastaz bölgesi sadece PET/BT ile saptanabildi. Konvansiyonel yöntemlere göre bu 7 hastadan 5’i potansiyel opere edilebilir evrede (evre I-IIIA), 2’si potansiyel opere edilemeyen evredeydi (evre IIIB). Her iki hasta grubunda da PET/BT uzak metastazı saptayarak evreyi arttırdı.

Grafik 3. PET/BT ile saptanan uzak metastaz bölgeleri

FDG PET/BT, tüm hastaların 17/50(%34)’sinde konvansiyonel yöntemlerle belirlenen tedavi kararında değişikliğe neden oldu. Konvansiyonel yöntemlere göre bu 17 hastanın 11’i potansiyel opere edilebilir evre (evre I-IIIA), 5’i potansiyel opere edilemeyen evredeydi (evre IIIB-IV). 1 hastada ise konvansiyonel yöntemlere göre akciğerde benign olarak değerlendirilen lezyon mevcuttu.

Konvansiyonel yöntemlere göre potansiyel opere edilebilir evrede saptanan 11 hastadan 4’ünde PET/BT ile lenf bezi metastazı, 5’inde ise uzak metastaz saptandı. Böylece tüm hastaların 9/50(%18)’unda gereksiz operasyon önlendi ve bu hastalara KT uygulandı. 2 hastada ise PET/BT ile N1 lenf nodu metastazı saptanarak operasyon öncesi hastalara neoadjuvan KT uygulandı.

Konvansiyonel yöntemlere göre potansiyel opere edilemeyen evrede saptanan 5 hastadan 3’ü M1 hastalık olarak evrelenmişti. PET/BT ile bu 3 hastada (tüm hastaların %6’sı)

42

uzak metastaz düşünülen alanlar negatif yorumlanarak hastalar küratif tedaviye aday oldu. 2 hasta ise konvansiyonel yöntemlere göre evre 3B olarak gruplanmıştı ve KT+tümöre yönelik RT gerekiyordu. Bu 2 hastada PET/BT ile uzak metastaz saptanarak hastalara KT+palyatif RT uygulandı.

1 hastada ise Toraks BT’de akciğerde benign (kist hidatik) olarak değerlendirilen kitle mevcuttu, PET/BT ile bu kitle malign olarak değerlendirildi ve hasta KT aldı.

Çalışmamızda son olarak 30 hastada primer kitlenin SUVmax değeri ile sağkalım arasındaki ilişki değerlendirildi. Bunun için öncelikle medyan SUVmax değeri (medyan SUVmax =15,6) hesaplandı ve cut off olarak kabul edildi. Cut off değeri altında kalanlar (SUVmax<15,6) Grup A, cut off değeri ve üzerindekiler (SUVmax ≥ 15,6) ise Grup B olarak adlandırıldı. Her iki grupta da 15 kişi yer almaktaydı. Grup A’da 7 kişi, Grup B’de ise 4 kişi ölmüştü. Grup A’da ortalama sağkalım 10,3±2,2 ay ve Grup B’de ortalama sağkalım 15,9±1,6 ay olarak saptandı. İki grubun yaşam süreleri karşılaştırıldığında (p:0,118) sağkalım açısından aralarında anlamlı bir fark bulunamadı.

Tablo 9. Medyan SUVmax değerine göre iki gruba ayrılan hastalarda sağkalım Grup A (SUVmax<15,6) Grup B (SUVmax ≥ 15,6) Toplam Sayı 15 15 Sağ 8 11 Ölü 7 4

Ortalama Sağkalım (ay) 10,3 15,9

43

44