İSTATİSTİKSEL ANALİZ

Çalışmada yer alan parametreler yüzde, ortalama artı/eksi ve standart sapma olarak sunuldu. İstatistik analiz için veriler SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 15.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, ABD), Epi info ve Excel programlarında değerlendirildi. Numerik verilerin karşılaştırılmasında Student-t testi, bağımlı grupların karşılaştırılmasında Paired sample testi kullanıldı. Gruplar arasında ikiden fazla numerik verilerin karşılaştırılmasında Kruskal-Wallis testi kullanıldı. Sonuçlar %95 güven aralığında ve p<0.05 olması durumunda istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

4.

BULGULAR

Çalışmamıza patolojik tanıları GTH ile uyumlu olan 129 hasta dahil edilmiştir. Hastanemizde GTH hastalık insidansının %1,2 (129/10.762) olduğunu belirledik. Hastalara ait yaş, gravida, parite, abortus, yaşayan çocuk sayısı, başvuru esnasında rutin kontrol amaçlı bakılan ultrasonografide (USG) değerlendirilen uterus boyutları (minimum-maksimum boyutlar) Tablo-1’de gösterilmiştir.

Tablo-1; Hastalara ait demografik veriler ve ultrasonografik uterus boyutları

Hastalara pre-operatif ve post-operatif (2.gün) dönemde rutin kontrol amaçlı gönderilen tam kan (hg, htc, plt, MPV) ve b-hcg değerleri Tablo-2’de gösterilmiştir.

mean±SD min.-max. Yaş 32,58±10,26 16-58 Gravida 5,8±3,9 1-18 Parite 4,4±3,5 0-15 Abortus 0,95±1,05 0-4 Yaşayan 4,0±3,1 0-12 Kitle hacmi (minimum) 51,3±15,6 2-120 Kitle hacmi (maksimum) 73,0±22,8 32-170

Tablo-2; Hastalara ait pre-operatif ve post-operatif (2.gün) dönemde rutin kontrol amaçlı gönderilen tam kan (hg, htc, plt, MPV) ve b-hcg değerleri.

N mean±SD min.-max. p Hct (%) Pre-operatif 35,8±3,9 24,2-45 0.001 Post-operatif 32,2±3,5 22,0-39,1 Hgb (g/dL) Pre-operatif 12,3±1,4 8,3-15 0.001 Post-operatif 10,9±1,3 7,0-13,4 Plt (K/uL) Pre-operatif 288.320±100.136 106.000-584.200 0.001 Post-operatif 262.710±90.388 125.000-586.000 MPV (fL) Pre-operatif 8,52±1,63 6,1-15,6 0.121 Post-operatif 8,66±1,61 6,5-16,9 b-hcg (değeri) Pre-operatif 235.593,5±25.361,1 0.001 Post-operatif 58.065,3±7.090,3 3,36-517.409

Tamkanda hb, htc ve plt ile B-hcg değerlerinin pre-operatif ve post-operatif (2. gün) sonuçalrı istatistiksel olarak anlamlı idi (sırasıyla 0.001, 0.001, 0.001, 0.001). Başvuran hastaların 14’ünün primigravid olduğu ve ilk gebeliklerinde GTH geliştiği gözlendi. İncelenen hasta kayıt dosyalarında 92 hastanın bir önceki gebeliğinde normal doğum öyküsü, 23 hastada ise abortus öyküsü mevcuttu. Normal doğum sonrası ile GTH gelişimi arasında geçen süre 31,08±3,24 ay iken, abortus sonrası GTH gelişimi arasında geçen süre 6,15±1,28 ay idi. Normal doğum ve abortus sonrası GTH gelişimi arasında geçen süre istatistiksel olarak anlamlı idi (p<0,001). Hastalara ait kan grubu dağılımı Şekil-1’de gösterilmiştir.

Şekil-1; Kan grupları dağılımı

GTH gelişiminin en sık A(+) kan grubu olanlarda (%43,4) en az ise AB(-) kan grubu olanlarda (%0,8) olduğu gözlendi. Başvuran hastalar yaş, fertilite, risk faktörleri göz önünde bulundurularak cerrahi yöntem tercih edildi. Hastaların 121’inde (%93,8) dilatasyon-küretaj (D&C) tercih edilirken, 8 hastaya (%6,2) total abdominal histerektomi (TAH) yapıldı. Yapılan cerrahi müdaheleler esnasında 119 hastaya( %92,2) kan transfüzyonu uygulanmazken, bir hastaya bir ünite eritrosit süspansiyonu (ERS), dokuz hastaya ikişer ünite ERS transfüzyonu yapıldı. Transfüzyon sonrası herhangi bir komplikasyon gelişmediği gözlendi. Cerrahi müdaheleler sonrası konulan histopatolojik tanılar Tablo-3’de gösterilmiştir.

Tablo-3; Cerrahi müdahele sonrası konulan patolojik tanılar

Komplet mol hidatiform en sık gözlenen histopatolojik tanı idi (%72,1). Histopatolojik tanılara göre pre-operatif ve post-operatif (2.gün) b-hcg değerleri Şekil-2’de gösterilmiştir.

Şekil-2; Histopatolojik tanılara göre pre-operatif ve post-operatif (2.gün) b- PATOLOJİK TANI N percent (%)

Parsiyel mol 27 20,9 Komplet mol 93 72,1 Koryokarsinom 4 3,1 İnvaziv mol 5 3,9

Ultrasonografik değerlendirmede parsiyel mol hidatiformlu hastalarda ortalama 9.59±2.26 hafta, komplet mol hidatiformlu hastalarda ortalama 9.04±2.16 hafta, koryokarsinomlu hastalarda ortalama 10.25±2.06 hafta, invazif mollü hastalarda ortalama 7.00±2.34 hafta ile uyumlu idi. Takip edilen hastaların 42’sinde b-hcg değerlerinin persiste etmesi veya yükselmesi üzerine Medikal onkolojiye yönlendirildi. GTN düşünülen hastalar histopatolojik tanılarına göre sınıflandırıldı (Tablo-4).

Tablo-4; GTN düşünülen hastaların patolojik tanıları

Hastalar FIGO sınıflamasına göre evrelendirildi. Otuz dört hastanın evre-1, sekiz hastanın evre-3 olduğu tespit edildi. Histopatolojik tanılara göre evreler Tablo-5’de verilmiştir.

Tablo-5; Histopatolojik tanılara göre FIGO evreleri

FIGO evre Parsiyel mol Komplet mol Koryokarsinom İnvaziv mol total

Evre-1 4 17 1 12 34 (%81)

Evre-3 1 0 2 5 8 (%19)

Total 5 17 3 17 42 (%100)

PATOLOJİK TANI N percent (%)

Parsiyel mol 5 25,30 Komplet mol 17 17,24 Koryokarsinom 3 33,67 İnvaziv mol 17 22,50

Tekli ajan kemoterapisi uygulaması sekiz hastada MTX kurtarma, yirmi bir hastada haftalık 50 mg MTX, on üç hastada ise aktinomisin-D şeklinde idi. Hastalara verilen kür sayısı ortalama 5.33±2.67 idi. Tekli kemoterapi ajana yanıt vermeyen sekiz hastaya çoklu kemoterapi rejimi başlandı. Çoklu ajan kemoterapi protokolü iki hastaya EMA-CO, iki hastaya MAC ve dört hastaya da EMA-EP protokolü şeklinde idi. Kemoterapi öncesi 32 hastaya tekrar D&C uygulanırken, yanıt alınamayan 10 hastaya TAH yapıldı. Kemoterapi sonrası 41 hastada remisyon gözlenirken bir hastanın eks olduğu belirlendi.

TARTIŞMA

Gestasyonel trofoblastik hastalıklar (GTH); patogenezi tam olarak aydınlatılamamış, spontan rezolüsyon ile sonuçlanan benign HM’dan, hayatı tehdit eden metastatik GTN’ye kadar değişken bir spektruma sahip olan, trofoblastların anormal proliferasyonu ile karakterize bir hastalık grubunu içermektedir (80). Hastalığın gelişimi multifaktöriyel olup, çeşitli genetik ve çevresel faktörlerin rol almaktadır. Önceki gebelikte GTH öyküsü, maternal yaş, term gebeliği takiben meydana gelmesi, önceki gebelik ile hastalık oluşumu arasındaki intervalin kısa olması, hCG seviyesi, tümörün çapı, metastaz yeri ve sayısı, kemoterapi öyküsü gibi risk faktörlerinin yanısıra protein, hayvansal yağ veya A vitamininden eksik beslenmenin ve Uzakdoğu ırkından olmanın da rol oynadığı düşünülmektedir.

Dünya genelinde yapılan epidemiyolojik çalışmalar sonucunda farklı insidanslar rapor edilmiştir. Çalışmalarda oran farklılıkları toplum bazlı veya hastane bazlı olmalarına göre farklılık göstermektedir. Toplum bazlı çalışmalarda Güney Doğu Asya ülkelerinde HM insidansı Amerika ve Avrupa’ya göre 2-3 kat daha fazla olduğu gösterilmiştir (81). Gestasyonel trofoblastik hastalıklarda patolojik tanılarda dağılım ile ilgili veri bulunmamaktadır. Çalışmamızda yer alan hastaların 93’ü (%72.1) komplet HM, 27’si (%20.9) parsiyel HM, 4’ü (%3.1) koryokarsinom ve 5’i (%3.9) ise invaziv karsinomlu hastalardan oluşmakta idi.

Hidatiform mol insidansı Endonezya’da 1000 doğumda 11.5 iken, Japonya’daki insidansı 1000 doğumda 1.65, Amerika’da ise 1000 doğumda 1’den daha azdır (8,82). Ülkemizde hastane bazlı yapılan çalışmalarda oranlar değişkenlik göstermektedir. Gül ve arkadaşları 1997 yılında yaptıkları çalışmada GTH insidansını 12.9/1000 doğum, 2000 yılında yayınladıkları çalışmada insidansı 24.5/1.000 doğum, Çetin ve ark. 6.6/1000 doğum, Yalçin ve ark. ise kırsal kesimde GTH insidansını 0.83/1000 doğum olarak rapor etmişlerdir (83-85). Özalp ve ark.tarafından ülkemizde yapılan hastane bazlı çalışmalar derlendiğinde 68 yıllık zaman diliminde bin gebelik için insidans 0.3-16.0 (ortalama 1.87), bin doğum için ise insidans 1.0-24.5 (ortalama 2.39) olarak hesaplanmıştır (86). Çalışmamızda GTH insidansı ülkemizde yapılan diğer çalışmalarla uyumlu olarak %1,2 olarak tespit edilmiştir.

Oranımızın yüksek olmasında hastaların refere merkez olarak hastanemize yönlendirilmesi ve doğum sayımızın il genelini yansıtmamasından kaynaklanmaktadır.

Literatürde GTH’ların planlanmış veya planlanmamış tüm gebeliklerde oluşabildiği ve reprodüktif yaşamın en sık erken dönemlerinde görüldüğü bildirilmektedir (87-89). Bununla beraber hastalığın ileri yaşta gebe kalanlarda daha az görülmesine rağmen 3. dekattan sonraki gebeliklerde postmolar GTN gelişiminin daha sık görüldüğü rapor edilmektedir (90,91). Uberti ve ark. hastalığın gelişimi açısından yaşın anlamlı fark oluşturmadığını, metastatik GTN grubunda yaşı tüm hasta grubuna göre ortalama biraz daha yüksek olmakla beraber yaş ile hastalığın prognozu arasında anlamlı farkın olmadığını bildirmişlerdir (92).

Çalışmamızda yer alan hastaların ortalama yaşı 32,58±10,26 iken GTN gelişen hastaların ortalama yaşı ise 32,83±8,65 idi. GTH ve GTN grupları arasında yaş değişkeni değerlendirildiğinde Uberti ve ark.’nın çalışmasında olduğu gibi literatürdeki çoğu çalışmadan farklı olarak anlamlı fark izlenmedi. Gebelik öyküsü ile GTH gelişim arasında literatürde yeterli veri bulunmamaktadır (93). Kurdoğlu ve ark. tarafından 2010 yılında yapılan çalışmalarında gravidalarını karşılaştırdıkları hastalarda; gravida sayısı 5 ve üzerinde olan kadınlarda GTH görülme oranını primigravidlere göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde yüksek bulmuşlardır (94).

Paritesi ≥5 olan grand multiparlar hastalarda nulliparlara göre daha fazla GTH geliştiğini rapor etmişlerdir. Çalışmamızda GTH gelişmiş hastalarda gravida, parite değerleri sırasıyla 5,8±3,9 ve 4,4±3,5 idi. Gestasyonel trofoblastik hastalık sonrası GTN gelişen hastalarda ise gravida, parite değerleri sırasıyla 5,6±3,2 ve 4,3±2,7 idi ve gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark izlenmedi. Çalışmamız bu yönü ile literatürde Murphy R. ve ark., Uberti ve ark., Baltazar ve ark. ile Vecchia ve ark.tarafından yapılan çalışmalara göre farklılık göstermektedir (95).

Literatürde yapılan çalışmalar incelendiğinde A kan grubuna sahip hastalarda molar gebelik gelişiminin daha fazla olduğu gözlenmiştir (96). Ülkemizde Kurdoğlu ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada molar gebeliği olan hastaların % 46.9’ının A kan grubuna sahip olduklarını rapor etmişlerdir. Çalışmamızda GTH gelişen

beraber Rh (+)’liği hastaların %89.1’ni oluştururken Rh(-)’liği hastaların %10.9’unda gözlenmektedir.

Literatürde Rh varlığının GTH gelişimi için bir risk faktörü oluşturup oluşturmadığına dair herhangi bir veri yoktur. Bu yönü ile çalışmamız Rh varlığının bir risk faktörü olduğunu belirtmede ilk olma özelliği taşımaktadır. Yapılan çalışmalarda önceki gebelik ile GTH gelişimi arasındaki geçen sürenin prognostik değeri olduğu bilinmektedir (97).

Horn ve ark. tarafından 2009 yılında yapılan çalışmalarında ≥2 yıl intervalinin hastalığın gelişimi için anlamlı sonuç olduğunu bildirmişlerdir (98). Çalışmamızda yer alan hastaların 14’ü primigravidlerden oluşmakta idi. Hastalarımızın 92’ünde term doğum sonrası, 23’ünde ise abortus sonrası GTH geliştiğini gözlemledik. Term doğum sonrası GTH gelişimi arasındaki interval süresi 31,08±3,24 ay iken, abortus sonrası GTH gelişimi arasında geçen süre 6,15±1,28 ay idi. Normal doğum ve abortus sonrası GTH gelişimi arasında geçen süre istatistiksel olarak anlamlı idi (p<0,001).

Literatürde term gebelik ve abortus sonrası intervaller hakkında yeterli çalışma bulunmamaktadır. Başvuru esnasında serum hCG seviyesinin prognostik bir belirteç olduğu bilinmektedir (97). Çalışmamızda GTH nedeniyle takip edilen hastalrın başvuru esnasındaki beta-hCG değeri 235.593,5±25.361,1 işlem sonrası 48. saatte bakılan beta-hCG değeri 58.065,3±7.090,3 idi ve bu değerler istatistiksel olarak anlamlı idi (p=0.001). Gestasyonel trofoblastik hastalıkların tanı ve tedavisinde değişik yöntemler kullanılmasına karşın uterin büyüklük ve gebelik haftasından bağımsız olarak ilk seçenek olarak vakum küretaj kullanılması önerilmektedir (3,4). İşlem sonrası kavitenin keskin küretlerle kontrol edilmesi ve gelen materyallerin ayrı ayrı histopatolojik incelemeye gönderilmesi tercih edilmektedir. Uygulanan cerrahi girişim esnasında rüptür, intraabdominal kanama gibi komplikasyonlarda histerotomi uygulanabilmektedir.

Fertilitesini tamamlamış ve çocuk arzusu olmayan hastalarda histerektomi alternatif tedavi olarak tercih edilebilir. Çalışmamızda yer alan hastaların 121’ine (%93.8) vakum küretaj, 8 (%6.2) hastaya TAH uygulandı. Uygulanan cerrahi işlem ne olursa olsun sonrasında tüm hastalar seri hCG takibine alınmalıdır (99). Hastalar 3

kez arka arkaya negatif serum ß hCG değerleri elde edilinceye kadar haftalık daha sonra 1 yıl süreyle aylık hCG takibine alınmıştır.

Hastalara serum ß hCG değerleri negatifleştikten sonra 12 ay süresince literatürde belirtildiği gibi oral kontraseptifler önerilmiştir. Böylece hem kontrasepsiyon, hem de hCG ile çapraz reaksiyon yapabilen LH’nın baskılanması sağlanmıştır (100). Gestasyonel trofoblastik neoplazilerin (GTN) yaklaşık %50’si HM sonrası gelişmektedir. Yapılan cerrahi müdahele sonrası spontan remisyona girmeyen, persiste eden ve kemoterapi endikasyonu olan hastaların tanısında zorluk çekilmemekte ve bunlar GTN olarak kabul edilir. Hastaların %25’i normal gebelik sonrası, %25’i ise abortus ya da ektopik gebelik sonrası gelişmektedir. Çalışmamaızda yer alan hastaların 22’si (%52,4) HM sonrası geliştiği gözlendi. Bu oran literatürde yer alan çalışmalarla benzerlik göstermektedir.

Dünya Sağlık Örgütü’nün puanlamasına göre yapılan evrelemeler sonrası nonmetastatik (FIGO Evre I), düşük riskli (iyi prognozlu) metastatik (FIGO Evre II- III / DSÖ Skor <8) GTN’lerde tedaviye tek ajan kemoterapi protokollerinden biri ile başlanmaktadır (3,4). Çalışmamızda yer alan hastalarımız DSÖ puanlamalarına göre evrelendirildi. Puanşamalar sonrası hastalarımızın 34’ü (%81) FIGO Evre-I 8’i (%19) ise FIGO Evre- III olarak tespit edildi. Tek ajan kemoterapi tedavi seçenekleri 3 gruba ayrılmaktadır. Bunlar I) metotraksat (Mtx): 20-25 mg/gün, IM-5 gün, II) Aktinomisin- D: 10-12 g/kg/gün, IV-5 gün, III) Metotraksat kurtarma protokolu; Mtx: 1mg/kg/gün, IM 1. 3. 5. ve 7. günler, Folinik asit: 0.1mg/kg IM 2. 4. 6 ve 8. günler. Burda bahsedilen tedaviler her 7-10 günde bir tekrar edilir. Çalışmamızda yer alan hastalarımızın hepsine başlangıçta tekli ajan kemoterapi başlanmıştır. Literatürdeki önemli merkezlerin verileri incelendiğinde, genelde non-metastatik ve iyi prognozlu metastatik GTN’lerde ilk tercih tedavinin tek ajan metotraksat ya da aktinomisin D olduğu, bunlardan herhangi birine karşı direnç ya da toksite gelişirse diğer ajanın alternatif olarak kullanıldığı, tek ajan ile remisyon sağlanmazsa kombine kemoterapiye geçildiği bildirilmektedir (101,102). Hastalarımızın sekizine I no’lu tedavi, yirmibirine II no’lu tedavi ve onüçüne III no’lu tedavi seçeneği uygulanmıştır.

Tedavi seçenekleri hastalar bireyselleştirilerek karar verilmiştir. Khan ve ark. tarafından düşük riskli 250 GTN’li hastada uygulanan düşük doz metotraxate kurtarma protokolü ile %99 kür, %0.8 mortalite ve %3.2 rekürrens sonucuna ulaştıklarını rapor etmişlerdir (103).

Berkowitz ve ark tarafından Duke Üniversitesi’nde yapılan çalışmada nonmetatstatik ve iyi prognozlu metastatik GTN’lerde sadece tek ajan kemoterapi ile %87, kemoterapi ve histerektomi ile %100 remisyon sağladıklarını, genel rekürrens oranının %2-5 civarında olduğunu, kemoterapi öncesi histerektomi ile hastanede yatış süresi ve uygulanan toplam kemoterapi dozunun anlamlı olarak daha az olduğunu belirtmişlerdir (104). Çalışmamızda yer alan hastalarımızın 34’ünde (%81) kür sağlanmış, 8 hastamızda tekli ajana yanıt alınamaması üzerine multiajan kemoterapi seçeneğine geçilmiştir. Tek ajan kemoterapi ile kür oranının literatürde yer alan sonuçlarla kıyaslandığında düşük olduğu fakat bunun istatistiksel olarak anlamlı olmadığı gözlendi. Fertilitesini tamamlamış hastalarda yapılan primer ya da sekonder histerektomi sonucu remisyon oranının arttığı uygulanan kemoterapi dozu ve toksitesinin de azaldığı bildirilmektedir (105). Bu yönetim ile çok düşük mortalite (%0-0.8) ve düşük rekürrens (%1.5-5.4) oranları ile genelde hastaların hemen tamamında remisyon sağlanmaktadır (106,107). Tedaviye yanıt vermeyen, remisyona girmeyen kötü prognozlu yaygın metastatik GTN’lerde çok farklı tedavi protokollerinin kullanıldığı ve bunlara karşı değişik yanıt oranlarının elde edildiği gözlenmiştir (108). Bu hastalarda mutlaka ilk tercih tedavi olarak kombine multiajan protokollerin agresif olarak uygulanması gerektiği konusunda görüş birliği bulunmaktadır (109).

Yüksek riskli (kötü prognozlu) metastatik (FIGO Evre IV / DSÖ Skor >8) GTN’lerin tedavisine ise multiajan kombine kemoterapi protokolleri ile uygulanmalıdır. Kombine multiajan kemoterapi protokolleri içerisinde MAC kullanılan en eski protokol olmasına karşın günümüzde kombine ajan olarak başarı oranlarının daha yüksek olduğu bildirilen EMA-CO, EP/EMA protokolleri en sık tercih edilen kombinasyonlardır (110).

Kullanılan kombine multiajan kemoterapi protokollerinin toksite oranları ve şiddetleri de çok yüksek olduğundan hastaların önemli bir kısmı bu nedenle kaybedilmektedir.

Ülkemizde İstanbul Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü tarafından yapılan bir çalışmada non-metastatik ve iyi prognozlu 31 hastada metotraxate kurtarma protokolü ile %100, kötü prognozlu hastalarda ise EMA-CO protokolü ile %69 tam, %31 kısmi yanıt elde ettiklerini rapor etmişlerdir (111).

Çalışmamızda tek ajan kemoterapiye yanıt vermeyen 8 hastaya multiajan kemoterapi başlandığı, bunlardan tedavi öncesi üç hastaya TAH, beş hastaya ise D&C uygulandığı ve cerrahi işlem sonrası kombine kemoterapiye geçildiği tespit edildi. Tedavi başlanan hastalardan ikisine MAC protokolü, ikisine EMACO protokolü, dördüne de EP/EMA protokolünün uygulandığı gözlendi. Hastalardan birinin tedavi esnasında eks olduğu diğer yedi hastada remisyon sağlandığı belirlendi.

Sonuç olarak; GTH’lar farklı derecelerde malignite potansiyeli olan trofoblastik hastalıklar spekturumunu kapsamakta ve günümüzde en fazla kürün sağlandığı androjenik kökenli jinekolojik malignitedir. GTH tedavisinde gebelik haftasından bağımsız olarak ilk tercih vakum küretajdır. Boşaltım sonrası hastaların %20’sinde GTN gelişebileceği unutulmalılıdır.

Tüm hastalar haftalık serum hCG düzeyleri, genel fizik ve pelvik muayene, akciğer grafisi ile izlenmeli ve bu hastalar ilk tercih olarak KOK ile kontrasepsiyonu sağlanmalıdır. GTN gelişen hastaların tedavileri bireyselleştirilmeli ve prognozun belirlenebilmesi için mutlaka evrelendirilmelidir. Non-metastatik (FIGO Evre I), düşük riskli (iyi prognozlu) metastatik (FIGO Evre II-III / DSÖ Skor <8) GTN’lerin tedavisinde tek ajan kemoterapi hasta değerlendirldikten sonra belirlenmelidir.

Tedaviye yanıt vermeyen ya da yüksek riskli (kötü prognozlu) metastatik (FIGO Evre IV / DSÖ Skor >8) GTN’lerde multiajan kombine kemoterapiler kullanılabilir ve gereğinde tekrar cerrahi müdahele düşünülebilir. Tedavi başarısı düşük riskli hastalarda %100, yüksek riskli hastalarda %90’lara ulaşmaktadır. Bu nedenle hastalara gerek uygun tedavilerin verilmesi gerekse yüksek kemoterapi toksiteleri nedeniyle mutlaka bu konuda deneyimli Jinekolojik Onkoloji merkezlerince takip edilmelidir.

KAYNAKLAR

1) Disaia PJ, Creasman WT. Gestational trophoblastic neoplasia. In: Clinical Gynecologic Oncology, 6th ed. St Louis: CV Mosby, 2002; 7: 185-210. 2) Davis JR, Surwit EA, Garay JP, Fortier KJ. Sex assignment in gestational

trophoblastic neoplasia. Am J Obstet Gynecol 1984; 148: 722-5.

3) DiSaia PJ, Creasman WT. Gestational Trophoblastic Neoplasia. In: DiSaia PJ, CreasmanWT (eds). ClinicalGynecologicOncology. St Louis: Mosby-Yer Book Inc. 1997:180-201.

4) Kendall A, Gillmore R: Chemotherapy for trophoblastic disease: current standarts. Curr Opin Obstet Gynecol 2002;14:33-8.

5) Elston CW. Gestational trophoblastic disease. In Fox H Eds. Obstetrical and Gynaecological Pathology. 4th Ed., Edinburgh: Churchill Livingstone 1995; 1597-1640.

6) Bagshawe KD. Risk and prognostic factors in trophoblastic neoplasia. Cancer 1976;38: 1373-1385.

7) Hammond CB, Borchert I, Tyrey I, Creasman WT, Parker RT. Treatment of metastatic trophoblastic disease: Good and poor prognosis. Am J Obstet Gynecol 1973; 115:451-457.

8) Bracken MB, Brinton LA, Hayashi K. Epidemiology of hydatidiform mole and choriocarcinoma. Epidemiol Rev 1984; 6: 52- 75.

9) Yalcin OT, Ozalp SS, Tanir HM. Hydatidiform mole at extreme ages of reproductive life in a developing country from 1932 to 2000. Eur J Gynaecol Oncol. 2002;23: 361-2.

10) Hammond CB, Lewis JL Jr, Mutch DG. Gestational trophoblastic neoplasms. In: Sciarra SC, Ed. Gynecology and Obstetrics, revised Ed., Philadelphia: Lippincott; 1992 Vol 4;48: 1-29.

11) Paradinas FJ, Elston CW. Gestational trophoblastic diseases. In: Haines M, Taylor CW,Fox H, Wells M, Eds. Haines & Taylor Obstetrical and

Gynaecological Pathology. Edinburgh, New York: Churchill Livingstone; 2003: 1359-1430.

12) Altieri A, Franceschi S, Ferlay J, et al. Epidemiology and aetiology of gestational trophoblastic diseases. Lancet Oncol.2003; 4: 670.

13) Semer DA, Macfee MS Gestational trophoblastic disease: Epidemiology. Semin Oncol.1995;22:109.

14) Jeffers MD, O’Dwyer P, Curran B, Leader M, Gillan JE. Partial hydatiform mole: a common but underdiagnosed condition. Int J Gynecol Pathol 1993;12: 315-323.

15) Palmer JR. Advances in the epidemiology of gestational trophoblastic disease. J Reprod Med 1994;39:155-162.

16) Buckley JD. The epidemiology of molar pregnancy and choriocarcinoma. Clin Obstet Gynecol 1984;27:153-159.

17) Tham BW, Everard JE, Tidy JA, Drew D, Hancock BW. Gestational

trophoblastic disease in the Asian population of Northern England and North Wales. BJOG 2003;110:555-559.

18) Parazzini F, LaVecchia C, Pampallona S. Parental age and risk of complete and partial hydatiform mole. Br J Obstet Gynaecol 1986;93:582-585.

19) Elvin JA, Crum CP, Genest DR. Complications of early pregnancy, including trophoblastic neoplasia. In: Crum CP, Lee KR, Eds. Diagnostic Gynecologic and Obstetric Pathology. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2006: 1015-1039. 20) Özalp S, Yalçın Ö, Tanır H. Hydatidiform mole in Turkey from 1932 to

2000. Int J Gynaecol Obstet.2001;73:257-8.

21) Özalp S: Türk Gestasyonel Trofoblastik Hastalıklar Bibliyografyası; Kitap ve Makaleler ile Birlikte 1932-2001. Eskişehir Anadolu Üniversitesi Basımevi, 2001.

22) Matsura J, Chiu D, Jacobs PA, Shulman AE. Complete hydatidiform mole in Hawaii: An epidemiological study. Genet Epidemiol.1984;1:271-84.

23) Özalp S, Yalcın OT, Tanir HM.: Hydatidiform mole at extreme ages of reproductive life in a developing country from 1932 to 2000. Eur J Gynecol Oncol. 2002; 23(4):361-2.

24) Atasü T, Eğeci Y, Esen O, Baysal C, Güre H. Ülkemizde mol hidatidiform taraması. Çağdaş Hekimlik.1975:3-17.

25) Özalp S, Yalçın OT, Elmas E.: Elli iki yaşında mol hidatidiform olgusu. Jinekoloji ve Obstetrik Bülteni.2000;9(l):26-28.

26) Palmer JR. Advances in the epidemiology of gestational trophoblastic disease. J Reprod Med.1994; 39:155.

27) Sand PK, Lurain JR, Brewer JI: Repeat gestational trophoblastic disease. Obstet Gynecol.1984;63:140.

28) Teoh ES, Dawood MY, Ratnam SS. Epidemiology of hydatidiform mole in Singapore. Am J Obstet Gynecol.1971;110:415.

29) Bagshawe KD. Recent observations related to the chemotherapy and

immunology of gestational choriocarcinoma . Adv Cancer Res.1973;18:231. 30) Grimes DA. Epidemiology of gestational trophoblastic disease. Am J Obstet

Gynecol.1984;150:309.

31) Galan HL, Hobbins JC. Intrauterine growth restriction. In: Scott JR, Ed. Danforth’s Obstetrics and Gynecology. 9th Ed., Philedelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003: 203-204.

32) O’Quinn AG, Barnard DE. Gestational trophoblastic diseases. In: Pernoll ML, Ed. Current Obstetric and Gynecologic Diagnosis and Treatment, 7th Middle East Ed.. Lebanon: Appleton & Lange, 1991: 995-1005.

33) Koennig C, Demopoulos RI, Vamvakos EC. Flow cytometric DNA ploidy and quantitative histopathology in partial moles. International Journal of