T.C.
DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM
ANABİLİM DALI
GESTASYONEL TROFOBLASTİK
HASTALIKLAR (GTH): 5 YILLIK KLİNİK
DENEYİMİMİZ
DR. AHMET BARIŞÇIL (TIPTA UZMANLIK TEZİ)
T.C.
DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM
ANABİLİM DALI
GESTASYONEL TROFOBLASTİK
HASTALIKLAR (GTH): 5 YILLIK KLİNİK
DENEYİMİMİZ
DR. AHMET BARIŞÇIL (TIPTA UZMANLIK TEZİ)
TEZ DANIŞMANI: PROF. DR. TALİP GÜL
İÇİNDEKİLER Sayfalar İÇİNDEKİLER……….i ÖNSÖZ……….…….………..………..ii ÖZET……….………….………...iii ABSTRACT……….iv KISALTMALAR………...v 1. GİRİŞ VE AMAÇ………..……….………….1 2. GENEL BİLGİLER………....3 3. GEREÇ VE YÖNTEM………..…...………..23 4. BULGULAR………..………...25 5.TARTIŞMA……….…...31 6.SONUÇ………..……….……….37 7.KAYNAKLAR……….…...………38
ÖNSÖZ
Asistanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerinden sürekli yararlandığım değerli hocalarım Prof. Dr. Talip Gül, Doç. Dr. Ahmet Yalınkaya, Yrd. Doç. Dr. M.Erdal Sak, Yrd. Doç. Dr. Mehmet Sıddık Evsen, Yrd. Doç. Dr. Ali Özler, Yrd. Doç. Dr. A.Kadir Turgut, Yrd. Doç. Dr. Senem Yaman Tunç, Yrd. Doç. Dr. M.Said İçen, Uz. Dr. Elif Ağaçayak, tezimin istatistik çalışmalarında yardımlarını esirgemeyen Yrd. Doç. Dr. Yılmaz Palancı, bilgi ve birikimlerini paylaşan tez danışman hocam Prof. Dr. Talip Gül’e katkılarından dolayı ayrı ayrı teşekkür ederim. 4 yıl süreyle her zaman ve her konuda bana destek olan çok değerli dostum Dr. Serdar BAŞARANOĞLU’na ve bu sürede beraber vakit geçirdiğim tüm asistan arkadaşlarıma, kliniklerde ve polikliniklerde beraber çalıştığım hemşire ve personel arkadaşlarıma, emeklerini asla ödeyemeyeceğim aileme canı gönülden teşekkür ederim.
Dr. Ahmet BARIŞÇIL
ÖZET
Çalışmamızda gestasyonel trofoblastik hastalık (GTH) tanısı konularak tedavi ve takipleri yapılan, bu sürede neoplazi gelişen ve kemoterapi ihtiyacı duyulan hastalar değerlendirilmesi, gelişebilecek komplikasyonların önceden tahmini, önlenmesi ve maternal morbidite ve mortalitenin azaltılması yönünde hekime yol gösterici bilgilerin sunumunu amaçladık. Ocak 2008-Aralık 2012 tarihleri arasında polikliniğimize başvuran ve patolojik tanısı GTH ile uyumlu 129 hasta çalışmaya dahil edildi. Hastalara ait yaş, gravide, parite, abortus, yaşayan çocuk sayısı, eğitim durumu gibi klinik karakteristikler, kan grubu, başvuru şikayetleri, GTH histolojik alt tipi, bir önceki gebeliğin tipi (abortus, term gebelik, ektopik gebelik), bir önceki gebelikten şuan görülen GTH’a kadar geçen süre kayıtları hastane arşiv dosyaları ve elektronik veri tabanına ulaşılarak kaydedildi. Hastaların başvuru esnasında ve yapılan cerrahi müdahele sonrası değerlendirilen tam kan (hemoglobin, hematokrit, trombosit ve beyaz küre sayıları) b-hcg değerleri kaydedildi. FIGO ve DSÖ kriterlerine göre puanlamalar yapılarak evrelendirildi. GTH gelişen hastaların 14’ünün primigravid olduğu, 92 hastanın bir önceki gebeliğinde normal doğum öyküsü, 23 hastada ise abortus öyküsü mevcuttu. Normal doğum sonrası ile GTH gelişimi arasında geçen süre 31,08±3,24 ay iken, abortus sonrası GTH gelişimi arasında geçen süre 6,15±1,28 ay idi. Normal doğum ve abortus sonrası GTH gelişimi arasında geçen süre istatistiksel olarak anlamlı idi (p<0,001). GTH gelişen hastalarda en sık A(+) kan grubu olduğu (%43,4), en az ise AB(-) kan grubunda (%0,8) olduğu gözlendi. Başvuran hastaların 121’inde (%93,8) dilatasyon-küretaj (D&C) tercih edilirken, 8 hastaya (%6,2) total abdominal histerektomi (TAH) yapıldı. Hastalar FIGO sınıflamasına göre evrelendirildi ve 34 hastanın evre-1, sekiz hastanın ise evre-3 olduğu tespit edildi. Sonuç olarak uygun tedavilerin verilmesi ve yüksek kemoterapi toksiteleri nedeniyle hastaların bu konuda deneyimli Jinekolojik Onkoloji merkezlerince takip edilmesi gerektiğini düşünmekteyiz.
Anahtar kelimeler: gestasyonel trofoblastik hastalık, ß-hCG, hidatiform mol, molar gebelik, vakum küretaj, vajinal kanama
ABSTRACT
In present study the aim has been to evaluate the patients diagnosed with gestational trophoplastic disease (GTD), treated and monitored and developed neoplasia during this process which resulted in chemotherapy; to project and prevent potential complications and to provide the physicians with leading information to decrease maternal morbidity and mortality. 129 patients having applied to the polyclinic between January 2008-December 2012 and diagnosed with pathologic GTD have been included in this research. Of all the patients data on their age, gravida, parity, abortus, number of live children, educational level and similar clinical characteristics, blood type, complaints, GTD histology subtype, type of previous maternity (abortus, term pregnancy, ectopic pregnancy), the interval between previous maternity and currently diagnosed GTD have been accessed from hospital archive files and electronic database. Full blood (hemoglobin, hematocrit, thrombocytle and white blood cell counts) B-Hcg values of the patients during the application and post-surgery process have been registered. Staging has been done via grading according to FIGO staging system and WHO criteria. Of the patients having developed GTD, 14 were reported with primigravid, 92 were reported with normal previous delivery, 23 were aborted with abortus. Time interval between normal delivery and GTD development was 31,08±3,24 months, time interval between post-abortus and GTD development was 6,15±1,28 months. Time interval between normal delivery and post -abortus GTD development was statistically significant (p<0,001). It has been observed the most common blood type in GTD-developing patients was A(+) (43,4%), and the least common blood type was AB(-) (0,8%). Of all the applied patients dilatation-curettage (D&C) has been performed on 121 patients (93,8%); total abdominal hysterectomy (TAH) has been applied on 8 patients (6,2%). Patients have been staged according to FIGO staging and it has been detected that 34 patients were in stage-1, eight patients in stage-3. In summary we argue that by means of administering viable treatments and high chemotherapy toxicities it would be better if patients were monitored by well-experienced Gynecologic Oncology Centers.
KISALTMALAR
GTH: Gestasyonel trofoblastik hastalık GTN: Gestasyonel trofoblastik neoplazi GTT: Gestasyonel trofoblastik tümör HM: Hidatidiform mol
PYBGTT: Plasental yerleşim bölgesinden gelişen trofoblastik tümör FGF: Fibroblast büyüme faktörü
HGF: Hepatosit büyüme faktörü PGF: Plasental büyüme faktörü
VEGF: Vasküler endotelyal büyüme faktörü ETT: Epitelioid trofoblastik tümör
HPL: Human plasental laktojen TSH: Tiroid stimülan hormonu DSÖ: Dünya Sağlık Örgütü NIH: National Institute of Health Act-D: Aktinomisin-D
FA: Folinik asit
EMA-CO: Etoposid, MTX, Act-D, siklofosfamid ve vinkristin EP/EMA: Etoposid, Sisplatin/Etoposid, Metotreksat, Aktinomisin-D SPSS: Statistical Package for Social Sciences
USG: Ultrasonografi D&C: Dilatasyon-küretaj
TAH: Total abdominal histerektomi ERS: Eritrosit süspansiyonu
MTX: Metotraksat
1.
GİRİŞ ve AMAÇ
Gestasyonel trofoblastik hastalıklar (GTH); anormal fertilizasyon sonucu trofoblastın anormal proliferasyonu ile karakterize kliniği, patolojik özellikleri ve genetik kompozisyonları geniş spektrum gösteren bir hastalık grubudur (1). Gestasyonel trofoblastik hastalık (GTH)'lar plasentadan köken alırlar ve birbiri ile ilişkili hastalıklar zincirini ifade etmekte, gestasyonel trofoblastik neoplazi (GTN) ve gestasyonel trofoblastik tümör (GTT) olarak da tanımlanmaktadır. Etyolojisi net olarak bilinmemekle beraber, anormal gametogenezis, fertilizasyon ve trofoblastik dokunun malign transformasyonu ile karakterize patolojik bir değişiklikler sözkonusudur (2).
Gestasyonel trofoblastik hastalıklar spontan rezolüsyonla sonuçlanan mol hidatiformdan, hayatı tehdit eden koryokarsinoma kadar değişken varyasyonlar göstermektedir. Histolojik sınıflamada; parsiyel ya da komplet hidatidiform mol (HM), invaziv mol, koryokarsinom, plasental yerleşim bölgesinden gelişen trofoblastik tümör, epiteloid trofoblastik tümör ve farklı derecelerde malign potansiyel taşıyan trofoblastik hastalıkları içermektedir (3,4). Mol hidatidiform kendi içerisinde histopatolojik olarak komplet ve parsiyel, GTN’ler ise metastatik ve non-metastatik olmak üzere ikiye ayrılır. Mol hidatidiform; malign transformasyon olasılığı bulunan anormal plasental histolojisine sahipken, metastatik GTN’ler içerisinde yer alan koryokarsinomun yüksek metastaz potansiyeli bulunmaktadır (5). Molar gebeliği olan kadınlarda plasental dokunun transformasyonu sonucunda artmış koryokarsinom riski vardır. Bununla beraber gebelik sonrası gelişen koryokarsinom ve plasental yerleşim bölgesinden gelişen trofoblastik tümör (PYBGTT)'ler gerçek neoplazmlardır. GTH’lar doğru tanı ve uygun tedaviyle vücutta ileri düzeyde yayılım göstermiş olsalar bile potansiyel olarak tam iyileşmesi mümkün olan tümörlerdendir. Bunda beta hcg'nin hassas olarak ölçümü ve bunun tümör belirleyici olarak kullanılmasının rolü de bulunmaktadır. Kür şansının % 90’ın üzeri olmasında sistemik kemoterapi kullanımı olmasına rağmen, kemoterapiye cerrahi ve radyoterapinin eklenmesinin de tedavi başarısında etkili olduğu düşünülmektedir (6,7). Hastalığın etyolojisi net olmamakla beraber sosyoekonomik
düzey, parite,maternal yaş, kan grubu, erken menarş, geçirilmiş mol gebeliği öyküsü, genetik faktörler, malnütrisyon, parazitler, enfeksiyonlar suçlanmaktadır (8).
Androjenik orjinli tek jinekolojik kanser olan HM’ün insidansı genetik veya çevresel sebeplerden dolayı farklı coğrafi bölgelerde değişkenlik göstermektedir. Genel insidansı 1/1.000 gebelik olmasına karşın bu oranın Kuzey Amerika ve Kuzey Avrupa ülkelerinde daha az olduğu buna karşın uzak doğu ülkelerinde insidansın arttığı bildirilmektedir (3). Literatürü incelediğimizde araştırılan populasyon sınırlı olsa da topluma dayalı tek çalışma Türkiye’de ve HM insidansının kırsal kesimde 1000 gebelik için 0.64, 1000 canlı doğum için ise 0.83 olduğu bildirilmektedir (9).
Bu çalışmada Ocak 2008-Aralık 2012 tarihleri arasında Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği’ne gestasyonel trofoblastik hastalık tanısı konularak tedavi ve takipleri yapılan hastalar retrospektif olarak değerlendirilip klinik sonuçlarının sunumu amaçlanmıştır.
1.
GENEL BİLGİLER
Gestasyonel Trofoblastik Hastalıklar
Tarihçe
Gestasyonel trofoblastik hastalıklar (GTH); klinik, patolojik özellikler ve genetik farklılıkları çeşitlilik gösteren bir hastalık grubudur. Tarihçesini incelediğimizde eski Yunan tıbbi dökümanlarında hastalık ‘nedeni bilinemeyen anormal gebelikler’ olarak bildirilmiş, M.Ö. 400 yılında Hipokrat hidatiform molü ‘ uterusun damlamsı yapısı’ olarak tarif etmiştir (10). Henneberg Kontesi Margaret 1276 yılında çok çocuk doğurduğu gerekçesi ile fakir bir kadını öldürttükten sonra gebe kaldığı, 365 tane vezikül şeklinde küçük gebelik kesesi doğurduğu ve bunlar vaftiz ettirdiği bilinmektedir. Gestasyonel trofoblastik hastalık tanımlanmasında ‘hidatid’ ve ‘mol’ kelimeleri ilk kez 1700 yılında Smellie tarafından kullanılmıştır. Hidatidlerin, koryonik villusların kistik dilatasyonu olduğu1827 yılında Velpeau ve Boivin tarafından keşfedilmiştir. Hastalığın histopatolojisi 19’uncu ve 20’nci yüzyıllarda, Marchand, Hertig&Edmonds, Ewing, Park, Elston, Hertz ve Chiari’nin katkıları ile araştırılmış ve klinik-patolojik sınıflamalar yapılabilmiştir (11).
Epidemiyoloji
Topluma dayalı yapılan çalışmalarda GTH insidansı dünyanın değişik bölgelerinde birbirinden çok büyük farklılıklar göstermektedir (12). İnsidans üzerinde etnik, çevresel ve kültürel faktörlerin etkileri ırksal faktörler kadar önemli olabileceği gösterilmiştir (13). Risk faktörleri sınıflandırıldığında; Asya kökenli olmak, ileri maternal yaş, düşük sosyoekonomik koşullar (bazı popülasyonlarda) ve önceki molar gebelik öyküsü olarak sınıflandırılmıştır. Patolojik kayıtlara dayanılarak birinci ve ikinci trimester abortus materyallerinin inceleme kayıtları çıkartılmış ve bunlardan elde edilen sonuçlara göre tam mol insidansı 1945’te 1, parsiyel mol insidansı 695’te 1 bulunmuştur (14).
Japonya’da HM gebelik insidansı (1000 gebelikte 2) Avrupa ya da Kuzey Amerika’da rapor edilen insidanstan (1000 gebelikte 0,6-1,1) üç kat daha fazladır (15).Yine bir Asya ülkesi olan Endonezya’da HM gebelik insidansı 85 gebelikte 1’dir ve bu oran ciddi bir sağlık problemi oluşturmaktadır (16). İngiltere’de Asya kökenli olan ve olmayan popülasyonlar arasında yapılmış bir çalışmada HM gebelik insidansı Asya kökenli popülasyonda 1,9 kat fazla bulunmuştur (17).
Reprodüktif dönemdeki tüm kadınlarda HM görülebilmektedir. Ancak HM gebeliğin 35 yaşın üzerindeki kadınlarda komplet mol riski 2,0 kat artmış, 40 yaşın üzerindeki kadınlarda ise aynı risk 7,5 kat artmış bulunmuştur (18). Ayrıca maternal yaşın değerlendirildiği başka bir çalışmada 20 yaşın altındaki kadınlarda da hafif artmış bir riskin (1,5 kat) olduğu belirtilmiştir (19). Ülkemizde beş merkezde yapılan taramada HM insidansı 1000 gebelikte 1.6 ve 1000 doğumda 2.1 oranı bulunmuştur. Merkezler arasında 18 yıllık süreçte 1000 doğum için en düşük oran 1.2, en yüksek oran ise 10.7 olarak tespit edilmiştir. Yapılan tüm çalışmalar incelendiğinde HM görülme sıklığı bin doğum için 1.1 ile 10.6, bin gebelik için ise 0.3 ile 18 arasında verilmektedir (20). Yapılan çalışmaların tümü refere merkezlerde yapılmıştır. Topluma dayalı yapılan bir çalışmada ise insidans bin canlı doğum için 0.8, bin gebelik için ise 0.6 olarak saptanmıştır (21). Oranlar arasındaki bu farklılığın etnik köken dışındaki bir nedeni de yapılan çalışmaların popülasyon bazlı veya hastane bazlı kayıt sistemi kullanım farklılıklarından kaynaklanmaktadır.
GTH’larda risk faktörleri
GTH gelişiminde risk faktörleri multifaktöriyeldir. Bunlar içerisinde en önemli risk faktörleri maternal yaş ve mol gebelik öyküsünün olmasıdır. Başvuru esnasında yirmi yaş altında minimal insidans riski görülürken, 35 yaş üzeri gebeliklerde u artış belirgin hale gelmektedir (22). Ülkemizde Özalp ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada reprodüktif dönemde erken ve geç yaşlarda GTH görülme sıklığında belirgin farklar olduğu tespit edilmiştir (23).
Yapılan başka bir çalışmada reprodüktif dönemde ileri yaşlarda molar gebeliğin iki kat daha sık görüldüğü saptanmıştır (24). Hidatiform mol nadir de olsa postmenapozal dönemde de gelişebilmektedir. Bununla beraber ileri yaşlarda gelişen HM'lerde malignite potansiyeli artmaktadır (25). Günümüzde yardımcı üreme tekniklerinin gelişmesi ile birlikte ileri yaşlarda doğurganlık potansiyeli artmıştır buna bağlı malignite sıklığının artması ileri yaş kadınlarda endişe oluşturmaktadır (26).
Molar gebelik öyküsü olan kadınların bir sonraki gebeliğinde mol gelişme olasılığı %1 olarak saptanmıştır. Bu kadınlarda hastalığın tekrarlama riski yaklaşık olarak 10 kat artmıştır. Bu nedenle HM öyküsü sonraki gebelikte molar gebelik gelişimi için bir risk faktörüdür. Sand ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada iki kez molar gebelikten sonra hastalığın görülme olasılığının %15 ve %28 olduğunu belirtmişlerdir (27).
Molar gebelik öyküsü özellikle koryokarsinomda en önemli risk faktörüdür. Koryokarsinomlu olgularının %29-83'ünün öyküsünde HM olduğu gözlenmiştir (28). Koryokarsinom oluşma riski HM geçiren kadınlarda, normal gebelik öyküsü olan kadınlardan 1000 kat kadar yüksektir (29). Koryokarsinomlu olguların önemli bir kısmında normal gebelik veya spontan abortus öyküsü vardır ve olguların %9 ile 42 arasında değişen oranlarda spontan abortusların sonrasında koryokarsinom geliştiği tespit edilmiştir (30). Majör risk faktörlerinin dışında sigara içmek (günlük 15>), anne kan grubu AB, A yada B olması, infertilite öyküsü, nulliparite, OKS kullanımı da risk faktörü olarak sayılabilir (12).
Gestasyonel Trofoblastik Hastalıklarda Patoloji
Normal Plasental Gelişim
Plasenta, anne ile fetüs arasında, fetüsun metabolik ve enerji ihtiyacını karşılayan dinamik bir organdır. Normal fetüs gelişimi; normal plasental oluşumu, yerleşimi ve büyümesi ile sağlanır. Plasentanın oluşum ve gelişimi maternal ve fetal bir çok faktörün oluşumu ile sağlanır. Bunlar nitrik oksit, anjiyojenik büyüme faktörleri (fibroblast büyüme faktörü (FGF), hepatosit büyüme faktörü (HGF), plasental büyüme faktörü (PGF), vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) gibi), , sitokinler, ekstrasellüler matriks metalloproteinazları, hormonlar, adhezyon molekülleri ve transkripsiyon faktörlerinin üretim ve koordinasyonunu gerektirir (31).
Menstruel siklusun luteal fazında progesteronun etkisiyle endometrium desidualize olur ve zigotun yapışması için uygun ortamı oluşturur. Konsepsiyon sonrası 4. gün morula, uterin kaviteye ulaşır ve blastokisti oluşturur. Blastokist 2 tabakadan oluşmaktadır. Bir kutbu embryoblast adı verilen iç hücre kütlesi ve diğer kutbu trofoblast denilen dış hücre kütlesinden meydana gelir. Konsepsiyonun 7. günü trofoblastlar blastokisti çevresel olarak saran sitotrofoblasta dönüşür. Oluşan sitotrofoblastın bir tabakası sinsisyotrofoblasta dönüşür.
Sitotrofoblastlar çekirdekli hücreler olup, mitoz ve hücre duvarının kaybı ile gebelik boyunca çekirdeksiz sinsisyotrofoblastlara dönüşürler. Sinsisyotrofoblastlar protein ve steroid hormonlarını üretir. Konsepsiyonun 13. günü sitotrofoblast tabakası invazif ve noninvazif sitotrofoblastlara farklılaşır. İnvazif sitotrofoblastlar (ekstravillöz trofoblast) hücre kümeleri oluşturarak uterus epiteline invaze olur ve plasenta ile fetüs arasında kan akımını sağlar.
Bu süreçte, invazif trofoblastların sinsityotrofoblast içerisinden göç ederek desidualize olmuş endometriuma ulaşması, maternal kaynaklı spiral arterlerin duvarlarını invaze etmesi ve yüksek dirençli spiral arterlerin direncini düşürmesi ile sağlanır. Düşük dirençte vasküler kan akımının artışı sağlanır.
İnvazif trofoblastlar sinsisyotrofoblastların içerisinden geçerken laküner boşlukları oluştururlar. Bu intervillöz boşluklar birleşerek trabekülleri oluşturur. Trabeküllerin dallanması ile ortalama 13. günde plasental villus yapısı oluşumunu başlatır. Villuslar yapılarındaki vaskülarizasyon seviyelerine göre primer (kök), sekonder veya tersiyer villuslar olarak adlandırılır (19). Her kotiledon içerisinde villus ağacını oluşturan her üç tip villus bulunur. Bunlar kök villuslar, intermediyer villuslar ve terminal villuslardır. Kök villuslar, koryonik plakadan bazal plakaya doğru uzanan ve gövdesinden dallar veren ana bir trunkus yapısındadır. İntermediyer villuslar kök villuslardan çıkan ve dallanan villuslardır. Uçtaki terminal villuslar ise primer olarak gaz değişimi görevini üstlenmiş olan villuslardır.
Komplet mol
Hidatiform molde ikinci ve üçüncü trimester karakteristik özellikleri, koryonik villusların veziküllere dönüşmesi ve bunların makroskopik olarak normalden büyük uterusa neden olması, uterus içerisinde üzüm salkımı görünümü ve molar doku ile ilişkili fetüsün izlenmemesi idi (10).
Son yıllarda tıp ve teknolojik gelişmelere paralel olarak ultrasonografi ve hasta takibindeki hassasiyetin artması ile tanı konulma yaşı ortalama 9 (4-12) gebelik haftasına kadar gerilemiştir. Bu yüzden bahsedilen makroskopik görüntü oluşmayabilir ve mikroskobik değerlendirme yapılmazsa tanı konamayabilir (11). Komplet molün mikroskopik olarak 4 klasik bulgusu vardır.
Bunlar;
1) Villusları saran prolifere sitotrofoblastik veya sinsisyotrofoblastik elemanlar, 2) Villöz stromal ödem,
3) Avasküler villuslar,
4) Villöz olmayan gestasyonel dokuların (bu dokular koryonik membran, amnion, yolk kesesi ve çekirdekli eritrositleri de içeren tüm fetal yapılar) yokluğu (32).
Prolifere trofoblastik yapılar villus yüzeyini kısmen veya tamamen sarmış olabilir ancak trofoblastlar villuslara sıkı bir şekilde yapışmamıştır. Proliferasyon artışı olan bölgelerde trofoblastlar anormal yerleşim gösterebilir.
Parsiyel molde görülmesine rağmen komplet mollerde de trofoblast tabakasının alttaki stromaya psödoinklüzyonlar/inklüzyonlar olarak uzanımı görülebilmektedir. İnklüzyon ayrımı komplet molde kistik veya solid yapılı, irregüler veya oval şekilli iken parsiyel molde halka şekilli inklüzyonlar şeklindedir. İncelenen patolojik materyallerde trofoblastik dokuda pleomorfizm ve anaplazi varlığı molar gebelik tanısı koymada önemli bir bulgudur (33). Trofoblastik hücrelerde artmış proliferasyon ve anaplazi gelişimi maligniteden şüphelenmekle beraber molün benign veya malign progresyonu ile ilgili kesin kanıt sunmaz. Komplet mole ait bir diğer tanısal özellik olan hidropik değişiklik özellikle ikinci trimesterda generalize ve yoğun olarak izlenir. Koryonik villuslar stromal sıvı birikimi ile genişler ve genişlemiş villuslar genellikle yuvarlak görünümde iken, kollabe olmuş villuslar daha biçimsiz izlenir (34).
Komplet molde görülen bir diğer tanısal özellik fetal yapıların yokluğudur. Alınan materyallerde amnion, yolk kesesi, çekirdekli eritrosit veya diğer embriyonik dokular genellikle izlenmemektedir. Nadir de olsa özellikle ilk trimesterda diploid komplet mollerde fetal orjinli yapılar izlenebilir (35). Bu nedenle, embriyonik kökenli hücrenin molar dokuda tespit edilmesi kesin parsiyel mol tanısı koydurmaz.
Parsiyel mol
Parsiyel molün patolojik tanısını koymak çok az dokuda trofoblast fazlalığı olması nedeniyle zordur (36). Komplet molde hem sitotrofoblast hem sinsisyotrofoblast fazlalığı mevcutken, parsiyel molde genellikle sinsisyotrofoblast fazlalığı izlenmektedir. Parsiyel molde görülen trofoblast artışı erken abortuslardaki aşırı trofoblastik dokudan ayırt edilmelidir.
Komplet molden farklı olarak artmış trofoblastik dokunun alttaki stromaya inklüzyonlar yaparak yapışması çok karakteristiktir. Bu inklüzyonların yuvarlak yapılar olarak izlenmesi karakteristik olmasına rağmen patognomonik değildir. Nadiren digynik triplioidi, bazı trizomiler, monozomiler ve translokasyonlarla beraber de izlenebilir (37).
Parsiyel mollü ikinci trimesterda sonlandırılmış gebelik ürünlerinde hidropik değişiklik mevcuttur ve bazı veziküller 20-30 mm çapa ulaşabilir. Ancak bu veziküllerdeki hidrops görünümü fokaldir. Parsiyel molde fetüs gelişimi bazen ikinci trimestere kadar sürebilir. Fetal yapılar normal görünümde olabileceği gibi anormal şekilli, anormal vaskülariteye sahip aşırı trofoblastik yapılar içerebilir. Bu nedenle parsiyel mol sadece hidropik olan villusları değil, tüm plasentayı etkiler (38).
Gebelik haftasına ve fetal ölüm arasında geçen süreye bağlı olarak hem hidropik hem de hidropik olmayan villuslara ait damarlarda fetal eritrositler gözlenebilir. Parsiyel molde erken teşhis ve gebelik küçük haftalarda sonlandırıldığı zaman hidrops çok az ve fibroz ile sisternalar henüz oluşmamış olabilir (39). Gebeliğin 8-12 haftaları genellikle çok sayıda damar içerir ve irregüler villuslar görülebilir ancak invajinasyonlar daha belirsizdir. Bulguların belirsiz olması kromozomal anomaliler ile ayırıcı tanı yapılamayabilir. Parsiyel molde birçok fetal malformasyon da izlenebilir. En sık izlenen malformasyonlar; elin üçüncü ve dördüncü parmakları arasında sindaktili, belirgin büyüme geriliği, geniş alın, mikrognati, mikroftalmi, hipertelorizm, hipogonadizm, ambigus genitalya ve ayaklarda sindaktilidir (19).
Koryokarsinom
Koryokarsinom gross olarak genellikle sınırları belirli, 0.5-5 cm çapında, yüzeyden kabarık, nodüler, yeni oluşmuş lezyonlarda homojen koyu kırmızı, daha eski lezyonlar sarı-kahverenkli, hemorajik görünümlü ve pıhtı kıvamında bir tümördür. Tümör genellikle uterin fundusun bir kısmında primer nodül veya nodüller endometrial kavitede izlenebilir ya da myometriuma uzanım gösterebilir. Burada unutulmaması gereken tümörün sıklıkla uterin duvarda gelişmesidir.
Koryokarsinom uterin kaviteye ilerleyen bir tümör olmadığı için uterin kavite örnekleme yöntemleri ile tümörden doku örneği almak genellikle mümkün değildir. Tümörün ilerlemesi uterin duvar ve vajene doğru da olabilir bu yüzden metastatik nodüller serviks veya vajende olabilir. Lezyonun uterus yüzeyine doğru ilerlemesi ile yüzeyde nekroz ve ülserasyon gelişir. Bu durumda parametriumlar ve ligamentum latum tutulumu gözlenir.
Koryokarsinomun tipik histopatolojik görünümü trofoblastik hücrelerin kolonlar halinde kas tabakasına doğru ilerlemesidir. Bunlarda villöz yapı gözlenmez ve hücrelerde önemli düzeyde sitolojik atipi bulunur. Tümörün en belirgin özellikleri hemoraji ve nekrozdur. Uzak metastazlarda hemorajik nodüler patern gözlenir.
Malign trofoblastlar akciğerlerde tamamen intravasküler yerleşimli olabilir ve pulmoner arter tromboembolisine neden olabilir (11). Mikroskopik olarak, malign trofoblastların büyük çoğunluğu primer nodülün periferinde yer alır çünkü tümör intrinsik vaskülariteye sahip değildir. Bu yüzden koryokarsinom dokusu normal plasenta gibi davranış göstermektedir.
İnvazif mol
İnvazif mol, myometriuma veya vasküler boşluklara invaze olan komplet veya parsiyel moldür. Molar doku kolonlar veya plaklar şeklinde myometriuma ilerler ve kan damarlarını invazyona uğratarak lokal kanamaya neden olurlar. Myometrial vasküler yapılara invazyon sonrası, vajen, akciğer ve beyin gibi uzak organlara villus metastazı gerçekleşebilir (metastatik invazif mol). Molar doku bazen myometriumun tüm kalınlığını içerecek şekilde ilerler ve uterus serozasını da aşarak uterin rüptüre de neden olabilir. Persistan GTH geliştiğinde ve endometrial kavite içerisinde çok az materyal durumunda invazif molden şüphelenilmelidir. Bu durumda invazif mol tanısı küretaj ile konulamamaktadır. Günümüzde invazif molün patolojik tanısı cerrahi rezeksiyon gerektirdiğinden ve hastalık tedavisinde cerrahi rezeksiyonun yeri kısıtlı olduğundan, seyrek olarak konulmaktadır.
Histopatolojik tanı mikroskopik olarak, trofoblastik proliferasyon gösteren molar villusların myometriuma invazyonu gösterilerek tanı konur.
İnvazyon derinliği, plasental yapışma anomalilerinde olduğu gibi akreata, inkreata ve perkreata terimleri kullanılabilir. Akreata tip invazif molde myometrial invazyon yüzeyeldir. İnkreata tip invazif molde derin myometrial invazyon olmasına karşın seroza tutulumu yoktur, ve bu en sık görülen invazif mol tipidir. İnkreata tipinde invazyon çoğunlukla dilate olmuş venöz kanallar yoluyla gerçekleşirken direkt myometrial kas invazyonu kısıtlıdır. Perkreata tip invazif molde molar villuslar uterusu tam kat invaze eder ve perforasyona neden olarak çevre dokulara yayılıma neden olur.
Plasenta yerleşim bölgesinden gelişen trofoblastik tümör (PSTT
)Plasental yerleşim bölgesinden gelişen trofoblastik tümör (PSTT), plasentanın implantasyon bölgesinde yer alan intermediyer sitotrofoblastlarından köken alır ve invazyon paterni normak plasental infiltrasyonu taklit eden bir tümördür. İçerisinde sinsisyotrofoblastik hücre oranı düşüktür. Bu yüzden hCG üretimi azdır ve tümör yükünütespit etmede kullanılmaz. Tümöral hücreler myometriyal lifler arasında gruplar halinde bulunur.
Mikroskopik incelemede çoğu hücre mononükleerdir ve mitotik aktivitesi 10 büyük büyütmede genellikle 5’in altındadır. Vasküler invazyon eğilimi düşüktür bu yüzden uzun süre uterusa sınırlı kalır ve tümör yayılım gösterdiğinde, koryokarsinomdan farklı olarak öncelikle çevre dokuların (parametrium, over, mesane, rektum ve bölgesel lenf nodları tutulumu) izlenir. Bu tümörlerin içerisinde alt grup olarak epitelioid trofoblastik tümör (ETT) de mevcuttur. Epitelioid trofoblastik tümör implantasyon bölgesi intermediyer trofoblastlardan değil, koryonik tip intermediyer trofoblastlardan köken alır ve bu nedenle p63 ekspresyonu ile HPL ekspresyon yokluğu göstererek diğer PSTT’lerden ayrılır (40). Histopatolojik olarak PSTT’yi plasental yerleşim bölgesinden gelişen nodülü gibi benign durumlardan, koryokarsinomdan, leiomyosarkom ve ETT’den ayırt edebilmek için immünohistokimyadan faydalanılabilir (41).
PSTT’de sitokeratin ve human plasental laktojen (HPL) boyaması diffüzken, hCG boyaması fokaldir. İntermediyer hücre tipi de belirlemede HPL ile boyanan immünoperoksidaz, Mel-CAM, onkofetal fibronektin, plasental alkalen fosfataz, inhibin-alfa ve Ki-67 kullanılabilir (42).
Klinik semptom ve bulgular
Başvuru esnasında en sık görülen bulgu vaginal kanamadır ve hastaların % 72-84’ünde gözlenir (38). Vaginal kanama ile eş zamanlı parça düşürmek de sık rastlanan bir bulgudur. Özellikle molar dokunun desiduadan ayrılması ile maternal damar yataklarında gelişen kanama, endometrial kaviteyi distansiyona uğratabilir. Uzun süre devam eden vaginal kanamalarda anemi (hemoglobin 10g/100ml) gelişebilir. İlk trimesterde vaginal kanaması olan tüm gebelere jinekolojik ultrasonografi yapılmalıdır. Ultrasonografik olarak komplet HM incelendiğinde, koryonik villusların yaygın hidropik şişmeye maruz kalmasına bağlı uterin kavite içerisinde multipl ekolar izlenir.
Parsiyel HM’ün ultrasonografik incelemesinde ise, plasental doku içerisinde fokal kistik alanlar görülür ve gebelik kesesinin transvers çapında artış izlenir (44). Hastaların başvuru esnasında ikinci en sık görülen bulgu, gebelik haftalarına göre büyük uterus boyutlarıdır ve bu bulgu en spesifik bulgudur (45). Bunun nedeni endometrial kavitenin pıhtı ve koryonik doku ile dolması ve yüksek hCG etkisi ile trofoblastik dokunun aşırı büyümesidir. Trofoblastik dokuların en karakteristik özelliklerinden biri hCG üretebilmeleridir. Bu yüzden hastalığın tanı, tedavi süreci ve takibinde hCG seviyesinin çok önemli bir yeri vardır. Hastalrın çoğunda HM küretajı takiben beta-hCG değerlerinde düşüş başlar ve takiben ortalama 9 haftada normal değerlerine geriler (46).
Küretaj sonrası beta-hCG değerinin plato çizmesi veya yükselmesi akla persiste eden tümör varlığını getirmelidir (47). Hastaların başvuru şikayetlerinden biride preeklampsidir. Erken haftalarda başlangıç gösteren bu bulgu önceleri daha yüksek oranda tespit edilirken günümüzde olguların yaklaşık % 1,5-5’inde görülmektedir ve eklamptik nöbetler ise daha çok nadir (48).
Gebelik haftasına göre büyük uterusu ve hCG seviyesi yüksek olan hastalarda daha sık olmak üzere % 8-10.6 oranında hiperemezis gravidarum görülür. Hastalarda yüksek hCG konsantrasyonlarına bağlı tirotropik etki ile doza bağımlı olarak tiroid stimülan hormonu (TSH) baskılanmaktadır (49). Hipertiroidi etkilerini taşikardi, yüksek vücut ısısı, tremor şeklinde gösterir ve tanı serumda yüksek tespit edilen serbest tiroksin ve triiyodotironin ile konur. Bu hastalarda cerrahi müdahele öncesi anestezik indüksiyon tiroid fırtınasını tetikleyebileceğinden, anestezi öncesinde profilaktik olarak betaadrenerjik blokör ajanlar uygulanmalıdır (50,51). Tiroid fırtınası; hipertermi, deliryum, konvülsiyon, taşiaritmi, yüksek çıkışlı kalp yetmezliği veya kardiyovasküler kollaps ile seyreden bir durumdur ve kontrol edilmezse ölümcüldür.
Hastaların % 15-30’unda yüksek hCG seviyesinin overyan hiperstimülasyonuna bağlı overlerde multipl ve bilateral teka lutein kistleri izlenir. Teka lutein kistleri izlenen hastaların %50’sinde kist boyutu 6 cm üzerindedir ve bu durum pelvik ağrıya yol açmaktadır. Cerrahi işlem sonrası kistler spontan geriler ve akut batın bulguları gelişmedikçe müdahele gerekmez (14). Parsiyel mollerde bahsedilen bu semptom ve bulgular sıklıkla gözlenmez. Hastalarda genellikle missed abortus bulguları mevcuttur ve tanı çoğu zaman küretaj materyalinin patolojisi ile koyulmaktadır (52).
Metastatik hastalarda bulgular tutulan organlara göre farklılık göstermektedir. Örneğin pulmoner metastaz; göğüs ağrısı, öksürük, hemoptizi, dispne olarak kendini gösterebilir. Hastaların % 80’inde radyolojik olarak lezyon görülmektedir ve bazı olgularda tek bulgu asemptomatik bir lezyon olabilir. Vaginal metastazlarda damarlanma artışı çok fazladır ve biyopsi esnasında bile hastalar abondan kanayabilir (53). Bu hastalarda metastaz sıklıkla forniksler ve subüretral bölgede görülür ve irregüler kanama ya da pürülan akıntı şeklinde semptom verebilir.
Hepatik metastatik tutulum ileri evre tutulumu gösterir ve masif tümör yükü bulunan hastalarda gelişir. Lezyonun hepatik kapsülü gerdiği durumlarda epigastrik veya sağ üst kadran ağrısı gelişebilir, lezyon kanayabilir, hepatik rüptür veya abondan intraperitoneal kanamaya neden olabilir (54). Merkezi sinir sistemi tutulumu sıklıkla ileri dönem GTH’de görülür. Serebral lezyonlar spontan kanayabileceğinden, hastalarda akut fokal nörolojik kayıplar gelişebilir.
GTH'larda Sınıflama ve Evrelendirme
Gestasyonel trofoblastik hastalıklarda histolojik kriterlerin prognozu tayin edip edemeyeceği tartışması devam etmekle beraber histolojik kriterlerin prognoz tayininde yetersiz kaldığı şeklindedir. Günümüzde GTH'da yaklaşımı planlamada çok sayıda evreleme ve skorlama sistemi önerilmektedir (51). Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından bildirilen GTH histolojik sınıflaması Tablo 1'de verilmiştir.
Tablo 1.—DSÖ Histolojik Sınıflama Sistemi (56)
HM Komplet, Parsiyel İnvaziv HM
Koryokarsinom PYBGTT
Trofoblastik tümör (diğer)
Abartılmış plasental yerleşim bölgesi Plasental yerleşim bölgesi nodülü veya plağı
GTH’da prognostik faktörlere ait skorlama sistemi Tablo 2'de verilmiştir. Bu skorlamanı dezavantajı çok sayıda paremetrenin kullanılmasıdır.
Tablo 2—DSÖ Skorlama Sistemi
Skor Prognostik faktörler
0 1 2 4
Yaş <39 >39 -
-Önceki gebelik HM Abort Term Tedavi öncesi hCG (log) <3 <4 <5 <5 ABO grupları (hasta x eş) - OxA, AxO B, AB - En büyük tümör (cm) - 3-5 >5 -Son gebelikten sonra geçen süre (ay)
4 4-6 7-12 >12 Metastaz yeri - Dalak, böbrek Karaciğer. GİS Beyin Metastaz sayısı - 1-4 4-8 >8 Önceden
başarısız kemoterapi
- - Tek ajan >1 ajan
<5 puan düşük risk, 5-7 puan orta risk, >7 puan yüksek risk
Bazı merkezlerde trofoblastik hastalıklar metastatik ve nonmetastatik olmak üzere iki büyük gruba ayrılarak 'National Institute of Health (NIH)'in klasifikasyonunda yer alan klinik ve laboratuar bulgulara göre incelenmektedir (Tablo 3).
Tablo 3- National Institute of Health (NIH) Klinik Sınıflaması
I. Benign GTH II. Malign GTH a. Komplet HM
b. Parsiyel HM
a. Nonmetastatik GTH b. Metastatik GTH
1. iyi prognoz, düşük risk (herhangi bir risk faktörü yok) 2. Kötü prognoz, yüksek risk (herhangi bir risk faktörü var)
a. Süre >4 ay
b. Tedavi öncesi hCG serum düzeyi >40.000 HİÜ/ml c. Uzak organ (beyin veya karaciğer) metastazı d. Term gebelik sonrası GTH
e. Başarısız kemoterapi sonrası GTH
Uluslararası Jinekoloji ve Obstetrik Federasyonu (FIGO) GTH'lar için anatomik lokalizasyonun esas alındığı yeni bir evreleme şeması önermiştir. Bu evrelendirme Tablo 4'de gösterilmiştir (57). Bu evreleme sistemine ayrıca iki risk faktörü eklenmiştir. FIGO'nun önerdiği bu sistemde değerlendirmeye risk faktörlerinin eklenmesi ile daha yaygın kullanım alanı bulmuştur.
Tablo 4.— Yeni FIGO Evrelendirmesi
Evre 1 Hastalık uterusta sınırlı
Evre Ia: risk faktörü yok Evre Ib: bir risk faktörü var Evre Ic: iki risk faktörü var
Evre II Tümör uterus
dışında ancak genital organlarda sınırlı (adneks, vajen, geniş bağ) Evre IIa: risk faktörü yok Evre IIb: bir risk faktörü var Evre IIc: iki risk faktörü var Evre III Tümör akciğerlerde;
genital organ metastazı var veya yok
Evre IIIa: risk faktörü yok Evre IIIb: bir risk faktörü var Evre IIIc: iki risk faktörü var
Evre IV Tümör diğer tüm
metastaz sahalarında Evre IVa: risk faktörü yok Evre IVb: bir risk faktörü var Evre IVc: iki risk faktörü var
Risk faktörleri:
1) İdrar hCG > 100.000 miÜ/ml veya kanda hCG >40.000 miÜ/ml
2) Önceki gebeliğin terminasyonundan itibaren geçen süre >6 ay. Ayrıca aşağıdaki risk faktörlerinin varlığı da araştırılmalı ve bildirilmelidir.
3) GTH için daha önceden uygulanmış kemoterapi 4) PYBGTT (ayrı olarak bildirilmelidir)
Günümüzde yeni bir arayış olarak göze çarpan bir diğer evreleme sistemi ise DSÖ'nün skorlama sistemi ile FIGO'nun evreleme sisteminin birlikte kullanılmasıdır (58). Bu evreleme sisteminde amaç ortak bir sistem kullanarak tedavinin etkinliğini ortaya koymak ve değişik yaklaşımlara ait sonuçları karşılaştırabilmektir (Tablo 5).
Tablo 5.— FIGO/DSÖ tarafından önerilen evreleme/skorlama sistemi
Evre 1 Hastalık uterusta sınırlı
Evre II Hastalık uterus dışında fakat genital yapılarda sınırlı
Evre III Genital sistem tutulumu olsun veya olmasın akciğer tutulumu
Evre IV Diğer metastaz bölgeleri
TEDAVİ
Mol hidatiform (HM)
Vakum küretaj
Hidatiform mol (HM) gebelik tanısı almış bir hastada uygun yaklaşım uterus büyüklüğü, hastanın yaşı, paritesi ve çocuk istemi göz önünde bulundurularak karar verilir. Başvuru esnasında doğum eylemi başlamş yani hasta molar dokunun bir kısmı attıktan sonra başvuruyorsa, uterus küçülmüş ve kontraktedir. Böyle bir durumda uterin kavite keskin küretaj ile kürete edilmektedir. Eğer uterus büyük ve kontrakte değilse uterin kavite vakum aspirasyon ile boşaltıldıktan sonra keskin küretaj ile tam olarak molar dokudan boşaltılmalıdır.
Molar gebeliklerde genel prensip, intakt molar gebelik hastanın genel durumu düzelir düzelmez boşaltılmasıdır. Kendine özgü risk faktörleri taşıyan molar gebeliklerde erken başlangıçlı hipertansiyon (preeklampsi) , hipertiroidi, kronik veya akut kan kayıplarına bağlı anemi, akut respiratuar distress ve dehidratasyon gibi hemodinamik dengeyi bozacak komplikasyonlar gelişebilir.
Bu hastalarda gerekli önlemler alınmadan molar gebeliğin boşaltılması ciddi morbidite ve mortaliteye sebep olabilir. Yapılacak işlem ameliyathane şartlarında ve
genel anestezi ile yapılmalı, işlem öncesi iki ünite kan hazır bulundurulmalıdır. Anestezik indüksiyon başlamadan önce damla şeklinde intravenöz oksitosin kullanılarak uterusun kontraksiyonu sağlanmalıdır. Böylece uterus daha etkin kontrakte olabilmekte ve kan kaybı azalmaktadır. Takiben serviks dilate edilir. Günümüzde tercih edilen yöntem suction küretajdır. Mol boşaltılması esnasında oksitoksik ajanların kullanımı ile aşırı uterin kontraksiyonlar oluşacağı ve bunun trofoblast embolizasyonuna neden olabileceği ileri sürülmektedir. Boşaltma esnasında aşırı kanama varsa ve uterus kontrakte olmuyorsa oksitosin ve işlem sonrası ergot preperatlarının kullanımı kaçınılmazdır (59,60). İşlem başladıktan sonraki uterus boyutları dakikalar içerisinde dramatik bir şekilde küçülür ve kanama azalır. Vakum küretaj işlemi için 12 mm kanül önerilmektedir (14).
Molar gebeliğin suction küretaj ile tahliyesinden sonra uterin kavite keskin küret ile kontrol edilmeli ve kalan molar doku uzaklaştırılmalıdır. Patolojik inceleme öncesi suction küretaj ve keskin küretaj materyalleri ayrı ayrı histopatolojik olarak ayrı değerlendirilmelidir. Bu şekilde invaziv mol veya koryokarsinom tanısının konmasını kolaylaşacaktır. Keskin küretaj esnasında uterus kontrakte değilse veya mol tarafından myometriyal invazyon mevcut ise sert küretaj uterin perforasyona neden olabilir.
Histerektomi
Hidatifrom molde tercih edilen bir diğer etkin bir tedavi yöntemi histerektomidir. Tedavinin tercihinde ailenin fertilite arzusu önemli rol
oynamaktadır. Histerektomi ile tedavi edilen hastalarda trofoblastik sekel olasılığı azalmakta, lokal invazyona bağlı riski ortadan kalktığı halde uzak yayılımı önlemede etkin değildir. Histerektomi, kırk yaş üzeri invaziv ve metastatik hastalık gelişme riski arttığı için en uygun tedavi yöntemidir. Ayrıca ciddi kanama varlığı veya sepsis durumunda, mol boşaltımı esnasında tamir edilemeyecek durumdaki uterin rüptür varlığında uygulanabilen bir cerrahi yöntemdir.
Histerektomi uygulanmış hastalar yakın izlenmeleri gerekmektedir çünkü nadir de olsa histerektomi sonrası trofoblastik sekel gelişebilmektedir. Histerektomi
esnasında overlerde teka lutein kisti varlığında dahi ooferektomi uygulanmamalıdır (61).
Profilaktik kemoterapi
Hidatiform molde küretaj sonrası profilaktik kemoterapi uygulanması günümüzde hala tartışmalı bir konu olarak karşımıza çıkmaktadır (62). Hastaların sadece % 20’sinde persistan hastalık gelişmesine rağmen tüm hastaların potansiyel olarak toksik bir uygulamaya bırakmak tartışma nedeni olarak görülmektedir. Yapılan bir çalışmada profilaktik tek doz aktinomisin-D tedavisi uygulanan 247 kürete edilen hastaların % 4’ünde lokal uterin invazyon ve hiç metastaz görülmediği tespit edilmiştir.
Nüks eden hastalara uygulanan bir ek kemoterapi kürü sonrasında, tüm hastalarda remisyon izlenmiştir. Bu nedenle, profilaktik kemoterapinin hem metastazı önlediği, hem de lokal uterin invazyona bağlı insidans ve morbiditeyi düşürdüğü sonucuna ulaşılmıştır. Uberti ve ark. tarafından 1987-2006 yılları arasında 265 hasta ile yapılan retrospektif bir çalışmada, profilaktik kemoterapi uygulanan yüksek riskli hastalarda, kemoterapi almayanlara göre postmolar neoplazi gelişimi anlamlı bir şekilde daha düşük tespit edilmiştir (63). Hasta uyumu her iki grup için benzer bulunmuştur. Bu yüzden hormonal takibin yapılamadığı veya güvenilir olmadığı durumlarda hastalara profilaksi uygulanabilir (64).
Küretaj Sonrası Kontrasepsiyon ve takip
Hidatifrom mol küretajı sonrası hasta üç hafta üst üste normal hcg seviyesi tespit edilene kadar haftalık takip edilmeli, sonrasında 6 ay boyunca da aylık olarak normal sonuçlar takip edilmelidir (14). Genellikle ilk normal beta-hCG değerinin küretajdan 9 hafta sonradır (65). Takip esnasında hastaya bir doğum kontrol yöntemi önerilmeli gebe kalmaması sağlanmalıdır.
Doğum kontrol yöntemi olarak öncelikli öneri, oral kontraseptifler veya bariyer yöntemleri olmalıdır. Uterin perforasyon riskinden dolayı beta-hCG değeri normale dönmeden rahim içi araç takılmamalıdır.
Kemoterapi
GTN’de kemoterapi tek ajan veya kombine olarak uygulanmaktadır. Metastatik olmayan ve düşük riskli metastatik GTH’de Aktinomisin-D (Act-D) ve MTX ile yapılan tek ajan seçimi ile yüksek başarı sağlanmaktadır. Tekli ajan seçiminde farklı protokoller mevcuttur (66). Aktinomisin-D (Act-D) iki haftada bir 5 gün veya pulsatil olarak, MTX ise 5 günlük protokol ile veya haftada bir pulsatil olarak verilebilir. Tedavi esnasında MTX’in sistemik toksisitesini istenilen dozda tutabilmek için beraberinde folinik asit (FA) de verilmelidir (67,68). Trombositopeni, granülositopeni, mukozit ve hepatotoksisite gibi yan etkiler MTX-FA tedavisini takiben gelişebilir. Yapılan çalışmalarda bu oranlar yaklaşık olarak sırasıyla % 2.9, % 5.8, % 6.4 ve % 10.2 bulunmuştur (69,70).
Her kemoterapi küründen bir hafta sonra serum ß-hCG bakılmalıdır. Çünkü tedavi etkinliği ve ek tedavi gerekliliğini belirleyen ß-hCG düşüş eğrisidir (14). Tedavi sonrası beta-hCG seviyesinde sürekli bir düşüş izlenirse ek kemoterapi uygulanmaz ve standart aralıklı ek tek ajan kemoterapi protokolünün yeri yoktur. Tedaviden sonra 18 gün içerisinde 1 log beta-hCG düşüşü tedavinin başarılı olduğunu gösterir.Eğer ß-hCG 3 hafta ard arda plato çizer veya yükselme eğilimine girerse, ilk tedavinin tamamlanmasından sonraki 18 gün içerisinde 1 log azalma göstermezse ikinci bir kemoterapi kürü uygulanır. Günümüzde kombine kemoterapide kabul gören kombinasyon; etoposid, MTX, Act-D, siklofosfamid ve vinkristinden (EMA-CO) oluşmaktadır ve yapılan çalışmalar bu rejimin, yüksek riskli metastatik GTN grubunda % 76-94 arasında değişen oranlarda remisyon sağladığını göstermiştir (71-73). Bu protokol rejimi, metastazı olan ve prognostik skoru yüksek riskli olan hastalarda öncelikli tedavi seçeneğidir (74).
EMA-CO rejimi genellikle iyi tolere edilir ve toksisite nedeni ile tedavinin bırakılması çok nadir görülen bir durumdur. Bu protokole direnç gelişimi durumunda etoposid ve sisplatin 8. günde yer değiştirilerek (EMA-EP) protokolüne geçilir.
EMA-CO’ya dirençli olguların % 76’sında tek başına veya cerrahi ile beraber remisyon sağlanabilmektedir (75,76). Toksisite gelişmediği sürece kombine kemoterapiye 3 kez ard arda normal serum ß-hCG görülene kadar devam edilmelidir. Normal değerlere ulaşıldıktan sonra, relaps riskini azaltmak amacıyla iki ek kemoterapi kürü uygulanmalıdır.
GTH Sonrası Gebelikler
Hidatiform molde (HM) yapılan küretaj işlemlerine bağlı fertilite oranlarının azalmadığı yine oluşan gebeliklerde abortus, prematür doğum, sezaryen ve fetal anomali oranlarının normal popülasyonla aynı olduğu saptanmıştır. Yine GTN nedeniyle kemoterapi uygulanan hastalarda da obstetrik komplikasyonların artmadığı gözlenmiştir. Kemoterapötik ajanların teratojenik ve mutajenik özellikleri bilinmesine rağmen GTN nedeniyle kemoterapi uygulanan olgular daha sonra gebe kaldıklarında fetal anomali riskinin artmadığı rapor edilmiştir (77-79).
2.
GEREÇ ve YÖNTEM
Bu çalışmaya Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Polikliniğine Ocak 2008-Aralık 2012 tarihleri arasında başvuran ve GTH ön tanısı konulan hastalar dahil edilmiştir. Belirtilen süre içerisinde kliniğimizde 10.762 doğumun gerçekleştiği, histopatolojik inceleme sonrası 129 hastanın GTH tanısı aldığı tespit edildi. Hastalara ait yaş, gravide, parite, abortus, yaşayan çocuk sayısı, eğitim durumu gibi demografik veriler, kan grubu, başvuru şikayetleri, GTH histolojik alt tipi, bir önceki gebeliğin tipi (abortus, term gebelik, ektopik gebelik), bir önceki gebelikten şuan görülen GTH’a kadar geçen süre kayıtları hastane arşiv dosyaları ve elektronik veri tabanına ulaşılarak kaydedildi. Hastaların başvuru esnasında ve yapılan müdahele sonrası rutin kontrol amaçlı değerlendirilen tam kan (hemoglobin, hematokrit, trombosit ve beyaz küre sayıları), b-hcg değerleri değerlendirildi. Hastaların pelvik ve fizik muayene bulguları kaydedildi.
Başvuru esnasında FIGO ve DSÖ kriterlerine göre puanlamalar yapılarak evrelendirildi. Tanı konulan tüm hastalar pelvik ultrasonografi (USG) ile değerlendirildi. Uterin kavitede yer alan kitle boyutu (minimum-maksimum çaplar), görünümü ve adneksler değerlendirildi. Kesin tanı ve tedavi amacıyla hastalara öncelikle ameliyathane şartlarında, genel anestezi altında, oksitosin indüksiyonu eşliğinde vakum küretaj uygulanmıştır. Hastaların yaş, parite, fertilite arzusu göz önüne alınarak uygun hastalara histerektomi yapılmıştır. Cerrahi işlemde gelişen komplikasyonlar, kan transfüzyonları kaydedilmiştir. Yapılan cerrahi işlem sonrası tüm hastalar b-hcg takibine alınmıştır. Post-operatif dönemde b-hcg değerleri üç kez ard arda 5 mIU/ml’ nin altına ininceye kadar haftalık takipler, sonraki bir yıllık dönemde aylık takipler yapılmıştır. Takiplerde küretaj sonrası 12 hafta geçmesine rağmen b-hcg değerleri yükselen veya plato çizen ve remisyona girmeyen hastalarda persiste gestasyonel trofoblastik neoplazi (GTN) oluştuğu kabul edilmiştir. Çalışmaya dahil edilen hastaların 42’sinde GTN geliştiği ve görülen histopatolojik alt tipler belirlendi. Vakum küretaj veya histerektomi yapılan hastaların başlangıçta veya izlemde metastaz saptanmışsa, izlemde serum b-hcg değerleri yükselmişse Medikal Onkolojiye yönlendirilmiştir.
Başvuran hastaların onkolojik kayıtlarına ulaşılarak tek ajan ve multiajan kombine kemoterapi kullanan hastaların dosyaları incelenmiştir. Non-metastatik (FIGO Evre-I), düşük riskli (iyi prognozlu) metastatik (FIGO Evre II-III / DSÖ Skor <8) GTN’lerin tedavisinde tek ajan kemoterapi kullanılmıştır. Bu tedaviye yanıt vermeyen ya da yüksek riskli (kötü prognozlu) metastatik (FIGO Evre IV/ DSÖ Skor >8) gestasyonel trofoblastik neoplazilerde multiajan kombine kemoterapiler kullanılmıştır. Tek ajanlı kemoterapide; metotreksat kurtarma tedavisi (metotreksat 1,3,5,7. günlerde 1mg/kg/gün, folinik asit 0.1mg/kg/gün 2,4,6,8. gün) protokolü uygulanmıştır.
İlk kürden sonra ß-hCG seviyesinde düşüş olduğunda ve bu düşüş devam ettiği sürece kür tekrarlanmamıştır. Ancak ß-hCG seviyesinin plato çizdiği ya da yükselmeye başladığı hastalarda ikinci kür kemoterapi verilmiştir. Tek ajan kemoterapiye yanıt vermeyen ya da yüksek riskli hastalarda multiajan kemoterapi uygulanmıştır. Multiajan kemoterapi protokolü olarak EMA-CO (Etoposid, Metotreksat, Aktinomisin-D, Vinkristin, Siklofosfamid) veya EP/ EMA (Etoposid, Sisplatin/Etoposid, Metotreksat, Aktinomisin-D) kullanılmıştır. Kemoterapi uygulanan hastalarda kür elde edilene kadar geçen süre, kemoterapiye bağlı gelişen yan etkiler, yanıt alınamayan olgularda uygulanan cerrahi müdaheleler kaydedildi.
İSTATİSTİKSEL ANALİZ
Çalışmada yer alan parametreler yüzde, ortalama artı/eksi ve standart sapma olarak sunuldu. İstatistik analiz için veriler SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 15.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, ABD), Epi info ve Excel programlarında değerlendirildi. Numerik verilerin karşılaştırılmasında Student-t testi, bağımlı grupların karşılaştırılmasında Paired sample testi kullanıldı. Gruplar arasında ikiden fazla numerik verilerin karşılaştırılmasında Kruskal-Wallis testi kullanıldı. Sonuçlar %95 güven aralığında ve p<0.05 olması durumunda istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
4.
BULGULAR
Çalışmamıza patolojik tanıları GTH ile uyumlu olan 129 hasta dahil edilmiştir. Hastanemizde GTH hastalık insidansının %1,2 (129/10.762) olduğunu belirledik. Hastalara ait yaş, gravida, parite, abortus, yaşayan çocuk sayısı, başvuru esnasında rutin kontrol amaçlı bakılan ultrasonografide (USG) değerlendirilen uterus boyutları (minimum-maksimum boyutlar) Tablo-1’de gösterilmiştir.
Tablo-1; Hastalara ait demografik veriler ve ultrasonografik uterus boyutları
Hastalara pre-operatif ve post-operatif (2.gün) dönemde rutin kontrol amaçlı gönderilen tam kan (hg, htc, plt, MPV) ve b-hcg değerleri Tablo-2’de gösterilmiştir.
mean±SD min.-max. Yaş 32,58±10,26 16-58 Gravida 5,8±3,9 1-18 Parite 4,4±3,5 0-15 Abortus 0,95±1,05 0-4 Yaşayan 4,0±3,1 0-12 Kitle hacmi (minimum) 51,3±15,6 2-120 Kitle hacmi (maksimum) 73,0±22,8 32-170
Tablo-2; Hastalara ait pre-operatif ve post-operatif (2.gün) dönemde rutin kontrol amaçlı gönderilen tam kan (hg, htc, plt, MPV) ve b-hcg değerleri.
N mean±SD min.-max. p Hct (%) Pre-operatif 35,8±3,9 24,2-45 0.001 Post-operatif 32,2±3,5 22,0-39,1 Hgb (g/dL) Pre-operatif 12,3±1,4 8,3-15 0.001 Post-operatif 10,9±1,3 7,0-13,4 Plt (K/uL) Pre-operatif 288.320±100.136 106.000-584.200 0.001 Post-operatif 262.710±90.388 125.000-586.000 MPV (fL) Pre-operatif 8,52±1,63 6,1-15,6 0.121 Post-operatif 8,66±1,61 6,5-16,9 b-hcg (değeri) Pre-operatif 235.593,5±25.361,1 0.001 Post-operatif 58.065,3±7.090,3 3,36-517.409
Tamkanda hb, htc ve plt ile B-hcg değerlerinin pre-operatif ve post-operatif (2. gün) sonuçalrı istatistiksel olarak anlamlı idi (sırasıyla 0.001, 0.001, 0.001, 0.001). Başvuran hastaların 14’ünün primigravid olduğu ve ilk gebeliklerinde GTH geliştiği gözlendi. İncelenen hasta kayıt dosyalarında 92 hastanın bir önceki gebeliğinde normal doğum öyküsü, 23 hastada ise abortus öyküsü mevcuttu. Normal doğum sonrası ile GTH gelişimi arasında geçen süre 31,08±3,24 ay iken, abortus sonrası GTH gelişimi arasında geçen süre 6,15±1,28 ay idi. Normal doğum ve abortus sonrası GTH gelişimi arasında geçen süre istatistiksel olarak anlamlı idi (p<0,001). Hastalara ait kan grubu dağılımı Şekil-1’de gösterilmiştir.
Şekil-1; Kan grupları dağılımı
GTH gelişiminin en sık A(+) kan grubu olanlarda (%43,4) en az ise AB(-) kan grubu olanlarda (%0,8) olduğu gözlendi. Başvuran hastalar yaş, fertilite, risk faktörleri göz önünde bulundurularak cerrahi yöntem tercih edildi. Hastaların 121’inde (%93,8) dilatasyon-küretaj (D&C) tercih edilirken, 8 hastaya (%6,2) total abdominal histerektomi (TAH) yapıldı. Yapılan cerrahi müdaheleler esnasında 119 hastaya( %92,2) kan transfüzyonu uygulanmazken, bir hastaya bir ünite eritrosit süspansiyonu (ERS), dokuz hastaya ikişer ünite ERS transfüzyonu yapıldı. Transfüzyon sonrası herhangi bir komplikasyon gelişmediği gözlendi. Cerrahi müdaheleler sonrası konulan histopatolojik tanılar Tablo-3’de gösterilmiştir.
Tablo-3; Cerrahi müdahele sonrası konulan patolojik tanılar
Komplet mol hidatiform en sık gözlenen histopatolojik tanı idi (%72,1). Histopatolojik tanılara göre pre-operatif ve post-operatif (2.gün) b-hcg değerleri Şekil-2’de gösterilmiştir.
Şekil-2; Histopatolojik tanılara göre pre-operatif ve post-operatif (2.gün) b-PATOLOJİK TANI N percent (%)
Parsiyel mol 27 20,9 Komplet mol 93 72,1 Koryokarsinom 4 3,1 İnvaziv mol 5 3,9
Ultrasonografik değerlendirmede parsiyel mol hidatiformlu hastalarda ortalama 9.59±2.26 hafta, komplet mol hidatiformlu hastalarda ortalama 9.04±2.16 hafta, koryokarsinomlu hastalarda ortalama 10.25±2.06 hafta, invazif mollü hastalarda ortalama 7.00±2.34 hafta ile uyumlu idi. Takip edilen hastaların 42’sinde b-hcg değerlerinin persiste etmesi veya yükselmesi üzerine Medikal onkolojiye yönlendirildi. GTN düşünülen hastalar histopatolojik tanılarına göre sınıflandırıldı (Tablo-4).
Tablo-4; GTN düşünülen hastaların patolojik tanıları
Hastalar FIGO sınıflamasına göre evrelendirildi. Otuz dört hastanın evre-1, sekiz hastanın evre-3 olduğu tespit edildi. Histopatolojik tanılara göre evreler Tablo-5’de verilmiştir.
Tablo-5; Histopatolojik tanılara göre FIGO evreleri
FIGO evre Parsiyel mol Komplet mol Koryokarsinom İnvaziv mol total
Evre-1 4 17 1 12 34 (%81)
Evre-3 1 0 2 5 8 (%19)
Total 5 17 3 17 42 (%100)
PATOLOJİK TANI N percent (%)
Parsiyel mol 5 25,30 Komplet mol 17 17,24 Koryokarsinom 3 33,67 İnvaziv mol 17 22,50
Tekli ajan kemoterapisi uygulaması sekiz hastada MTX kurtarma, yirmi bir hastada haftalık 50 mg MTX, on üç hastada ise aktinomisin-D şeklinde idi. Hastalara verilen kür sayısı ortalama 5.33±2.67 idi. Tekli kemoterapi ajana yanıt vermeyen sekiz hastaya çoklu kemoterapi rejimi başlandı. Çoklu ajan kemoterapi protokolü iki hastaya EMA-CO, iki hastaya MAC ve dört hastaya da EMA-EP protokolü şeklinde idi. Kemoterapi öncesi 32 hastaya tekrar D&C uygulanırken, yanıt alınamayan 10 hastaya TAH yapıldı. Kemoterapi sonrası 41 hastada remisyon gözlenirken bir hastanın eks olduğu belirlendi.
TARTIŞMA
Gestasyonel trofoblastik hastalıklar (GTH); patogenezi tam olarak aydınlatılamamış, spontan rezolüsyon ile sonuçlanan benign HM’dan, hayatı tehdit eden metastatik GTN’ye kadar değişken bir spektruma sahip olan, trofoblastların anormal proliferasyonu ile karakterize bir hastalık grubunu içermektedir (80). Hastalığın gelişimi multifaktöriyel olup, çeşitli genetik ve çevresel faktörlerin rol almaktadır. Önceki gebelikte GTH öyküsü, maternal yaş, term gebeliği takiben meydana gelmesi, önceki gebelik ile hastalık oluşumu arasındaki intervalin kısa olması, hCG seviyesi, tümörün çapı, metastaz yeri ve sayısı, kemoterapi öyküsü gibi risk faktörlerinin yanısıra protein, hayvansal yağ veya A vitamininden eksik beslenmenin ve Uzakdoğu ırkından olmanın da rol oynadığı düşünülmektedir.
Dünya genelinde yapılan epidemiyolojik çalışmalar sonucunda farklı insidanslar rapor edilmiştir. Çalışmalarda oran farklılıkları toplum bazlı veya hastane bazlı olmalarına göre farklılık göstermektedir. Toplum bazlı çalışmalarda Güney Doğu Asya ülkelerinde HM insidansı Amerika ve Avrupa’ya göre 2-3 kat daha fazla olduğu gösterilmiştir (81). Gestasyonel trofoblastik hastalıklarda patolojik tanılarda dağılım ile ilgili veri bulunmamaktadır. Çalışmamızda yer alan hastaların 93’ü (%72.1) komplet HM, 27’si (%20.9) parsiyel HM, 4’ü (%3.1) koryokarsinom ve 5’i (%3.9) ise invaziv karsinomlu hastalardan oluşmakta idi.
Hidatiform mol insidansı Endonezya’da 1000 doğumda 11.5 iken, Japonya’daki insidansı 1000 doğumda 1.65, Amerika’da ise 1000 doğumda 1’den daha azdır (8,82). Ülkemizde hastane bazlı yapılan çalışmalarda oranlar değişkenlik göstermektedir. Gül ve arkadaşları 1997 yılında yaptıkları çalışmada GTH insidansını 12.9/1000 doğum, 2000 yılında yayınladıkları çalışmada insidansı 24.5/1.000 doğum, Çetin ve ark. 6.6/1000 doğum, Yalçin ve ark. ise kırsal kesimde GTH insidansını 0.83/1000 doğum olarak rapor etmişlerdir (83-85). Özalp ve ark.tarafından ülkemizde yapılan hastane bazlı çalışmalar derlendiğinde 68 yıllık zaman diliminde bin gebelik için insidans 0.3-16.0 (ortalama 1.87), bin doğum için ise insidans 1.0-24.5 (ortalama 2.39) olarak hesaplanmıştır (86). Çalışmamızda GTH insidansı ülkemizde yapılan diğer çalışmalarla uyumlu olarak %1,2 olarak tespit edilmiştir.
Oranımızın yüksek olmasında hastaların refere merkez olarak hastanemize yönlendirilmesi ve doğum sayımızın il genelini yansıtmamasından kaynaklanmaktadır.
Literatürde GTH’ların planlanmış veya planlanmamış tüm gebeliklerde oluşabildiği ve reprodüktif yaşamın en sık erken dönemlerinde görüldüğü bildirilmektedir (87-89). Bununla beraber hastalığın ileri yaşta gebe kalanlarda daha az görülmesine rağmen 3. dekattan sonraki gebeliklerde postmolar GTN gelişiminin daha sık görüldüğü rapor edilmektedir (90,91). Uberti ve ark. hastalığın gelişimi açısından yaşın anlamlı fark oluşturmadığını, metastatik GTN grubunda yaşı tüm hasta grubuna göre ortalama biraz daha yüksek olmakla beraber yaş ile hastalığın prognozu arasında anlamlı farkın olmadığını bildirmişlerdir (92).
Çalışmamızda yer alan hastaların ortalama yaşı 32,58±10,26 iken GTN gelişen hastaların ortalama yaşı ise 32,83±8,65 idi. GTH ve GTN grupları arasında yaş değişkeni değerlendirildiğinde Uberti ve ark.’nın çalışmasında olduğu gibi literatürdeki çoğu çalışmadan farklı olarak anlamlı fark izlenmedi. Gebelik öyküsü ile GTH gelişim arasında literatürde yeterli veri bulunmamaktadır (93). Kurdoğlu ve ark. tarafından 2010 yılında yapılan çalışmalarında gravidalarını karşılaştırdıkları hastalarda; gravida sayısı 5 ve üzerinde olan kadınlarda GTH görülme oranını primigravidlere göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde yüksek bulmuşlardır (94).
Paritesi ≥5 olan grand multiparlar hastalarda nulliparlara göre daha fazla GTH geliştiğini rapor etmişlerdir. Çalışmamızda GTH gelişmiş hastalarda gravida, parite değerleri sırasıyla 5,8±3,9 ve 4,4±3,5 idi. Gestasyonel trofoblastik hastalık sonrası GTN gelişen hastalarda ise gravida, parite değerleri sırasıyla 5,6±3,2 ve 4,3±2,7 idi ve gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark izlenmedi. Çalışmamız bu yönü ile literatürde Murphy R. ve ark., Uberti ve ark., Baltazar ve ark. ile Vecchia ve ark.tarafından yapılan çalışmalara göre farklılık göstermektedir (95).
Literatürde yapılan çalışmalar incelendiğinde A kan grubuna sahip hastalarda molar gebelik gelişiminin daha fazla olduğu gözlenmiştir (96). Ülkemizde Kurdoğlu ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada molar gebeliği olan hastaların % 46.9’ının A kan grubuna sahip olduklarını rapor etmişlerdir. Çalışmamızda GTH gelişen
beraber Rh (+)’liği hastaların %89.1’ni oluştururken Rh(-)’liği hastaların %10.9’unda gözlenmektedir.
Literatürde Rh varlığının GTH gelişimi için bir risk faktörü oluşturup oluşturmadığına dair herhangi bir veri yoktur. Bu yönü ile çalışmamız Rh varlığının bir risk faktörü olduğunu belirtmede ilk olma özelliği taşımaktadır. Yapılan çalışmalarda önceki gebelik ile GTH gelişimi arasındaki geçen sürenin prognostik değeri olduğu bilinmektedir (97).
Horn ve ark. tarafından 2009 yılında yapılan çalışmalarında ≥2 yıl intervalinin hastalığın gelişimi için anlamlı sonuç olduğunu bildirmişlerdir (98). Çalışmamızda yer alan hastaların 14’ü primigravidlerden oluşmakta idi. Hastalarımızın 92’ünde term doğum sonrası, 23’ünde ise abortus sonrası GTH geliştiğini gözlemledik. Term doğum sonrası GTH gelişimi arasındaki interval süresi 31,08±3,24 ay iken, abortus sonrası GTH gelişimi arasında geçen süre 6,15±1,28 ay idi. Normal doğum ve abortus sonrası GTH gelişimi arasında geçen süre istatistiksel olarak anlamlı idi (p<0,001).
Literatürde term gebelik ve abortus sonrası intervaller hakkında yeterli çalışma bulunmamaktadır. Başvuru esnasında serum hCG seviyesinin prognostik bir belirteç olduğu bilinmektedir (97). Çalışmamızda GTH nedeniyle takip edilen hastalrın başvuru esnasındaki beta-hCG değeri 235.593,5±25.361,1 işlem sonrası 48. saatte bakılan beta-hCG değeri 58.065,3±7.090,3 idi ve bu değerler istatistiksel olarak anlamlı idi (p=0.001). Gestasyonel trofoblastik hastalıkların tanı ve tedavisinde değişik yöntemler kullanılmasına karşın uterin büyüklük ve gebelik haftasından bağımsız olarak ilk seçenek olarak vakum küretaj kullanılması önerilmektedir (3,4). İşlem sonrası kavitenin keskin küretlerle kontrol edilmesi ve gelen materyallerin ayrı ayrı histopatolojik incelemeye gönderilmesi tercih edilmektedir. Uygulanan cerrahi girişim esnasında rüptür, intraabdominal kanama gibi komplikasyonlarda histerotomi uygulanabilmektedir.
Fertilitesini tamamlamış ve çocuk arzusu olmayan hastalarda histerektomi alternatif tedavi olarak tercih edilebilir. Çalışmamızda yer alan hastaların 121’ine (%93.8) vakum küretaj, 8 (%6.2) hastaya TAH uygulandı. Uygulanan cerrahi işlem ne olursa olsun sonrasında tüm hastalar seri hCG takibine alınmalıdır (99). Hastalar 3
kez arka arkaya negatif serum ß hCG değerleri elde edilinceye kadar haftalık daha sonra 1 yıl süreyle aylık hCG takibine alınmıştır.
Hastalara serum ß hCG değerleri negatifleştikten sonra 12 ay süresince literatürde belirtildiği gibi oral kontraseptifler önerilmiştir. Böylece hem kontrasepsiyon, hem de hCG ile çapraz reaksiyon yapabilen LH’nın baskılanması sağlanmıştır (100). Gestasyonel trofoblastik neoplazilerin (GTN) yaklaşık %50’si HM sonrası gelişmektedir. Yapılan cerrahi müdahele sonrası spontan remisyona girmeyen, persiste eden ve kemoterapi endikasyonu olan hastaların tanısında zorluk çekilmemekte ve bunlar GTN olarak kabul edilir. Hastaların %25’i normal gebelik sonrası, %25’i ise abortus ya da ektopik gebelik sonrası gelişmektedir. Çalışmamaızda yer alan hastaların 22’si (%52,4) HM sonrası geliştiği gözlendi. Bu oran literatürde yer alan çalışmalarla benzerlik göstermektedir.
Dünya Sağlık Örgütü’nün puanlamasına göre yapılan evrelemeler sonrası nonmetastatik (FIGO Evre I), düşük riskli (iyi prognozlu) metastatik (FIGO Evre II-III / DSÖ Skor <8) GTN’lerde tedaviye tek ajan kemoterapi protokollerinden biri ile başlanmaktadır (3,4). Çalışmamızda yer alan hastalarımız DSÖ puanlamalarına göre evrelendirildi. Puanşamalar sonrası hastalarımızın 34’ü (%81) FIGO Evre-I 8’i (%19) ise FIGO Evre- III olarak tespit edildi. Tek ajan kemoterapi tedavi seçenekleri 3 gruba ayrılmaktadır. Bunlar I) metotraksat (Mtx): 20-25 mg/gün, IM-5 gün, II) Aktinomisin- D: 10-12 g/kg/gün, IV-5 gün, III) Metotraksat kurtarma protokolu; Mtx: 1mg/kg/gün, IM 1. 3. 5. ve 7. günler, Folinik asit: 0.1mg/kg IM 2. 4. 6 ve 8. günler. Burda bahsedilen tedaviler her 7-10 günde bir tekrar edilir. Çalışmamızda yer alan hastalarımızın hepsine başlangıçta tekli ajan kemoterapi başlanmıştır. Literatürdeki önemli merkezlerin verileri incelendiğinde, genelde non-metastatik ve iyi prognozlu metastatik GTN’lerde ilk tercih tedavinin tek ajan metotraksat ya da aktinomisin D olduğu, bunlardan herhangi birine karşı direnç ya da toksite gelişirse diğer ajanın alternatif olarak kullanıldığı, tek ajan ile remisyon sağlanmazsa kombine kemoterapiye geçildiği bildirilmektedir (101,102). Hastalarımızın sekizine I no’lu tedavi, yirmibirine II no’lu tedavi ve onüçüne III no’lu tedavi seçeneği uygulanmıştır.
