0. 732 - 0. 550 0. 000 6. 850 HY, CS+ + 0. 840 0. 000 1. 480 0. 840 - 0. 370 0. 000 6. 850 TEDAVİ SÜRESİ (AY) >12 0. 740 0. 000 6. 560 0. 339 ≤12 0. 315 0. 000 6. 850
İnkontinans + : idrar kaçırma şikayeti olanlar; - idrar kaçırma şikayeti olmayanlar; HY, CS + hiyaluronik asit, kondroitin sülfat tedavisi alanlar; HY, CS -hiyaluronik asit, kondroitin sülfat tedavisi almayanlar
4. 2. 5. Gruplar arasında idrar sIgA seviyesinin karşılaştırılması
Kronik hastalığı olanlarda ve diabetes mellitus olanlarda idrar sIgA seviyeleri açısından istatistiksel anlamlı fark bulunamadı (p=0. 302,p=0. 144). (Tablo 4)
Kardiyak hastalığı olanlarda idrar sIgA seviyeleri istatistiksel açıdan anlamlı yüksek bulundu. MAS/İS: median idrar sIgA seviyesi 0. 82 µg/L, kontrol grubu median 0. 13 µg/L (p=0. 003). (Şekil 10 ve Tablo 4)
34 Şekil -10 Kardiyak hastalığı olanlarda idrar sIgA seviyesi
Operasyon öyküsü (p=0. 121), batın operasyonu (p=0. 183), jinekolojik operasyon (p=0. 381), inkontinans öyküsü (p=0. 289), sigara içenler (p=0. 536), Vücut kitle indeksi (p1=0. 273; p2=0. 258; p3=0. 221) açısından değerlendirildiğinde idrar sIgA seviyeleri açısından gruplar arasında istatistiksel anlamlı fark bulunamadı. (Tablo 4)
35 Tablo 4: Gruplar arasında idrar sIgA seviyelerinin komorbidite, geçirilmiş cerrahi,
sigara, inkontinans, vücut kitleindeksi açısından karşılaştırılması
MAS/İS KONTROL
median min max median min max p=
Kronik hastalıklar+ 0. 720 0. 000 6. 850 0. 360 0. 070 2. 620 0. 302 Diabetes mellitus+ 1. 620 0. 000 6. 850 0. 430 0. 070 1. 150 0. 144 Kardiyak hastalıklar+ 0. 820 0. 100 6. 850 0. 130 0. 000 0. 360 0. 003 Operasyon öyküsü+ 0. 440 0. 000 6. 560 0. 145 0. 000 2. 620 0. 183 Batın operasyonu+ 0. 405 0. 000 6. 560 0. 145 0. 000 2. 620 0. 183 Jinekolojik operasyon+ 0. 315 0. 000 6. 560 0. 145 0. 000 2. 620 0. 381 Sigara+ 0. 001 0. 000 0. 820 0. 350 0. 000 1. 460 0. 536 VKI kg/m2 <25 0. 440 0. 000 2. 300 0. 150 0. 000 2. 400 0. 273 25-29 0. 725 0. 000 6. 850 0. 140 0. 000 2. 720 0. 258 ≥ 𝟑𝟎 0. 250 2. 300 0. 070 0. 735 0. 070 2. 620 0. 221 İnkontinans+ 0. 310 0. 000 2. 300 0. 070 0. 000 1. 150 0. 289 + pozitif olanlar;
36 5. TARTIŞMA
Sekretuvar immünoglobulin A molekülünün yüzeyel mukozal savunma sisteminde önemli rolü olduğu 20. yy ikinci yarısından itibaren yapılan çalışmalar sonucu bilinmekle birlikte etiyolojisi henüz net olarak ortaya konulamayan ön planda mukozal GAG tabakası harabiyetine bağlı olduğu düşünülen MAS/İS hastalığı arasındaki ilişkiyi gösteren herhangi bir çalışma günümüze kadar yapılmamıştır. İdrar yolu enfeksiyonuna bağlı mukozal hasar sonrası artan submukozal kan akımına bağlı olarak IgA seviyelerinin arttığı daha önceki çalışmalarda gösterilmiştir (89) ancak idrar yolu enfeksiyonu olmaksızın interstisyel sistit gibi GAG tabakası hasarına yol açan hastalıklarda idrar sIgA seviyesinin nasıl değiştiği henüz bilinmemektedir.
Çalışmamızda MAS/İS grubunda idrar sIgA seviyesinin ELİSA yöntemi kullanarak yapılan analiz sonuçlarında ortaya çıkan sonuçlar değerlendirildiğinde bu değerlerin kontrol grubuyla kıyaslandığında 2 kat daha yüksek olduğu, fakat istatistiksel olarak anlamlı olmadığı bulunmuştur.
Hurst ve ark. yaptıkları bir çalışmada kondroitin sülfatın, mesane mukozal tabakada bulunan doğal glikozaminoglikan (GAG)’lardan biri olduğunu ve eksikliğinin interstisyel sistit patofizyolojisinde önemli rol oynadığını bildirmişlerdir (90). Porru ve ark. tarafından 2011 yılında yayınlanmış diğer bir çalışmada ise hyaluronik asit + kondroitin sülfat kombinasyonundan oluşan tedavide 8 hafta boyunca 40 ml/hafta olacak şekilde ve daha sonra 6 ay süreyle iki haftada bir kullanımının hastaların semptomlarında sıkışma, ağrı skoru, işeme sayısı ve interstisyel sistit semptom indeksinde anlamlı azalmaya yol açtığını belirtilmiştir (91). Hiyaluronik asit, kondroitin sülfat tedavisinin mesanenin GAG tabakasını onardığı dikkate alındığında HY, CS tedavisi alanlarda ve tedavi süresinin 12 ay ve üzeri olan olgularda idrar sIgA seviyesinin istatistiksel olarak anlamlı olmasa da daha yüksek olduğu bulunmuştur. Bu GAG anologlarıyla yapılan tedavinin sonucunda mukoza bariyerinin korunmasına sekonder idrar sIgA seviyeleri korunmuş olabilir.
Abrams ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada O’Leary Sant İnterstisyel Sistit Semptom ve Problem İndeksi skorunun ≥7 olması durumunda %14 MAS/İS tanısı olabileceği bildirilmiştir (63, 64). Bu valide edilmiş anket sistemi günümüzde daha çok hastaların tedavi sürecinde semptomlarının takibi ve tedavi izlemini karşılaştırmak için kullanılmaktadır. Bizim çalışmamızda hastaların yakınma şiddetinin (İS semptom skoru ile değerlendirildiğinde) idrar
37 sIgA seviyesine etkisi guruplar içinde ve gruplar arasında karşılaştırıldığında semptom şiddeti ile ilişkili olmadığı görülmüş ve istatistiksel olarak anlamlı olmadığı saptanmıştır.
Offiah ve ark. tarafından yaptıkları bir çalışmada doğum yapmış olmanın, geçirilmiş pelvik cerrahilerin, bakteriyel sistit, ürolojik enstrumentasyon veya otoimmün aktivasyon GAG tabakasının bütünlüğünü bozabilecek faktörler olarak öne sürmüşlerdir (53). Ancak çalışmamızda hastaların geçirdiği operasyonların idrar sIgA seviyesi ile gruplar içinde ve gruplar arasında karşılaştırıldığında istatistiksel açıdan anlamlı farklılık olmadığı ortaya konulmuştur.
Bilindiği üzere diabetes mellitusa bağlı mesane disfonksiyonu gelişiminin patofizyolojisinde oksidatif stress ve mesane hipertrofisi temel rol oynamaktadır. Artan intravesikal basınç hipertrofiye neden olmakta ve oksidatif stres tetiklenmektedir. Oksidatif stres ise eş zamanlı mukozal harabiyeti arttırmaktadır. Mukozal harabiyet ve mesane hipertrofisine sekonder vaskularizasyon artışının IgA seviyesini arttırdığı düşünülmektedir. Warren ve ark. yaptığı çalışmada MAS/İS ile diabetes mellitus arasında negatif korelasyon bulunmuş olup (46), çalışmamızda MAS/İS grubunda Diabetes mellitus tanılı hastalarda idrar sIgA seviyesi daha yüksek bulunmuş, ancak kontrol grubuyla kıyaslandığında istatistiksel anlamlı farklılık bulunamamıştır.
Kardiyovasküler hastalıkların gelişiminde rol oynayan hipertansiyon, hiperlipidemi, cinsiyet, yaş, obezite gibi faktörler temel patojenik mekanizma olan endotelyal disfonksiyonu tetiklemektedir. Endotel dokusu, hasarlanması durumunda akut dönemde koagulasyon faktörlerini ve vasküler tonusu regüle ederek hemostazda kritik rol oynamaktadır ve hasarın uzun dönem etkileri arasında vasküler enflamasyon, hücre migrasyonu ve proliferasyonunun artışı yer almaktadır.
Lynes ve ark, yaptığı çalışmada endotel disfonksiyonu ile mesane epitelinde ülserasyon, submukozal enflamasyon sonucu epitel kaybı ve detrüsör mast hücre artışı arasında güçlü korelasyon saptanmıştır (92). Başka bir çalışmada ise interstisyel sistitli hastaların %70(14)’inde endotelyal hasar olduğu elektron mikroskobunda gösterilmiştir (93). Bir diğer hipoteze göre mukozal harabiyet ve submukozal kanama hastaların ağrı yakınması ile korele olduğu yapılan çalışma sonucu ortaya konulmuştur. Bu çalışmada diğer önemli bir nokta yakınmaların sistoskopik bulgularla hastaların primer semptomlarının korele olmamasıdır (94). Üroepitelyum harabiyeti sonucunda hücreler arası geçirgenliğin artmasına sekonder
38 interstisyuma IgA geçişi de artmakta olup elektron mikroskopik incelemelerde bu durum ortaya konulmuştur (95). Bizim çalışmamızda ise kardiyak hastalığı olanlarda idrar sIgA seviyesi MAS/İS grubunda kontrol grubuyla kıyaslandığında 6 kat daha yüksek bulunmuş olup bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Kardiyak hastalığı olan MAS/İS’li hastalarda üroepital disfonksiyon sonucunda idrar sIgA seviyeslerinin arttığı düşünülmektedir.
MAS/İS tanılı hastaların sistoskopik bakısı hemorojiler (glomerülasyon), mukozal incelmeler, ülserasyonlar (hunner lezyonu) üroepitelyal hasar ile karakterizedir. Bu bulgular mesane üroepitelyumunun mekanik ve kimyasal faktörlere (ATP, NO, pürinerjik vb) maruziyetine sekonder ortaya çıkmaktadır. (96,97).
Sigara kullanımı hipoksiye bağlı gelişen oksidatif stres sonucu mukozal harabiyete neden olmakla beraber PAF salınımının artışı sonucunda inflamatuar sitokinler (IL-6, i NOS, Cox 2, TNF) ve reaktif oksidatif moleküller gibi kimyasalların hasarını da arttırmaktadır (97). Hücre proliferasyonunun azalması mukozal iyileşmeyi de geciktirmektedir (99, 100, 101). Sonuç olarak hastaların yakınmaları da artmaktadır. Bu bakımdan GAG tabakasının onarımı için kullanılan oral ve intravezikal tedavilerin PAF inhitörleri ile kombine edilerek kullanılmasının hastaların kliniği ve yakınmalarının iyileşmesinde fayda sağlayabileceği düşünülebilir. Çalışmamızda ise MAS/İS grubunda sigara içenlerde idrar sIgA seviyesinin içmeyenlere göre daha az olduğu saptanmış olup istatistiksel açıdan anlamlı bulunmuştur. Fakat gruplar arasında karşılaştırıldığında istatistiksel açıdan anlamlı farklılık bulunmamıştır. Sigara içen MAS/İS’li hastalarda reaktif oksidatif hasar ve oluşan toksik metabolitlerin idrarla atılımı sonucunda kronik irritasyona sekonder oluşabilecek interstisyumdaki fibrozise sekonder sekretuvar idrar IgA seviyeleri azalabilir. Konservatif tedavi yöntemleri arasında sigara ile hastalarının semptomlarının provake olması sekretuvar IgA seviyelerinin azalması mukozal korunmayı azaltarak diğer fırsatçı enfeksiyonlarında oluşmasına neden olabilir.
Obezite, artmış epidemik bir durum olup dünya genelinde morbidite ve mortalite riskini arttırmaktadır. Özellikle üriner inkontinansı olan hastaların yakınmalarının obezite ile olan ilişkisi yapılan bazı çalışmalarda ortaya konulmuştur (102). Kanıtlanmış mekanizmalar arasında intraabdominal ve intravezikal basınç artışı, hiperlipidemi ve endotel disfonksiyon sonucu vasküler hasar, oksidatif stres artışı, nörojenik faktörlere ve düz ve çizgili kasların etkilenmesine sekonder pelvik taban kaslarının zayıflaması ve sfinkter fonksiyonlarının bozulması yer almaktadır (103). Bu etkenler sonucu oluşan mukozal harabiyet gerçekleşir ve yine aynı etkenlere bağlı olarak mukoza rejenerasyonu gecikmektedir. Obezite halinin uzun
39 süre devamı ve /veya VKİ artması mukozal rejenerasyonu daha da yavaşlatmaktadır. Çalışmamızda her iki grup karşılaştırıldığında hafif ve orta VKİ sahip olgularda idrar sIgA seviyesinin MAS/İS grubunda daha yüksek fakat ağır VKİ sahip olanlarda idrar sIgA seviyesinin MAS/İS grubunda daha az olduğu görülmüştür. Her iki grup kıyaslandığında istatistiksel açıdan anlamlı farklılık bulunmamıştır.
Joseph ve ark. tarafından 2013 yılında yapılmış olan bir çalışmada romatoid artritli hastalarla interstisyel sistit arasında birlikteliğin olup olmadığı gösterilmeye çalışılmış ancak çalışma sonucunda ilişki saptanmamış (104) ayrıca Tayvan’da yapılmış bir başka çalışmada da interstisyel sistitli hastalarda 3 yıllık izlemlerinde diabet, hipertansiyon, kalp krizi, atrial fibrilasyon ve kronik böbrek rahatsızlıklarına sekonder nörolojik olarak stroke riskinin arttığını bildirilmiştir (105). Bizim çalışmamızda romatolojik hastalığı olanlarda ve nörolojik yakınmaları olan grupta sekretuvar IGA seviyelerini karşılaştırdığımızda istatiksel açıdan anlamlı bir fark görülememiştir.
Ürotelyumun bariyer fonksiyonunda GAG tabakası gibi anyonik polisakkarit bileşenlerin rolü kritiktir. MAS’a yol açan en önemli sebeplerden biri olarak ileri sürülen hipotezlerden biriside mesane glikozaminoglikan (GAG) tabakasının hasarlı olmasıdır.van Ophoven ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada oral pentosan polisülfat tedavisinin doz bağımlı olmadığını ancak süre ile ilişkili olduğunu belirtmişlerdir.tedavi süresinin en az 32 haftada hastaların yarısının tedavi yanıtını gösterdiğini belirtmişlerdir(106)Çalışmamızda Pentosan polisülfat kullanan MAS/İS’li hastaların tedavi süresi(ay) ile sekretuvar IGA seviyerlerini karşılaştırdığımızda tedavi süresi 12 ay ve üzeri olanlarda sekretuvar IGA seviyelerinin daha yüksek olduğunu tespit ettik ancak istatistiksel açıdan her iki grup arasında anlamlı bir farklılık görülemedi.
Çalışmanın sınırlılıkları arasında en önemlisi çalışma grubundaki kısıtlı hasta sayısı olarak değerlendirilebilir. Çalışma grubunun oluşturanların hepsinin kadın olması çalışmanın diğer bir kısıtlılığıdır.
40 6. SONUÇ
Bu çalışma MAS/İS ve kontrol grubu hastalarında demografik veriler, komorbidite, İS semptom ve problem indeksi, inkontinans, sigara, geçirilmiş cerrahi, hasta grubunda tedavi süresi ve kullandığı ilaçların idrar sIgA seviyelerine etkisini gösteren literatürdeki ilk çalışmadır. Kardiyak hastalıklar üroepitelyum disfonksiyonu sonucunda idrar sIgA seviyelerinin yükselmesine neden olabilir. Sigara, içerdiği toksik metabolitlerin atılımı esnasında mesane irritasyonuna sekonder gelişen fibrozisle idrar sIgA seviyelerinde azalmaya neden olabilir. MAS/İS hastalarının konservatif yönetiminde sigaranın bırakılması halen önerilmektedir ve hasta yakınmalarında azalmaya neden olmaktadır. İdrar sIgA seviyelerinin patofizyolojideki rolünün daha tutarlı şekilde ortaya konulması için, güncel kanıtların sınırlılığı nedeniyle, daha geniş hasta popülasyonu ile yapılacak olan prospektif, kontrollü, randomize çalışmalara ihtiyaç vardır.
41 7. Kaynaklar
1. Hanno, P. M. : Bladder Pain syndrome (İnterstitial Cysititis ) and Related Disorders. In: Campbell-Walsh Urolology, 11 Ed. Edited by A. J. Wein , L. R. Kavoussi, A. W. Partin et al. : Elsevier, vol. 1, pp. 334-370, 2016
2. Malde, S. , Palmisani, S. , Al-Kaisy, A. et al. : Guideline of guidelines: bladder pain syndrome. BJU Int, 122: 729,2018
3. Doggweiler, R. ,Whitmore,K. E. ,Meijlink, J. M. et al. : A standard for terminology in chronic pelvic pain sydromes: A report from the chronic pelvic pain working group of the international continence society. Neurourol Urodyn, 36: 984,2017
4. Engeler,D. B. A. ,Baranowski, A. P. ,Borovicka, J. Et al. : EAU Guidlines on Chronic Pelvic Pain: European Association of Urology, vol. 2018,2018
5. Hanno PM, Burks DA, Clemens JQ, Dmochowski RR, Erickson D, Fitzgerald MP, et al. AUA guideline for the diagnosis and treatment of interstitial cystitis/bladder pain syndrome. The Journal of urology. 2011;185(6):2162-70.
6. Moskowitz, M. O. , Byrne, D. S. ,Callahan, H. J. Et al. : Decreased expression of a glycoprotein comopnent of bladder surface mucin (GP1) in interstitial cystitis. J Urol, 151: 343, 1994
7. Keay, S. , Zhang, C. O. ,Hise, M. K. Et al. :A diagnostic in vitro urine assay for interstitial cystitis. Urology, 52: 974, 1998
8. Chai, T. C. , Zhang, C. , Warren, J. W. Et al. : Percutaneous sacral third nerve root neurostimulation improves symptoms and normalizes urinary HB-EGF levels and antiproliferative activity in patients with interstitial cystitis. Urology, 55: 6643, 2000
9. Keay, S. , Zhang, C. O. , Marvel, R. et al. : Antiproliferative factor, heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor , and epidermal growth factor: sensitive and specific urine markers for interstitial cystitis. Urology, 57: 104, 2001
42 10. A.C B. Langman Medikal Embiryoloji, 9. Baskı, Bölüm 14. Palme Yayıncılık.
2004:325-6.
11. VE R. Urinary Bladder, Ureter, and Renal Pelvis In: Stacey E.M., ed. Histology for Pathologists. 3th ed. Lippincott Williams &Wilkins. 2007:909-21.
12. Arıncı K EA. Anatomi, 1.cilt, 2. Baskı Güneş kitabevi. 1997:401-6
13. O. Merigot de Treigny, M. Roumiguie et al. : Anatomical study of the inferior vesical artery: is it specific to the male sex? Surg Radiol Anat, 1828-9,2017 13.resim
14. R.S S. Klinik anatomi. 5.baskı. Yuce yayımları. 1998:312-5
15. Junqueira L.C, Corneiro. J, Kelley. R. O. Urinary system Bladder; Basic histology, seventh edition. Indiana: McGraw-Hill Companies, 2005.
16. Andersson, K. E. , McCloskey, K. D. et al. : Lamina Propria: The Functional Center of the Bladder?. 33:9-16 ,2014
17. Walsh PC, Retik AB, Kavoussi LR, Vaughan ED, Novick AC, Wein AJ et al. Campbell Üroloji. Editör: Anafarta K, Yaman Ö, 8. Baskı, Ankara: Güneş Kitabevi, 2005
18. Emil A. Tanagho, Jak W. McAninch. Üriner Sistem Embriolojisi. Smith Genel Uroloji. 12. Baskı, 2004;18-31
19. Kekul E. Alt üriner sistem ve pelvik taban fonksiyonel anatomisi ve nörojenik innervasyonu. Cerrahi Tıp Bilimleri Dergisi 2005 Vol 1. No 5
20. Vaughan CW, Satchell PM. Urine storage mechanism. 1995 Jun; 46(2-3): 215-237
21. van de Merwe, J. P. , Nordling, J. , Bouchelouche, P. et al. :Diagnostic criteria, classification, and nomenclature for painful bladder syndrome /interstitial cystitis: an ESSIC proposal. Eu Urol, 53:60, 2008
43 22. Homma, Y. , Ueda, T. , Tomoe, H. Et al. : Clinical guidelines for interstitial cystitis
and hypersensitive bladder updated in 2015. Int J. Urol, 23: 542, 2016
23. Meijlink, J. M. : Interstitial cystitis and the painful bladder: a brief history of nomenclature, definitions and criteria. International journal of urology: official journal of the Japanese Urological Association. 2014;21 Suppl 1:4-12
24. Abrams P, Cardozo L, Fall M, Griffiths D, Rosier P, Ulmsten U, et al. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: report from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. Neurourology and urodynamics. 2002;21(2):167-78.
25. van de Merwe J.P., Nordling J. , Bouchelouche P. , Bouchelouche K., Cervigni M. , Daha, L. K. , et al. : Diagnostic criteria, classification, and nomenclature for painful bladder syndrome/interstitial cystitis: an ESSIC proposal. European urology. 2008;60- 7.
26. Engeler,D. B. A. ,Baranowski, A. P. ,Borovicka, J. Et al. : EAU Guidlines on Chronic Pelvic Pain: European Association of Urology, vol. 2018,2018
27. Oravisto, K. J. : Epidemiology of interstitial cystitis. Ann Chir Gynaecol Fenn,64: 75, 1975
28. Clemens, J. Q. , Meenan, R. T. ,Rosetti, M. C. et al. : Prevelance of clinically confirmed interstitial cystitis in a managed care population. J Urol, 174: 576, 2005
29. Warren, J. W. , Antolak, S. Jackson, T. L. , Lanberg, P. et al. :Prevalance of interstitial cystitis in first degree relatives of patients with interstitial cystitis. Urology, 63: 17,2004
30. Hanno, P. Dinis, P. , Lin, A. et al. : Bladder Pain Syndrome . In: Incontinence. Edited by P. Abrams, L. Cardozo, S. Khoury et al. Bristol UK: International Incontinence Society, pp. 1581 – 1650, 2013
31. Hand, J. R. : Interstitial cystitis; report of 223 cases (204 women and 19 men). J Urol, 61: 291,1949
44 32. Hanno, P. M. ,Landis,J. R. , Matthews -Cook, Y. et al. : The diagnosis of interstitial cystitis revisited: lessons learned from the National Institues of Health Interstitial Cystitis Database study. J Urol, 161: 553,1999
33. Song, Y. Zhang,W. ,Xu, B. et al. : Prevalance and correlates of painful bladder syndrome symptoms in Fuzhou Chinese Women. Neurourol Urodyn, 28: 22, 2009
34. Barry, M. J. , Link, C. L. , McNaughton -Collins, M. F. et al. : Overlap of diffent urological symptom complexes in a racially and ethnically diverse, community -based population of men and women. BJU Int, 101: 45,2008
35. Berry, S. H. , Elliott, M. N. , Suttorp, M. et al. : Prevelance of symptoms of bladder pain syndrome / interstitial cystitis among adult females in the United States. J Urol,186: 540,2011
36. Roberts,R. O. , Bergstralh, E. J. , Bass, S. E. et al. : Incidence of physician -diagnosed interstitial cystitis in Olmsted County: a community – based study. BJU Int, 91: 181,2003
37. Ottem, D. P. , Carr, L. K. , Perks, A. E. et al. : Interstitial cystitis and female sexual dysfunction. Urology, 69: 608, 2007
38. Bogart,L. M. , Suttorp, M. J. Elliott, M. N. et al. : Prevalance and correlates of sexual dysfunction among womenwith bladderpain syndrome / insterstitial cystitis. Urology, 77: 576,2011
39. Hanno, P. Dinis, P. , Lin, A. et al. : Bladder Pain Syndrome . In: Incontinence. Edited by P. Abrams, L. Cardozo, S. Khoury et al. Bristol UK: International Incontinence Society, pp. 1581 – 1650, 2013
40. Alagiri, M. , Chottiner, S. , Ratner, V. et al. : Interstitial cystitis: unexplained associations with other chronic disease and pain syndromes. Urology, 49: 52, 1997
41. Clauw, D. J. , Schmidt, M. , Radulovic, D. et al. : The relationship between fibromyalgia and interstitial cystitis. J Psychiatr Res, 31: 125,1997
45 42. Nickel, J. C. , Tripp, D. A. , Pontari, M. et al. : Interstitial cystitis /painful bladder syndrome and associated medical conditions with an emphasis on irritable bowel syndrome,fibromyalgia and chronic fatigue syndrome. J Urol, 184: 1358,2010
43. Van de Merwe, J. ,Kamerling, R. , Arendsen, E. et al. : Sjogren’s syndrome in patients with interstitial cystitis. J Rheumatol, 20: 962,1993
44. Clemens, J. Q. , Brown, S. O. , Calhoun, E. A. : Mental health diagnoses in patients with interstitial cystitis / painful bladder syndrome and chronic prostatitis / chronic pelvic pain syndromes: a case / controlstudy. J Urol, 180: 1378,2008
45. Hall, S. A. , Link, C. L. , Pulliam, S. J. et al. : The relationship of common medical conditions and medication use with symptoms of painful bladder syndrome: results from Boston area community health survey. J Urol, 180: 593, 2008
46. Warren, J. W. , Howard, F. M. , Cross, R. K. et al. : Antecedent nonbladder syndromes in case – control study of interstitial cystitis / painful bladder syndrome. Urology, 73: 52, 2009
47. Peters, K. M. , Carrico, D.J. Kalinowski, S.E. et al. : Prevalance of pelvic floor dysfunction in patients with interstitial cystitis. Urolgy , 70: 16, 2007
48. Peeker R, Enerback L, Fall M, Aldenborg F. Recruitment, distribution and phenotypes of mast cells in interstitial cystitis. J Urol 2000;163:1009-1015.
49. Dundore PA, Schwartz AM, Semerjian H. Mast cell counts are not useful in the diagnosis of nonulcerative cystitis. J Urol 1996;155:885-887.
50. Zhang CO, Wang JY, Koch KR, Keay S. Regulation of tight junction proteins and bladder epithelial paracellular permeability by an antiproliferative factor form patients with interstitial cystitis. J Urol 2005;174:2382-2387.
51. Parsons CL, Lilly JD, Stein P. Epithelial dysfunction in nonbacterial cystitis. J Urol 1991; 145:732-735.
46 52. Anderstrom CR, Fall M, Johansson SL. Scanning electron microscopic findings in
interstitial cystitis. Br J Urol 1989;63:270-275.
53. Offiah I, McMahon SB, O’Reilly BA. Interstitial cystitis/bladder pain syndrome: diagnosis and management. Int Urogynecol J 2013;24:1243–1256.
54. Parsons CL, Bautista SL, Stein PC, Zupkas P. Cyto-injury factors in urine: a possible mechanism for the development of interstitial cystitis. J Urol 2000;164:1381-1384.
55. Hang L, Wult B, Shen Z, Karpman D, Svanborg C. Cytokine repertoire of epithelial cells lining the human urinary tract. J Urol 1998;159:21852192.
56. Lee JD, Lee MH. Increased expression of hypoxia-inducible factor-1alpha and vascular endothelial growth factor associated with glomerulation formation in patients with interstitial cystitis. Urology 2011;78:971-975.
57. Zhang QH, Shen XC, Zhou ZS, Chen ZW, Lu GS, Song B. Decreased nanobacteria levels and symptoms of nanobacteria-associated interstitial cystitis/painful bladder syndrome after tetracycyline treatment. Int Urogynecol J 2010;21:103-109.
58. Harrington DS, Fall M, Johansson SL. Interstitial cystitis: bladder mucosa lymphocyte immunophenotyping and peripheral blood flow cytometry analysis. J Urol 1990;144:868-871.
59. Malykhina AP. Neural mechanisms of pelvic organ cross-sensitization. Neuroscience. 2007;149(3):660-72.
60. Keay S, Seillier-Moiseiwitsch F, Zhang CO, Chai TC, Zhang J. Changes in human bladder epithelial cell gene expression associated with interstitial cystitis or antiproliferative factor treatment. Physiol Genomics 2003;14:107-115
61. Engeler, D. B. A. , Baranowski, A. P. ,Borovicka, J. et al. : EAU Guidelines on Chronic Pelvic Pain: EuropeanAssociation of Urology, vol. 2018, 2018
47 62. Hanno, P. M. , Erickson, D. , Moldwin, R. et al. : Diagnosis and treatment of interstitial cystitis / bladderpain syndrome: AUA guideline amendment. J Urol, 193: 1545, 2015
63. Abrams, P. , Cardozo, L. , Wagg, A. et al. : Bladder pain syndrome, 6 ed. Tokyo: International Continence Society,2017
64. Malde, S. , Palmisani, S. , Al-Kaisy, A. et al. : Guideline of guidelines: bladder pain syndrome. BJU Int, 122: 729,2018
65. Cox, A. , Golda, N. , Nadeau, G. et al. : CUA guideline: Diagnosis and treatment of interstitial cystitis / bladder pain syndrome. Can Urol Assoc J, 10: E136,2016
66. Chennamsetty A, Khourdaji I, Goike J, Killinger KA, Girdler B, Peters KM. Electrosurgical Management of Hunner Ulcers in a Referral Center's Interstitial Cystitis Population. Urology. 2015;85(1):74-8.
67. Messing EM, Stamey TA. Interstitial cystitis: early diagnosis, pathology, and treatment. Urology 1978: 12(4):381-392.
68. Campbell-Walsh Urology. In: Wein AJ, editor. 10th edition ed. United States of America: Elsevier Inc.; 2012. p. 357-401.
69. Messing E, Pauk D, Schaeffer A, Nieweglowski M, Nyberg LM, Jr., Landis JR et al. Associations among cystoscopic findings and symptoms and physical examination findings in women enrolled in the Interstitial Cystitis Data Base (ICDB) Study. Urology 1997: 49(5A Suppl):81-85.
70. Parsons, C. L. , Greenberger, M. , Gabal, L. et al . :The role of urinary potassium in the pathogenesis and diagnosis of interstitial cystitis. J. Urol, 159: 1862, 1998
71. Moskowitz, M. O. , Byrne, D. S. ,Callahan, H. J. et al. : Decreased expressions of a glycoprotein component of bladder surface mucin (GP1) in interstitial cystitis. J.Urol, 151:343, 1994
72. Hanno, P. , Cervigni, M. , Dinis, P. et al. : Bladder Pain Syndrome. In: International Consultation on Continence Society, pp 2203-302,2017
48 73. Friedlander JI, Shorter B, Moldwin RM. Diet and its role in interstitial cystitis/bladder
pain syndrome (IC/BPS) and comorbid conditions. BJU international. 2012;109(11):1584-9.
74. Bade, J. J. , Laseur, M. , Nieuwenburg, A. et al: A placebo -controlled study of intravesical pentosan polysulfate for treatment of interstitial cystitis. Br J Urol, 79: 168, 1997
75. Davis, E. L. , El Khoudary, S. R. , Talbott, E. O. et al. : Safety and efficacy of the use