İnflamazom aktivasyonu ve IL-1B sekresyonu

MKD hastalarının periferik kan mononükleer hücreleri (PBMC'ler), lipopolisakkarit (LPS) ile uyarıldığında IL-1β, IL-6, IL-18 ve TNF- α gibi proinflamatuar sitokinleri daha fazla miktarda üretmektedirler [170]. Buna ek olarak, MKD hastalarının PBMC'lerinde IL-1β'nın spontan salınımının da arttığı görülmüştür. IL-1β, akut faz reaktanlarının güçlü bir uyarıcısı olduğundan, makrofajlardan ve kan monositlerinden salınan IL-1β, MKD'deki ateş ataklarına katkıda bulunması muhtemel olduğu belirtilmektedir. IL-1β, kaspaz-1 tarafından aktif hale getirilir. Ex vivo, non- sterol izoprenoitlerin üretiminin azalması aslında bir kaspaz-1 aracılı IL-1β hipersekresyonuna yol açmaktadır. Kaspaz-1 aktivasyonunu inflamazomlar sağlamaktadır ve çok sayıda inflamazom bulunmaktadır. Farelerde yapılan çalışmalarda izoprenoitler düşük seviyede olduğunda NLRP3 inflamazom aktivasyonu olduğu gösterilmiştir [172]. MVK enzim defektinde IPP’lerden hem A ve 32

ubikinon üretilememesinin de mitokondriyal disfonksiyona yol açarak inflamazom aktivasyonu sağlayan diğer bir yol olabileceği belirtilmektedir [173].

2.6.4. Klinik

HIDS genellikle hayatın ilk bir yılında semptom verir [174]. Yapılan bir çalışmada semptomların ortalama başlangıç yaşı 6 ay olarak belirtilmiştir [175]. Kızlarda ve erkeklerde eşit oranda görülmektedir. Ataklar aralıksız ateş, lenfadenopati, splenomegali, artralji/artrit, karın ağrısı ve deri lezyonları ile karakterizedir. Ateş düştükçe semptomlarda azalmaya başlar. Ataklar tam bir periodisite göstermemekle birlikte 4-8 haftada bir tekrarlamaktadır [174]. Aşı, minör travma, cerrahi ve stres tetikleyici faktörler arasındadır.

Ateş atakları 4-7 gün sürmektedir [174]. Ateş aniden ve titremeyle başlar. Ateşli atakların başlamasından önce nazal konjesyon, boğaz ağrısı, baş ağrısı, vertigo ve davranış değişikliklerinin olduğu bir prodromal dönem görülebilir.

Ateşli ataklar sırasında %90 olguda lenfadenopati görülmektedir. Lenfadenopatiler sıklıkla servikal bölgede görülmekte birlikte tüm lenf nodları etkilenebilir. Hassas ve ağrılı olup biyopsi alındığında nonspesifik hiperplazi ve plazma hücreleri varlığı görülmektedir [174].

Karın ağrısı %85 olguda görülmekte ve %70 oranında kusma ile ishal eşlik etmektedir [175]. Karın ağrısı akut batın tablosu ile karışabilmektedir. Uzun süreli inflamasyona bağlı abdominal adhezyonlar nedeniyle mekanik ileus da görülebilir. %50 olguda splenomegali de görülmektedir.

Atak döneminde %80 olguda poliartralji görülmektedir. Artrit sıklıkla büyük eklemleri tutar ve simetriktir. Uzun dönemde eklemlerde destrüksiyon görülmemektedir [174].

%80 olguda görülen deri lezyonları sıklıkla eritematöz makuler raş şeklinde olup ürtiker, eritematöz nodül ve peteşi şeklinde de olabilir. Erüpsiyonlar genellikle çoklu lezyonlar şeklinde oluşur ve ayrı kalır. Akral lezyonlar trunkal lezyonlardan daha sık görülmektedir. %48 olguda aftöz ülserler bildirilmiştir. Yaklaşık 100 hastanın olduğu bir olgu serisinde daha öncesinde Behçet hastalığı tanısı alan 3 kişinin HIDS olduğu saptanmıştır [175].

Olgularda ataklar sırasında serozit görülebilmektedir. Sekonder amiloidoz nadir görülmektedir.

2.6.5. Laboratuvar

Atak döneminde lökositoz (nötrofil hakimiyetinde), ESR, CRP, ferritin, SAA gibi akut faz reaktanlarında artış görülmektedir. ESR, CRP, ferritin gibi akut faz reaktanları ataklar arası dönemde normal yada hafif yüksek seyretmekle birlikte %45 olguda SAA değerlerinin ataklar arası dönemde yüksek seyrettiği görülmüştür [174- 175].

Atak döneminde serum poliklonal immunglobulin D düzeyi de 14 mg/dL (100 IU/ml) üzerindedir. Fakat IgD düzeylerinin normal olması da tanıyı dışlatmaz. Yapılan bir çalışmada %22 olguda atak sırasında ve ataklar arası dönemde serum IgD düzeyleri normal seviyede bulunmuştur [175]. %64-80 olguda serum IgA seviyesinin yüksekliği (>260 mg/dL) de görülmektedir.

HIDS hastalarında atak döneminde idrar mevalonik asit atılımında da artma mevcuttur. Ataklar arası dönemde normaldir [176]. Mevalonik asidürili olgularda idrarda mevalonik asit atılımı hep yüksek seyretmektedir.

2.6.9. Tanı

Tekrarlayan ve 3-7 gün süren ateşe eşlik eden lenfadenopati, splenomegali, artrit/artralji, karın ağrısı ve deri lezyonları varlığı HIDS düşündürmektedir. Eurofever sınıflandırma kriterleri puanlama sistemi hangi periyodik ateş sendromunun en olası olduğunu belirlememize yardımcı olmak için kullanılabilir. Klinik şüphe duyulan olgularda akut faz reaktanlarının, serum IgD ve IgA seviyelerinin bakılması önerilmektedir. Serum IgA ve IgD seviyelerinin normal olması tanıyı ekarte ettirmeyeceği için klasik HIDS için klinik şüphe varlığında genetik analiz önerilmektedir [177]. Bu durumun dışında genetik analiz ile konfirmasyona gerek olmadığı belirtilmektedir.

2.6.9.1. Genetik Tanı

HIDS klinik şüphesi olan olgularda bileşik heterozigot ya da homozigot mutasyon buluması tanıyı koydurmaktadır. En sık görülen mutasyon olan V377I mutasyonun saptanması genetik yanının konulmasını sağlamaktadır [94]. Bu mutasyon yokluğunda klinik HIDS şüphesi olan, IgD ve IgA düzeyleri normal olan

olgularda MVK gen dizi analizi yapılması önerilmektedir. HIDS ile uyumlu klinik bulgular ve yüksek IgD ve IgA varlığında MVK geninde mutasyon saptanmamasının tanıyı dışlatmayacağı çünkü daha henüz saptanmayan mutasyonların olabileceği belirtilmektedir.

2.6.9.2. Ayırıcı tanı

Ayırıcı tanıda diğer periyodik ateş sendromları, mevalonik asidüri, herediter anjioödem, akut intermittan porfiri ve IgD yüksekliğine neden olabilecek Hodgkin lenfoma, sarkoidoz, tüberküloz, aspergillozis, ataksi telenjiektazi gibi hastalıklar yer almaktadır.

2.6.10. Tedavi

Tedavi de amaç semptomları azaltmak, gereksiz antibiyotik kullanımını önlemek ve atakları önlemektir. Bu nedenle tedavi modaliteleri; semptomatik tedavi ve önleyici tedavi olmak üzere 2 ayrı başlık altında toplanmaktadır.

2.6.10.1. Semptomatik tedavi

Semptomatik tedavide ilk basamak olarak non-steroid antiinflamatuar (NSAİİ) kullanımı önerilmektedir. NSAİİ’ler atak boyunca 4-7 gün süreyle ateş ve ağrıyı azaltmak amacıyla kullanılmaktadır. NSAİİ ilaçlara yeterli yanıt vermeyen olgularda 2.basamak tedavi olarak oral glukokortikoid tedavi kullanılması önerilmektedir. Prednizon ya da prednizolon 1 mg/kg/gün dozunda 4-7 gün süreyle kullanılmaktadır. Prodromal dönem başlangıcında tek bir pulse dozu, 3 gün süreyle günlük 30 mg prednizon yada 1 mg/kg/g dozunda 2 haftalık tedavi şeklinde değişik tedavi modaliteleri mevcuttur [174][178].

HIDS hastalarında atak döneminde yüksel IL-1 seviyeleri olması nedeniyle anakinra, Il-1B reseptör antagonisti, tedavisinin de atak döneminde 4-7 süreyle kullanılabileceğini gösteren çalışmalar mevcuttur. Yapılan çalışmada 12 ataktan 8’inde semptomlarda %50 azalma, atak şiddetinde azalma olduğu fakat atak sıklığında değişme olmadığı görülmüştür [151].

2.6.10.2. Önleyici tedavi

Atak sırasında akut faz reaktanlarının ve TNF alfa, IL-1B, IL-6 gibi proinflamatuar sitokinlerin arttığı bilinmektedir. Önleyici tedaviler bu sitokinlerin üretimini azaltmaya yönelik olan antisitokin biyolojik tedavilerdir. HIDS’teki ateşli atakların uzun vadede sekellere yol açmaması ve bu biyolojik ajanların enfeksiyonlara yatkınlık yaratması nedeniyle bu ajanların kullanımı konusunda dikkatli olunması önerilmektedir. Bu nedenle bu tedavilerin NSAİİ, oral glukokortikoid, atak süresince anakinra tedavisine yanıt vermeyen, sık ve şiddetli atakları olan ve bu atakların hayat kalitesini etkilediği hastalarda kullanılması önerilmektedir.

TNF alfa reseptör immunglobulin füzyon proteini olan etanercept HIDS tedavisinde kullanılmaktadır. Yapılan bir çalışmada 13 olgunun 4’ü tedaviye iyi yanıtlı, 5 hasta kısmi yanıtlı ve 4 hasta yanıtsız olarak değerlendirilmiştir [175].

IL-1B reseptör antagonisti olan anakinra tedavisi HIDS hastalarında etkili bulunmuştur [175]. Yapılan bir çalışmada 21 hastanın 19’unda anakinra tedavisine tam yada kısmı yanıt olduğu görülmüştür [179]. Etanercept tedavisine yanıtsız olgularda anakinra tedavisinin kullanılabileceği belirtilmektedir [180].

IL-1B monoklonal antikoru olan canakinumab HIDS tedavisinde kullanılmaktadır ve yapılan çalışmalarda anakinra tedavisine kıyasla daha efektif bulunmuştur [181]. Bu nedenle etanercept ve anakinra tedavisine yanıtsız olgularda kullanılabileceği belirtilmektedir.

Ateşli ataklar sırasında sıklıkla IL-6 düzeyi de artmaktadır. Il-6 reseptör monoklonal antikoru tocilizumab tedavisinin de HIDS hastalarında önleyici tedavide başarılı olduğu belirtilmektedir [182].

Kolşisin, siklosporin, intravenöz immunglobulin, statin, talidomid ve kök hücre nakli önerilmeyen tedavi modaliteleridir.