Hidroksi metil bütirat (HMB)

HMB, esansiyel aminoasitlerden lösinin aktif bir metabolitidir (8, 35) ve transaminasyon ürünü olan beta-ketoizokaproate tarafından metabolize edilmektedir (8). HMB‟nin etkisi kas, immun sistem ve meme bezleri üzerinde olmaktadır (ġekil 2.2) (36).

HMB, insanlarda ve hayvanlarda endojen olarak düĢük miktarlarda sentez edilmektedir (35). HMB‟nin plazma konsantrasyonları 1-4 mmol/L arasında

19

değiĢiklik göstermekle birlikte, lösin suplementasyonu yapıldığında bu miktar 5-10 kat civarında artıĢ göstermektedir (37).

Kas kitlesini artırmak ve yoğun egzersizde kas hasarını azaltmak için uzun yıllardır spor hekimliğinde ve vücut geliĢtirmede kullanılan HMB‟nin, kaĢektik farelerle yapılan bir çalıĢmada, protein sentezini arttırdığı ve protein yıkımını azalttığı bulunmuĢtur. HMB, bu proteoliz engelleyici etkisini proteozom-proteolitik yolağını inhibe ederek/zayıflatarak ve bu yolakta bir tümör ürünü olan ve bu yolağı aktive eden PIF salınımını inhibe ederek göstermektedir. Bir PIF inhibitörü olan eikozapentoenoik asit (EPA), etkisi tam olarak aydınlatılmasa da hücre membranında bulunan fosfolipidlerden, araĢidonik asit ve metaboliti olan 15 eikazotetraenoikasit (15-HETE) salınımını azaltmaktadır. Bunlar inflamasyon için çok önemli moleküllerdir ve proteazom ekspresyonunu arttırarak protein yıkımını azaltır. HMB, yolağı bu mekanizma ile inhibe etmese de baĢka bir Ģekilde inflamasyonu inhibe ettiği düĢünülmektedir (20).

Eksojen (diyetten gelen) ve endojen (protein yıkımından gelen) kaynaklardan gelen lösin ilk olarak kasların hem sitozol hem mitokondrisinde α-ketoizokaproate (KIC)‟e dönüĢür, fakat; KIC‟ın oksidasyonunun büyük bir kısmı karaciğerde gerçekleĢmektedir (38). KIC ise ya mitokondride α-ketoasit dehidrogenaz aracılığıyla isovaril-CoA‟ya veya sitozolde α-ketoisocaproate dioksigenaz ile HMB‟ye dönüĢür. Normal koĢullar altında, bu metabolizmanın önemli oranı mitokondride gerçekleĢerek, KIC‟ın büyük bölümü isovaril-CoA‟ya dönüĢtürülür (20, 38). YaklaĢık olarak lösinin %5‟i ise sitozolde HMB‟ye dönüĢür. Yani birçok çalıĢma tarafından en etkin doz olarak kabul edilen 3 gr HMB sentezlenebilmesi için, 60 gr civarında lösin almak gereklidir. Günlük diyette alınan lösin miktarına göre değiĢmekle birlikte, ortalama olarak vücutta günlük 0.2-0.4 gr kadar HMB doğal olarak sentezlenmektedir (20).

HMB‟nin en önemli etkisinin, iskelet kası içerisinde de novo kolesterol sentezi için substrat kullanımını arttırması olarak bilinmektedir. Kas hücrelerinde kolesterol, membran stabilitesi için önemli olmaktadır. Kas hücresinde yeterli miktarda kolesterol üretildiğinde, membran dayanıklılığı artmaktadır. HMB‟nin büyük bir oranı, kolesterol sentezinde substrat olarak kullanılan 3-hidroksi-3-metil- glutamil-CoA (HMG-CoA)‟nın yapısında yer almakta ve kolesterol sentezini

20

arttırmaktadır. Bu anlamda, kolesterol sentezi için yeterli substrat sağlandığında, kas hücresi dayanıklılığı artmakta ve yıkımı azalmaktadır (37).

ġekil 2.2. Lösin, α-ketoizokaproate (KIC) ve hidroksi metil bütirat (HMB)’ın metabolizması (36)

2.2.6.1.1. HMB’nin güvenirliği ve sağlığa olası etkileri

Yapılan çalıĢmalarda, HMB suplementasyonu yapıldığında kanda HMB miktarının arttığı ancak hepatik, renal ve immün parametrelerde bir değiĢiklik olmadığı görülmüĢtür (39).

2.2.6.1.1.1. Sağlığa etkileri

HMB; yağ kütlesini azaltır, kas kütlesini arttırır, kaĢeksi, AIDS gibi kas yıkımının arttığı hastalıklarda, kas yıkımını azaltır, ubiquitin-proteasome sisteminin etkinliğini azaltarak protein yıkımını önler, mTOR yolunda protein substratının fosforilasyonunu artırarak miyofibriller protein sentezinde artıĢa yol açar, LDL

21

kolesterolü ve total kolesterolü azaltır, yara iyileĢmesinde ve immün sistem fonksiyonlarının geliĢimine yardımcı olmaktadır (37).

HMB, anti-katabolik bir ajan olarak bilindiği için, kas yıkımını arttırdığı bir takım hastalıklarda da etkili olup olmadığını araĢtıran çalıĢmalar yapılmıĢtır. Yapılan çalıĢmalar sonucunda, HMB‟nin AIDS veya kaĢektik kanser gibi immün sistemi baskılayan hastalıklarda, vücut ağırlığı ve yağsız kas kütlesini arttırarak; kas yıkımında azalmaya yol açtığı bulunmuĢtur (7). Yatağa bağımlı hastalarda ise, performans azalmasını durdurduğu veya azalttığı görülmektedir (40).

Ġnsanlar ve deney hayvanları üzerinde yapılan birkaç çalıĢma, HMB‟nin kas hasarını ve kas proteolizisini en aza indirerek; iskelet kasları üzerinde antikatabolik etkisi olduğunu göstermektedir (7, 8). HMB‟nin kas protein yıkımını azaltmadaki mekanizması tam olarak anlaĢılamamıĢ olsa da; HMB‟nin arjinin ve glutaminden bağımsız olarak kaslarda etkili olduğu düĢünülmektedir (7). Yapılan bir çalıĢmada, HMB‟nin PIF inhibitörlerini engellediği gösterilmiĢtir. HMB‟nin, PIF tarafından aktive edilen p42/44-mitojen-aktive edilmiĢ protein kinazın fosforilizasyonunu azalttığı düĢünülmektedir (22, 41). Böylelikle kas hasarının onarım hızındaki artıĢla birlikte, kiĢinin performansında da artıĢ gözlenmektedir (41).

2.2.6.1.2. HMB’nin optimal dozu

Literatürde HMB dozuyla ilgili net bir veri olmamakla birlikte; 2 ila 3 g/gün (veya 38 mg/kg/gün) arasında alımı öneren birçok çalıĢma bulunmaktadır. Birçok çalıĢma günlük toplam 3 gr HMB‟nin en yüksek yararı sağladığını belirtmektedir. Ġnsanlar üzerinde yapılan çalıĢmalarda 3-6 g/gün HMB verilmesinin yan etkisine rastlanmamıĢtır (3, 7, 8, 11, 12, 41).

2.2.6.1.3. HMB’nin etkinliğini gösterdiği mekanizmalar

HMB‟nin çalıĢma mekanizması; sarkolemmayı koruma kapasitesine ve proteolitik yolların etkinliğini azaltmasına dayanmaktadır. Sarkolemmayı stabilize etmesi, “Kolesterol Sentez Hipotezi” olarak bilinmektedir. Bu hipoteze göre, hasar görmüĢ kas hücresi sarkolemma içeriğini muhafaza etmek için gerekli miktarda kolesterol üretmez. Bu, özellikle denovo kolesterol sentezi ile kolesterol üreten kas hücreleri için önemlidir. Kolesterol, asetil-CoA‟dan oluĢur. Bu reaksiyonu katalize eden enzim ise HMG-CoA redüktazdır. HMB‟nin büyük bölümü HMG-CoA

22

redüktaz enzimine dönüĢtürülür. Bu sebeple, kas içerisinde artmıĢ HMB konsantrasyonları, sarkolemmmayı stabilize etmek için gerekli olan kolesterolün sentezinde hazır olarak kullanılabilecek substrat sağlar (37).

Bu hipotezi destekleyen çalıĢmalarda, kolesterol sentezinin inhibe edilmesi ile kas fonksiyonlarının bozulduğu, kas hasarının arttığı ve kas hücresi nekrozu görüldüğü belirtilmiĢtir (37).

Yeni geliĢmeler, HMB‟nin proteolitik yollarda da etkinlik gösterdiğini belirtmektedir. Proteolizisi oluĢturan 3 temel yol; lizozomal, kalsiyum kalpain aktivasyonu (CAC) ve ubiquitin yolları (Ub-yolu)‟dır. Ub-yolu, hücre içi protein yıkımından sorumludur. Ub-yollarının etkinliğinin arttığı durumlar; kanser, kol veya bacak immobilizasyonu, açlık, sinirsel sinyallerin engellenmesi, aktivitenin azalması, çeĢitli egzersiz koĢulları Ģeklinde sıralanabilir. HMB etkinliğini hem hastalık durumunda hem de egzersize bağlı oluĢan katabolik durumlarda, Ub-yollarının fonksiyonunu direkt veya indirekt inhibe ederek göstermektedir (37).

mTOR yolu (mammalian target of rapamycin), hücre büyümesini, hücre proliferasyonunu, hücre motilitesini, protein sentezini ve transkripsiyonunu düzenleyen bir serin/teronin protein kinazdır. HMB, henüz bilinmeyen bir mekanizmayla mTOR‟un protein substratlarının (4EBP-1, p70S6K) fosforilasyonunu arttırarak, miyofibriller protein sentezinde artıĢa yol açmaktadır (37).