Çalışmamız Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı Kliniğinde akciğer kanseri tanısı almış hastalar üzerinde gerçekleştirildi. Çalışma öncesinde Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu onayı alınmıştır (Ek 1). Her hastadan yazılı onay alınmıştır (Ek 2). Bu çalışma Trakya Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Komisyonu tarafından desteklenmiştir (TÜBAP No: 635) (Ek 3).
Eylül 2004-Ekim 2005 tarihleri arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Kliniğinde akciğer kanseri tanısı alan hastalar çalışmaya dahil edildi. Çalışmamız prospektif, randomize ve kontrollü araştırma olarak planlandı.
‘‘Eastern Cooperative Oncology Group’’ (ECOG) (Ek 4) performans durumu IV olan olgular, tanı sırasında derin ven trombozu saptanan olgular, tanı esnasında serebrovasküler hastalığı bulunan, kraniyal metastazı saptananlar, tanı esnasında cerrahiye verilen hastalar, 30 günden az yaşayanlar ve 30 günden az varfarin tedavisi alanlar, kendi isteğiyle çalışmadan ayrılan, major hemoptizisi olan, takip esnasında hemoptizisinin dışında hemoglobin değeri 2 gr/dl kadar düşen ya da 2 ünite kadar kan transfüzyon gereksinimi olan kanamalı olgular çalışma dışı bırakıldı.
Histolojik olarak doğrulanan ve klinik-radyolojik yöntemlerle inoperabl akciğer kanseri tanısı alan hastalar başlangıçta derin ven trombozu olmayan olgular ilk gelen hasta kurayla tespit edildikten sonra randomize olarak 2 gruba ayrıldı. İlk gruba akciğer kanseri tedavisi ile birlikte maksimum 6 ay süreyle ve/veya yaşadığı süre boyunca profilaktik oral antikoagülan (5 mg Coumadin, Eczacıbaşı, Türkiye) başlandı. Oral antikoagülan tedavi INR düzeyi 1.5-2.5 olacak şekilde takip edildi. İkinci gruba ise akciğer kanseri tedavisi (kemoterapi ve/veya radyoterapi) dışında tromboz profilaksisi uygulanmadı.
Olguların tedavi öncesi, tam kan sayımı (TKS), biyokimya değerleri kaydedildi. D- dimer, fibrinojen, protrombin 1.2, faktör VIII ve APC-R düzeyleri saptanıp; Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Radyoloji Anabilim Dalında alt ekstremite venöz doppler ultrasonografisi (Simens Sonoline Elegra, Issaquah WA, Amerika Birleşik Devletleri) ve spiral toraks bilgisayarlı tomografi (Simens Somotom AR SP/WB41 A Erlanger Almanya) ile evreleme ve pulmoner emboli dışlaması yapıldı. İkinci kür ve 6. kür sonrasında TKS ve biyokimya değerleri, d-dimer, fibrinojen protrombin 1.2, faktör VIII ve APC-R düzeylerinin ölçümü yapıldı. Doppler ultrasonografisinin ve spiral toraks bilgisayarlı tomografi tekrarı ile; derin ven trombozunun ve pulmoner emboli oluşumu incelendi. Tüm hastalara tedavi öncesi yaşam kalite anketi yapıldı (Ek 5).
Yanıt değerlendirmesi Dünya Sağlık Örgütü ölçütlerine göre yapıldı. En az 4 hafta süreyle tümörde tam gerileme tam yanıt; lezyonun vertikal çapında %50’den fazla gerileme ve yeni lezyonların ortaya çıkmaması kısmi yanıt; lezyon vertikal çapında %25’den az olumlu değişiklik, değişiklik olmaması ve yeni lezyonların ortaya çıkmaması yanıt yok; lezyonun herhangi bir çapında %25’den fazla büyüme ve/veya yeni lezyonların ortaya çıkması progresyon olarak değerlendirildi. Olguların yaşam süresi analizi yapıldı.
Olguların tedavi öncesi, 2. ve 6. kür sonrası kan örnekleri 1/9 oranında %3,8 oranında sitratlı ve kuru kan alınarak, örnekleri 2500/dakika hızında 10 dakika santrifüj edildikten sonra (-70) oC de çalışılıncaya de derin dondurucuda saklandı.
Laboratuvar çalışmalarının tümü Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Hematoloji Bilim Dalı laboratuvarında yapıldı. PTZ’ye STA-CK Prest kiti (Diagnostica Stago, Fransa) kullanılarak ölçüm yapıldı.
D-dimer ELİSA, fibrinojen koagülometrik yöntemle STA Compact (Diagnostica Stago, Fransa) cihazı ile ölçümleri yapıldı. D-dimer 0-0.5 mg/ml aralığında, fibrinojen 200-400 mg/dl aralığında ölçümleri yapıldı.
Protrombin fragman 1.2 düzeyleri ELİSA yöntemi ile; Enzygnost® F 1+2 micro kiti (Dade Behring Marburg GmbH, Amerika Birleşik Devletleri) kullanılarak üretici firmanın protokolüne göre ölçüldü. Referans aralığı 0.4-1.1 nmol/L, ölçüm aralığı ise 0.04-10 nmol/L kabul edildi.
FVIII düzeyleri STA Compact (Diagnostica Stago, Fransa) cihazı ile koagülometrik yöntemle; immüno eksik plazma yöntemi kullanılarak, kit (Diagnostica Stago, Fransa) ile ölçüldü. %60 ile %150 ’ün arası değerler normal değerler olarak kabul edildi.
Aktive protein C Rezistansı (APC-R) düzeyleri STA Compact (Diagnostica Stago, Fransa) cihazı ile STA-STACLOT APC-R kiti (Diagnostica Stago, Fransa) ile koagülometrik yönteme göre ölçüldü. 120 saniyenin altı pozitif olarak kabul edildi.
Elde edilen sonuçların istatiksel analizler, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı Bilgi İşlem Merkezin’deki Minitab paket programı (S0064 Minitab Relase 13) (Lisans no: WCP 1331.00197) kullanılarak değerlendirildi. Verilerin değerlendirilmesinde tanımlayıcı istatistikler, Ki kare Fisher testi, Mann Whitney U testi, Wilcoxon Signed Test, Paired Sample Test, Student T testi ve ölçümlerin korelasyonu için Pearson Korelasyon testi, sağ kalım analizi için Kaplan Meier analizi kullanıldı.
BULGULAR
Akciğer kanseri tanısı alan 153 olgu ile çalışmaya başlandı. Ancak aşağıda verilen nedenlerle 62 olgu çalışma dışı kaldı ve değerlendirme 91 olgu üzerinden yapıldı. Onbir olgunun kranial metastazı olduğundan, 10 olgunun ECOG performans durumu IV olduğundan, 3’üne cerrahi kararı alındığından, 19 olguda tanı esnasında DVT saptandığından bir kez alt ekstremite doppler ultrasonografisi yapıldıktan sonra çalışmaya alınmadılar. Onbir olgu 30 günden az yaşadığından veya 30 günden az varfarin kullandığından, 8 olgu tedaviyi kabul etmediğinden çalışma dışı bırakıldı.
91 olgunun 85’i (%93.4) erkek, 6’sı (% 6.6) kadındı. Kırkdört olgu varfarin profilaksisi alan grupta (%48.35), 47 olgu ise varfarin profilaksisi almayan grupta (%51.65) idi. Varfarin alan grubun yaş ortalaması 61.27±9.39, almayan grubun ise 61.06±11.04 idi. Olguların demografik ve klinik özellikleri Tablo 7 ve 8’de gösterilmiştir. Toplam 20 KHAK, 63 KHDAK mevcuttu, 8’nin tipi belli değildi. Profilaksi alan grubun 10’u KHAK, 30’u KHDAK, 4’ünün tipi belli değildi. Profilaksi almayan grupta 10’u KHAK, 33’ü KHDAK idi, dört olgunun tipi belli değildi. Varfarin profilaksisi alan olguların 24’ü evre IV, 14’ü evre IIIB, 6’sı evre IIIA, idi. Varfarin profilaksisi almayan olguların 26’sı evre IV, 15’i evre IIIB, 6’sı evre IIIA idi. Her iki grubun cinsiyet, yaş, kilo, boy, tümör hücre tipi, evreleri, ECOG performans durumu ve Karnofsky performans ölçekleri arasında istatistiksel fark yoktu.
Olgularımızın varfarin ile birlikte KT ve/veya RT başlama tarihinden itibaren ortalama takip süresi; sırasıyla 304.79+171.56 gündü. Varfarin profilaksisi alan grupta ortalama varfarin alma süresi 154.29+50.72 gündü. Yaşayan olgulardan 748 gün ile takip süresi en uzun olan olgu varfarin almayan grupta idi, en kısa süre ise varfarin alan gruptandı (331 gündü).
Varfarin profilaksisi alan 44 olgunun tedavi protokolünde 42’sinde (%95.5) cisplatin mevcuttu. Etoposit ise 40 (%90.1) olgunun protokolünde vardı. Varfarin profilaksisi almayan grupta ise 37’sinde (%80.4) cisplatin tedavi protokolünde vardı. Otuz beş (%74.5) olguda etoposit tedavi protokolünde yer aldı. Varfarin profilaksisi almayan grupta 5 olguya sadece RT uygulandı. Kür sayısı bakımından istatistiksel fark yoktu.
Çalışmamızda sigara içmeme oranı %4.3 (n:4) idi, sigara içmeyenlerin üç’ü kadındı. İki olgu varfarin kolunda diğer 2 olgu varfarin almayan kolda idi.
Tablo 7. Varfarin profilaksisi alan grubun dökümü
Protokol no İsim Yaş Hücre tipi Evresi Tromboz
1. 160408 HT 67 KHAK IV 2. 167877 ZS 53 KHDAK IV 3. 170417 ŞA 50 KHAK IIIB 4. 161381 SÖ 67 KHDAK IIIA
5. 172673 YÖ 70 KHDAK IIIB
6. 190211 GT 50 KHDAK IV tromboz gelişti 7. 179140 SÇ 48 KHDAK IIIB
8. 11107 AA 75 Tip belli değil IV 9. 170163 AG 74 KHDAK IV 10. 168941 CK 61, KHDAK IV 11. 164048 MK 70 KHAK IIIB 12. 173478 CG 60 KHDAK IV 13. 165319 AK 74 KHDAK IV 14. 167881 RK 68 KHAK IV 15. 161120 HG 81 KHAK IIIA
16. 174886 SK 43 KHDAK IIIB tromboz gelişti 17. 147863 RD 62 KHDAK IV
18. 185901 EA 65 KHAK IV 19. 140878 ŞA 60 KHDAK IIIA 20. 8231 ST 51 Tipi belli değil IV 21. 183864 AA 58 KHDAK IIIA 22. 77748 HK 75 Tipi belli değil IV 23. 192232 AB 64 KHDAK IIIB
24. 203642 AÖ 61 KHDAK IV tromboz gelişti 25. 202802 HD 71 KHDAK IV 26. 192384 EÇ 49 KHAK IIIB
27. 34504 YÇ 63 KHDAK IV 28. 201586 OA 58 KHAK IIIB 29. 128999 MÖ 55 KHDAK IIIB 30. 195389 FD 46 KHAK IIIA 31. 196270 AD 61 KHDAK IV 32. 197817 HS 60 KHDAK IV 33. 196987 NK 50 KHDAK IV 34. 203796 AK 52 Tipi belli değil IV 35. 198368 AÇ 59 KHDAK IIIA 36. 199920 AB 66 KHDAK IV 37. 84385 SK 48 KHDAK IIIB 38. 206582 RY 68 KHDAK IIIB 39. 204022 CÇ 62 KHDAK IIIB 40. 207814 AŞ 60 KHAK IV 41. 208727 BA 65 KHDAK IV 42. 211079 HÖ 62 KHDAK IIIB tromboz gelişti 43. 213495 MD 81 KHDAK IV 44. 210418 İM 53 KHDAK IIIB
Tablo 8. Varfarin profilaksisi almayan grubun dökümü
KHAK: Küçük hücreli akciğer kanseri, KHDAK: Küçük hücreli dışı akciğer kanseri
Protokol no İsim Yaş Hücre tipi Evresi Tromboz
1. 166523 CS 52 KHAK IV 2. 171145 MZ 37 KHDAK IV
3. 161638 HS 54 KHDAK IV 4. 160333 İE 58 KHDAK IIIB 5. 171748 FE 51 KHDAK IV 6. 18338 İÇ 60 KHDAK IV 7. 160370 TK 59 KHDAK IV 8. 178909 SÇ 71 KHDAK IIIB 9. 177682 İS 54 KHAK IV 10. 176640 NÇ 51 KHAK IIIA 11. 173949 MB 64 KHDAK IV 12. 186354 HD 75 KHDAK IV 13. 9057 RG 78 KHDAK IIIA 14. 177215 YM 44 KHDAK IIIA 15. 182475 SK 57 KHDAK IIIB
16. 164876 MD 40 KHDAK IIIB tromboz gelişti 17. 170050 AA 64 KHAK IV tromboz gelişti 18. 200569 NE 52 Tipi belli değil IV tromboz gelişti 19. 191964 YK 65 KHAK IV 20. 196556 HÇ 61 KHAK IIIB 21. 8710 AM 60 KHDAK IIIB 22. 197693 SZ 59 KHDAK IIIA 23. 127217 MY 70 KHDAK IIIB 24. 198056 AB 65 KHDAK IV 25. 188844 RÖ 41 KHDAK IV 26. 142278 EK 59 KHDAK IIIB 27. 208663 ŞD 63 KHDAK IIIB 28. 207449 HS 73 Tipi belli değil IV 29. 199247 KD 42 KHDAK IV 30. 207248 SA 60 KHAK IV 31. 60269 ET 70 KHDAK IIIB 32. 199212 ŞG 60 KHDAK IIIB 33. 190540 AD 55 KHDAK IV 34. 206837 AK 65 KHAK IV
35. 183862 MP 78 Tipi belli değil IIIB 36. 179597 GU 73 KHDAK IV 37. 182911 MK 82 KHDAK IIIA 38. 44188 ÜE 72 KHDAK IV 39. 112296 MB 71 KHDAK IIIB 40. 99610 MV 46 KHAK IV 41. 169243 HA 67 KHDAK IV 42. 181589 HK 74 KHAK IV
43. 156692 AÜ 45 Tipi belli değil IIIA 44. 18363 İD 74 KHDAK IV 45. 213092 FD 68 KHDAK IIIB 46. 127088 SF 67 KHDAK IV 47. 2210676 SG 64 KHDAK IIIB
153 olgunun tanı sırasında ya da takipleri esnasında çekilen alt ekstremite doppler ultrasonografisinde ya da bilgisayarlı tomografisinde 28’inde (%18.3) tromboz saptandı. 28 hastanın biri başka bir klinik tarafından takip edilmekte, diğer hasta ise varfarin profilaksisini 30 günden az kullanmıştı. Tromboz saptanan olguların ikisi kadındı. On dört olguda sadece DVT, üçünde hem DVT hem PE, altısında sadece PE, bir olgunun Vena Kava Superior’unda tromboz saptandı. Dört olguda arteriyal tromboz, bir olguda da tekrarlayan tromboz saptandı. Tekrarlayan trombozu olan tanı esnasında tromboz tanısı konarak çalışma dışında kalan grupta idi. Trombozu olan dört olguda VKSS saptandı; VKSS’si olan 4 olgunun 3’ünde tromboz üst ekstremitede tespit edildi. Toplam 28 tromboz olgusunun izlemlerinde ise 3 (%10.7) olgunun trombozu katater ilişkili idi. Trombozu saptanan olgulardan sadece birinin yakınması yoktu. Trombozu olanların 12’sinin (%42.8) tipi belli değildi, 2’si (%7.1) KHAK, 13’ü (%46.4) KHDAK; bunların 7’si (%25) adenokanserdi. On olguya genel durumunun kötü olmasından dolayı tanısal işlem yapılamadı. Tromboz saptanan olguların demografik ve klinik özellikleri Tablo 9 ve 10’da gösterilmiştir.
Yüz elli üç olgunun 19’unda tedavi öncesinde tromboz saptandı. Dokuzunda DVT, altısında sadece PE vardı. Olguların biri katater ilişkili idi.
Çalışmaya dahil edilen 91 olgunun 7’sinde (%7.69) takip sırasında tromboz saptandı. Çalışmaya dahil edilen ve varfarin profilaksisi alan bir olguda tromboz saptandı ancak toplam varfarin alma süresi 30 günden az olduğundan çalışmaya dahil edilmedi. Bu olgunun trombozu saptandığı sırada INR düzeyi 3.12 idi. Dört olgu varfarin profilaksisi alan grupta, üç olgu varfarin profilaksisi almayan grupta idi. Yedi olgunun ikisinde üst ekstremitesinde tromboz saptandı ve her ikiside kataterle ilişkiliydi. Bir olguda tromboz varfarin altında iken gelişti ve INR düzeyi 1.22 idi. Varfarin profilaksisi alan gruptaki diğer olguların trombozu, varfarin kesildikten sonra gelişti. Yedi trombozun ikisinde hem DVT hem de PE saptandı. Bir tanesi kranial infarkttı. Her iki grupta tromboz gelişimi açısından istatistiksek olarak fark saptanmadı (Ki kare Fisher testi, X2=0.235, p=0.62).
Tanı anında trombozu olan olgularla, olmayan olgular karşılaştırıldığında d-dimer anlamlı olarak yüksekti, fibrinojen ve kalsiyumda trombozlu olgularda, saptanmayan olgulara oranla anlamlı olarak azalmış olarak saptandı (Tablo 11).
Protrombin fragman 1.2, faktör VIII, APCR tanı anındaki değerleri, trombozu olan olgular ile tromboz saptanmayan olgular karşılaştırıldığında istatistiksel fark saptanmadı (Tablo 11).
Tablo 9. Tanı anında ve takip sırasında tromboz saptanan olguların demografik ve klinik özellikleri
Protokol
no İSİM Yaş Hücre tipi Evre Çalışmaya dahil olanlar 192303 AÖ 60 Belli değil IIIA
188658 AK 46 KHDAK IV 30102 AY 76 Belli değil IV 217003 AD 63 KHDAK IV 195691 AA 61 KHDAK IV 170687 GD 34 KHDAK IV 196393 HK 79 KHDAK IIIB 34023 HÖ 85 Belli değil IV 205153 HU 59 Belli değil IV 145117 İE 68 Belli değil IV 19201 İT 77 Belli değil 152095 ME 64 Belli değil IV 131916 NŞ 62 KHDAK IIIB 217547 SM 66 KHDAK IV 179019 SO 39 KHDAK IV 169577 SG 54 Belli değil IIIB 209604 YK 74 Belli değil IV 44247 ŞY 79 KHDAK IV 160128 AT 68 KHAK IV 31417 ZÖ 75 Belli değil IV 174886 SK 43 KHDAK IIIB Çalışmaya
dahil* 170050 AA 64 KHAK IV Çalışmaya
dahil* 203642 AÖ 61 KHDAK IV Çalışmaya
dahil* 190211 GT 50 KHDAK IV Çalışmaya
dahil* 211079 HÖ 62 KHDAK IIIB Çalışmaya
dahil* 164876 MD 40 KHDAK IIIB Çalışmaya
dahil* 200569 NE 52 Belli değil IV Çalışmaya
dahil* 207513 SK 45 Belli değil IV
KHAK: Küçük hücreli akciğer kanseri, KHDAK: Küçük hücreli dışı akciğer kanseri
*Çalışmaya dahil olan tromboz gelişen olgular çalışma dışı bırakılmadı, takip esnasında tromboz gelişti.
Tablo 10. Trombozlu olguların demografik ve klinik özellikleri
Varfarin profilaksisi alan grup (n=4) Varfarin profilaksisi
Almayan grup(n=3) Çalışma dışı kalan olgular(n=21) Yaş 54+9.12 52+12 63.52+13.82 Bayan cinsiyet 0 0 2 Adenokanser 2 1 4 Arteriyal tromboz 0 1 3 Derin ven trombozu 4 2 11 Pulmoner emboli 2 0 7 Katater ilişkili tromboz 1 1 1 Üst ekstremite derin ven
trombozu
1 2 1
Tablo 11. Tanı anında tromboz saptanan olguların trombozu olmayan olgularla hemostatik parametreler açısından karşılaştırılması
Takip edilen parametre Tanı anında trombozu saptanan olgular Trombozu olmayan olgular P değeri Hemoglobin g/dl 12.26+2.16 (n=19) 12.36+2.10 (n=100) 0.858** Trombosit mm3 307421+136255 (n=19) 320686+123877 (n=99) 0.675** Laktik dehidrogenaz U/L 283,00+130.08 (n=16) 282.65+271.46 (n=100) 0.088* Alkalen fosfataz U/L 101,57+51.57 (n=14) 96.96+60.30 (n=96) 0.433* Kalsiyum mg/dl 8.43+0.64 (n=18) 8.99+0.65 (n=94) 0.001** Sedimantasyon mm/h 39.50+27.31 (n=16) 52.28+32.22 (n=90) 0.138** D-dimer mg/ml 4.08+5.35 (n=12) 1.54+2.78 (n=79) 0.013* aPTZ sn 27.90+3.22 (n=16) 28.92+3.32 (n=73) 0.269** Fibrinojen mg/dl 333.20+116.51 (n=15) 412.14+99.18 (n=98) 0.006** INR 1.42+0.58 (n=18) 1.14+0.14 (n=96) 0.038* C reaktif protein mg/dl 5.95+4.94 (n=17) 5.85+9.41 (n=90) 0.456* Protrombin 1.2 nmol/L 2,17+1.31 (n=10) 2,45+1.63 (n=79) 0.524* FVIII % 171.90+92.47 (n=10) 140,82+63.21 (n=84) 0.365** APC-R sn 161.19+31.24 (n=10) 162.76+36.23 (n=82) 0.896** *Mann Whitney U Testi, **Student T Testi
Her iki grubun evre IIIB ve IV olgularının tedavi tarihinden itibaren Kaplan Meier sağ kalım analizinde varfarin alan grupta daha uzun yaşam süresi olduğu saptandı. Tedavi tarihinden itibaren evre IIIB ve evre IV olguların, varfarin profilaksisi alan grupta ortalama yaşam süresi 375.59+34.01, medyan yaşam süresi 358 gün %95 GA (226.90-489.10), varfarin profilaksisi almayan grupta ortalama yaşam süresi 280.30+34.01 gün, medyan yaşam süresi 236 gün %95 GA (187.07-284.93 ) gündü (Long Rank: 4.48, p=0.0343) (Şekil 1). Evre IIIB ve IV ölen olgulardan varfarin grubunda minimum yaşam süresi 57 gün, maksimum yaşam süresi 571 gündü. Varfarin almayan kolda ise sırasıyla minimum yaşam süresi 38, maksimum yaşam süresi ise 523 gündü.
İlk başvuru sırasında tromboz saptanan olgular ile trombozu olmayan olgular karşılaştırıldığında trombozu olmayan grubun yaşam süresi anlamlı olarak daha uzundu. Tanı esnasında trombozu olan olguların ortalama sağ kalım süresi 126.75+39.66 gün, medyan sağkalım süresi 63 gün, %95 GA (22.26-103.74), trombozu olmayan olguların ortalama yaşam süresi 393.69+28.25 gün, medyan sağkalım süresi 320, %95 GA (267.76-372.24) gündü (Log Rank: 20.31, p=0.0000) (Şekil 2).
Protrombin fragman 1.2, Faktör VIII, APC-R düzeylerinin KT öncesi değerleri cinsiyet, tümörün evresi, tümör tipi ile karşılaştırıldığında ilişki saptanmadı.
800 600 400 200 0 1,2 1,0 ,8 ,6 ,4 ,2 0,0
varfarin alan almaya varfarin almayan varfarin almayan varfarin alan varfarin alan
Şekil 1. Kaplan Meier Yöntemi ile EVRE IIIB ve IV olan olguların tedavi sonrasında sağkalım analizi
Kümülatif survi
Yaşam süresi 800 600 400 200 0 1,2 1,0 ,8 ,6 ,4 ,2 0,0
TROMBOZ VAR YOK TETYÖ
TETYY TETVÖ TETVY
Şekil 2. Tanı esnasında trombozu saptanan olgularla trombozu olmayan olguların sağkalım analizi
Varfarin alan grubun 2. kür sonrası INR değeri 1.9, almayan grubun ise 1.2 idi (Şekil 3).
1,2 1,1 1,13 1,9 1,97 1,16 0 0,5 1 1,5 2 2,5 1 2 3 IN R
*2. kür sonrasında INR değerleri istatistiksel olarak farklıydı (p=0.002).
Şekil 3. Her iki grubun ortalama INR değerleri
Varfarin profilaksisi alan ve almayan grupların mortalite oranlarına bakıldığında istatistiksel fark saptanmadı. (Tablo 12). Tam yanıt veren olgular varfarin alan kolunda grupta 11 olgu, almayan grupta 4 olgu, parsiyel yanıt veren olgu sayıları 14 ve 13 olgu idi. Progresif yanıt ise sırasıyla 12 ve 18 olgu idi (Tablo 13).
Evre IV ve IIIB olan olguların varfarin profilaksisi alan grupta eksitus sayısı 24 ve almayan grupta 34 idi, evre IV ve IIIB olan olguların sonuçları Tablo 14’dedir.
*TETYÖ: Tanı esnasında trombozu olmayıp ölen olgular. **TETYY: Tanı esnasında trombozu olmayan yaşayan olgular. ***TETVÖ: Tanı esnasında trombozu olan ölen olgu
****TETVY: Tanı esnasında trombozu olan ve yaşayan olgular.
Varfarin alan Varfarin almayan Kümülatif
Tüm hastalarımızın protrombin fragman 1.2 düzeyi 81 hastanın 70’inde (%86.41) yüksek saptandı. Ortalaması 2.39+1.61 nmol/l idi. 2. kür sonrası bu değer 56 hastanın 44’ünde (%78.57) yüksek saptanmıştır. Ortalaması ise 2.14+1.56 nmol/l idi.
APC-R hastaların %7.31’inde (6/82) pozitif olarak saptandı. Bu hastalardan sadece birinde FVIII düzeyi yüksekti. Seksen dört hastaya FVIII bakıldı ve hastaların %34,5’ünde (29/84) %150’nin üzerindedir.
Varfarin profilaksisi alan grupta INR, trombosit sayısı, sedimantasyon anlamlı olarak arttığı, laktik dehidrogenazın ve hemoglobinin ise anlamlı olarak azaldığı, Ca, d-dimer, fibrinojen, CRP ve protrombin fragman 1.2 değerlerinin azaldığı saptandı (Tablo 15,16).
Varfarin almayan grupta alkalen fosfataz, sedimantasyonun anlamlı olarak arttığı, hemoglobinin azaldığı saptandı (Tablo 17).
Varfarin profilaksisi alan grupta d-dimer KT öncesinde 0.91+1.15 (mg/ml), 2. kür sonrasında 0.74+1.05 (mg/ml) idi. Yaşam süresi daha kısa olan varfarin almayan grupta d- dimer KT öncesinde 2.22+4.60 (mg/ml), 2. kür sonrasında 1.28+1.32 (mg/ml) idi. Her iki grupta azalan d-dimer varfarin alan grupta daha düşük olarak saptandı.
Tüm hastalarda varfarin profilaksisi alan grupla almayan grup karşılaştırıldığında KT öncesi d-dimer, fibrinojen, CRP, protrombin fragman 1.2, FVIII ve APCR ortalama değerleri arasinda fark yoktu. 2. kür KT sonrası tüm hastalarda bakılan d-dimer, protrombin fragman 1.2 FVIII değerleri anlamlı olarak farklıydı (Tablo 19).
Pearson korelasyon testi ile protrombin fragman 1.2 ile yaşam kalite skoru arasında pozitif korelasyon saptandı. (r=0.32, p=0.005).
Sigara paket yılı, lökosit, trombosit sayısının, sedimantasyonun, d-dimer ve fibrinojenin sağkalım ile negatif korelasyonu gösterildi.
Varfarin profilaksisi alan grupta; iki olguda major, beş’inde minor kanama, varfarin profilaksisi almayan grupta 3 olguda minor kanama izlendi. Her iki grup kanama açısından karşılaştırıldığında fark saptanmadı (Ki kare Fisher testi,X2=3.009, p=0.222).
Tablo 12. Varfarin profilaksisi alan ve almayan gruplarda mortalitenin değerlendirilmesi
Varfarin profilaksisi alan grup (n=44) Varfarin profilaksisi almayan grup (n=47) p değeri* Ölen 26 (%59) 37 (%78) 0.16 Yaşayan 18 (%41) 10 (%22) 0.13
Tablo 13.Varfarin profilaksisi alan ve almayan gruplarda yanıt değerlendirilmesi
Varfarin profilaksisi alan grup (n=44) Varfarin profilaksisi almayan grup (n=47) P değeri* Tam yanıt 11 (%25) 4 (%9) 0.071 Parsiyel yanıt 14 (%31) 13 (%29) 0.84 Stabil yanıt 7 (%16) 10 (%22) 0.46 Progresif yanıt 12 (%27) 18 (%40) 0.27
*Ki Kare Fisher testi
**İki olgunun yanıt değerlendirilmesi yapılamadı.
Tablo 14. Evre IV ve IIIB olan olguların mortalitesi
Tablo 15. Varfarin alan grupta bakılan değerlerin 1. kür öncesi ve 2. kür sonrası karşılaştırılması
*Wilcoxon Signed Test, ** Paired Sample Test, KT: Kemoterapi Varfarin profilaksi alan
grup (n=38) Varfarin profilaksi almayan grup (n=41) p değeri* Ölen 24 (%63) 34 (%83) 0.18 Yaşayan 14 (%37) 7 (%17) 0.12 Takip edilen parametre KT öncesi (ortalama) 2. kür KT sonrası (ortalama) P değeri Hemoglobin (n=42) g/dl 12.71+1.44 10.84+1.21 <0.001** Trombosit (n=42) mm3 290904+87928 351286+130374 0.004** Laktik dehidrogenaz (n=40) U/L 259.90+250.51 198.22+161.33 0.015* Alkalen fosfataz (41=) U/L 91.34+642.87 122.54+99.77 0.510** Kalsiyum (n=38) mg/dl 9.17+0.70 8.93+0.90 0.086** Sedimantasyon (n=33) mm/h 43.60+25.83 56.48+26.06 0.023**
Tablo 16. Varfarin alan grupta hemostatik parametrelerin 1. kür öncesi ve 2. kür sonrası karşılaştırılması
Takip edilen
parametre KT öncesi (ortalama) 2. kür KT sonrası ortalama P değeri
D -dimer (n=26) mg/ml 0.91+1.15 0.74+1.05 0.239* Aktive parsiyel tromboplatin zamanı (n=28) sn 28.94+4.05 30.17+4.17 0.128** Fibrinojen (n=41) mg/dl 396.09+78.54 383.12+60.34 0.384** INR (n=39) 1.14+0.13 1.91+1.24 <0.001* C reaktif protein (n=34) mg/dl 7.04+14.08 3.38+4.60 0.218* Protrombin 1.2 (n=29) nmol/L 2.05+0.98 1.82+1.69 0.075* Faktör VIII (n=35) % 135.05+59.71 141.25+59.60 0.634**
Aktive protein C direnci (n=34) sn
176.25+37.24 178.73+43.46 0.787**
INR: International normalized ratio, KT: Kemoterapi
*Wilcoxon Signed Test, ** Paired Sample Test
Tablo 17. Varfarin almayan grupta bakılan değerlerin 1. kür ve 2. kür sonrası karşılaştırılması
Takip edilen
parametre KT öncesi 2. kür KT sonrası P değeri
Hemoglobin (n=34) g/dl 12.11+2.86 10.64+1.17 0.006** Trombosit (n=34) mm3 335647+138576 379500+174024 0.070** Laktik dehidrogenaz (n=33) U/L 277.12+271.97 228.69+177.16 0.385* Alkalen fosfataz (n=32) U/L 99.12+69.71(n=45) 124.28+100.85 0.019** Kalsiyum (n=33) mg/dl 9.00+0.58 8.91+0.38 0.499** Sedimantasyon (n=23) mm/h 51.52+34.39 68.78+33.87 0.011** * Wilcoxon Signed Test, **Paired T Testi, KT: Kemoterapi
Tablo 18. Varfarin almayan grupta hemostatik parametreler açısından 1. kür öncesi ve 2. kür sonrası karşılaştırılması
Takip edilen
parametre KT öncesi (ortalama) 2. kür KT sonrası ortalama P değeri
D-dimer (n=20) mg/ml 2.22+4.60 1.28+1.32 0.760* Aktive parsiyel tromboplatin zamanı (n=18) sn 30.25+2.93 28.12+3.97 0.068** Fibrinojen (n=29) mg/dl 402.13+87.09 389.44+90.79 0.408** INR (n=33) 1.15+0.12 1.20+0.33 0.688* C reaktif protein (n=26) mg/dl 5.21+4.80 5.45+5.43 0.786* Protrombin 1.2 (n=22) nmol/L 2.75+1.95 2.50+1.29 0.689* Faktör VIII (n=23) % 141.78+67.21 121.56+39.85 0.271** Aktive protein C direnci
(n=23) sn
166.84+37.37 165.63+30.85 0.909**
INR: International normalized ratio, KT: Kemoterapi
Tablo 19. Varfarin alan almayan tüm olguların tanı öncesi ve 2. kür sonrası hemostatik değerlerinin karşılaştırılması
*Mann Whitney U, **Student T Testi, KT: Kemoterapi Ortalama p değeri varfarin alan (n=37) 0.90+1.09 KT öncesi d- dimer varfarin almayan (n=37) 2.56+4.77 0.062* varfarin alan (n=29) 0.85+1.11 2.KT sonrasi d-
dimer varfarin almayan (n=23) 2.37+5.08 0.007* varfarin alan (n=43) 400,32+79,51
KT öncesi
fibrinojen varfarin almayan (n=46) 415,76+99,82 0.424** varfarin alan (n=41) 383,12+60,34
2.KT sonrasi
fibrinojen varfarin almayan (n=30) 395,20+94,61 0.542** varfarin alan (n=41) 6.54+12.98 KT öncesi CRP varfarin almayan (n=42) 4.90+4.42 0.733* varfarin alan (n=37) 3.25+4.43 2.KT sonrasi CRP varfarin almayan (n=28) 5.22+5.32 0.228* Varfarin alan (n=39) 1.97+0.89 Tedavi öncesi
protrombin 1.2 Varfarin almayan (n=42) 2.78+2.01 P=0.26* Varfarin alan (n=32) 1.78+1.62
2. kür KT sonrası
protrombin 1.2 Varfarin almayan (n=24) 2.63+1.37 P=0.001* Varfarin alan (n=42) 129.90+56.67
Tedavi öncesi FVIII
Varfarin almayan (n=42) 150.54+71.03 P=0.123** Varfarin alan (n=36) 145,66+64,42 2. kür KT sonrası FVIII Varfarin almayan (n=26) 116,61+41,58 p=0.049** Varfarin alan (n=40) 170.64+37.88 APCR tedavi öncesi
Varfarin almayan (n=42) 162.29+36.01
p=0.31**
Varfarin alan (n=36) 178.28+42.25 APCR 2. kür KT
Tablo 20. Varfarin profilaksisi alan ve almayan grupların 6. kür sonrasında bakılan hemostatik
parametrelerin karşılaştırılması
*Mann Whitney U, **Student T Testi, KT: Kemoterapi
D-dimer düzeyi 74 hastadan 43’ünde (%58.10), fibrinojen 89 hastadan 46’sında (51.68)