GeçmiĢten günümüze antitrombosit tedavi kullanımı

1996 yılından günümüze kadar antitrombosit tedavi ile ilgili yapılmış birçok çalışma vardır. Bu çalışmalarda antitrombositler birbirlerine üstünlük açısından kıyaslanmış ya da ikili antitrombosit tedavi süre olarak karşılaştırılmıştır. CURE, CLARITY, COMMIT, CREDO, CHARISMA çalışmalarında klopidogrel plaseboya göre karşılaştırılmış ve klopidogrelin trombotik olayları ve mortaliteyi azaltmadaki etkinliği gösterilmiştir. Klopidogrel etkin antitrombosit tedavi olarak kılavuzlarda yerini almıştır. Klopidogrelin etkisinin yavaş başlaması, klopidogrel direnci, ön ilaç olması nedenli zamanla yeni antitrombosit ajanlara ihtiyaç duyulmuştur. PLATO çalışmasında tikagrelor, TRITON TIMI-8 çalışmasında da prasugrelin trombozu önlemede klopidogrele göre üstünlüğü kanıtlanmıştır. Tikagrelor ve prasugrelin gerekli şartları sağlaması halinde klopidogrele tercih edilmesi önerilmektedir.

ġekil 7. GeçmiĢten günümüze antitrombosit tedavi ile ilgili çalıĢmalar

RESET çalışmasında 2117 hastada DAPT kullanım süreleri 3 ay-12 ay olarak

Çalışmada 3 ay ve 12 ay tedavi verilen gruplardaki takılan stentlerin özelliği farklı olması nedenli çalışmanın kalitesinde birtakım tartışmalar ortaya çıkmıştır (Tablo 7).

Tablo 8. Standard DAPT çalıĢmaları ve özellikleri

ÇalıĢma DAPT süresi Hasta sayısı Sonlanım AKS % Yeni DES % Sonuç Kısa/uzun RESET (2012) 3-12 ay 2117 Kardiyak ölüm,

MI, ST, revask. kanama

55 85 %4.7/%4.7 OPTIMIZE (2014) 3-12 ay 3119 Ölüm, MI, inme, Kanama 32 100 %6/%5.8 EXCELLENT (2011) 6-12 ay

1443 Kardiyak ölüm, MI, revask. sonrası iskemi 51 75 %4.8/%4.3 ISAR-SAFE (2014) 6-12 ay 4000 Ölüm, MI, inme, major kanama 40 72 %1.5/%1.6 SECURITY (2014) 6-12 ay 1399 Kardiyak ölüm, MI, ST, inme 38 100 %4.5/%5.7

ST; stent trombozu, MI; Miyokard Enfarktüsü, DES; ilaç salınımlı stent, DAPT; ikili antiplatelet tedavi, AKS; Akut Koroner Sendrom, SVO; serebrovasküler olay

OPTIMIZE çalışmasında 3119 hastada DAPT kullanım süreleri 3 ay-12 ay olarak

karşılaştırılmış olup primer sonlanım noktasında anlamlı bir fark ortaya çıkmamıştır (100). Bu çalışmada ikinci kuşak DES’ler kullanılmıştır (Tablo 7).

EXCELLENT, ISAR-SAFE, SECURITY çalışmalarında DAPT kullanım süreleri 6 ay-12

ay olarak karşılaştırılmıştır. Primer sonlanım noktasında uzun kullanımın kısa kullanıma bir üstünlüğü olmadığı saptanmıştır (101,102,103).

SECURITY çalışmasında kullanılan DES’lerin tamamının ikinci kuşak olması önemlidir

Tablo 9. UzamıĢ DAPT çalıĢmaları ve özellikleri ÇalıĢma Randomizasyon DAPT süresi Hasta sayısı Sonlanım AKS % Yeni DES % Sonuç kısa/uzun PRODIGY (2012) 6-24 ay 1970 Ölüm, MI, İnme 75 50 %10/%10.1 ITALIC (2014)

6-24 ay 1822 Ölüm, MI, inme acil revaskülarizasyon Kanama 24 100 %1.6/%1.5 ARCTIC Interruption (2014) 12-18-24 ay 1259 Ölüm, MI, ST, Serebrovasküler olay, Revaskülarizasyon 26 63 %4/%4 DAPT (2015) 12-30 ay 9961 1 ST 2 MACE 43 59 1-%1.4/%0.4 2- %4.1/%2.1 p<0.001* DES-LATE (2010) 12-36 ay 5045 Kardiyak ölüm ,MI Serebrovasküler olay 61 30 %2.4/%2.7 OPTIDUAL (2015) 12-48 ay 1385 Ölüm, MI, 36 59 %7.5/%5.8 STOPDAPT- 2 (2019) 1-12 ay 3045 1 yıllık KV ölüm, Mİ, iskemik veya

hemorajik inme, kesin stent trombozu ve majör veya minör kanama toplamı 40 100 %2.36/%3.70 P=0.04 SMART- CHOICE (2019) 3-12 ay 2993 1 yıllık KV ölüm, Mİ veya inme toplamı

58.2 100 %4.5/%5.6 P=0.20 MACCE, majör kardiyak olaylar.MI, miyokard enfarktüs; ST, stent trombozu.

PRODIGY, ITALIC çalışmalarında DAPT süreleri 6 ay-24 ay olarak karşılaştırılmıştır.

Primer sonlanımda uzun kullanımın kısa kullanıma üstünlüğü saptanmamıştır (104,105) (Tablo 7).

ARCTIC, DES-LATE, OPTIDUAL çalışmalarında ise daha uzun DAPT süreleri

karşılaştırılmıştır. Primer sonlanımda anlamlı bir fark ortaya çıkmamıştır (106,107,108) (Tablo 7).

Bu çalışmalara bakıldığında hasta popülasyonu genellikle düşük-orta riskli akut koroner sendrom hastaları ile beraber kararlı koroner arter hastalarından oluşmaktadır. Çalışmaların çoğunda birinci kuşak DES’lerin kullanımı çalışmaların sonuçlarında tartışmaya neden olmuştur.

DAPT çalışmasında Cypher (sirolimus), Endeavor (zotarolimus), Taxus (paclitaxel) ve

Xience (everolimus) stentleri kullanılıyor. Çalışmaya alınan tüm hastalara 12 ay boyunca açık etiketli olarak aspirin ve clopidogrel veya prasugrel veriliyor. 12 ay sonunda majör kardiyovasküler olay, revaskülarizasyon tekrarı veya orta/ciddi kanaması olmayan, thienopyridine uyumlu olan hastalar 18 ay daha sürecek şekilde 1:1 oranında thienopyridine devam veya plasebo koluna randomize ediliyor. 18 ay dolduktan sonra (stent üzerinden 30 ay) sadece aspirin devam ediliyor ve hastalar 3 ay daha takip ediliyor. Çalışmanın primer sonlanımı 12-30 aylar arası kesin veya muhtemel stent trombozu ve majör kardiyovasküler ve serebrovasküler olay (ölüm, Mİ veya inme toplamı) olarak belirleniyor. Orta/ciddi kanama primer güvenlik sonlanımıdır. Ağustos 2009, Temmuz 2011 arasında çalışmaya kaydedilen 25 682 hastanın 22866’sına ilaç kaplı stent yerleştiriliyor. Bunlardan 5261’i 12 ay sonraki değerlendirmede randomizasyona uygun bulunmuyor, 7644’ü randomizasyona uygun ancak randomize edilmiyor (çoğunlukla hastalar verdikleri onayı geri çektikleri için). Sonuçta 9961 hasta randomize edilmiş oluyor (5020 thienopyridine devam koluna, 4941 hasta plaseboya). Randomize edilen hastaların 4703’üne everolimus, 2666’sına paclitaxel, 1264’üne zotarolimus 1118’ine sirolimuslu DES takılıyor. Stent trombozu ikili antiplatelete devam kolunda %0.4, kesilenlerde %1.4 sıklıkta (HR 0.29, %95 CI 0.17-0.48, p<0.001), majör kardiyovasküler ve serebrovasküler olaylar ikiliye devam edilenlerde %4.3, kesilenlerde %5.9 sıklıkta (HR 0.71, %95 CI 0.59-0.85, p<0.001) meydana geliyor. Primer sonlanımın alt gruplarına bakıldığında, Mİ sıklığı ikiliye devam edilenlerde daha düşük çıkıyor (%2.1’e karşı %4.1, HR 0.47, p<0.001). İnmede fark saptanmıyor. Ölüm ikili grubunda %2, plasebo grubunda %1.5 çıkıyor (HR, 1.36, %95 CI 1.00-1.85, p=0.05). Orta/ciddi kanama ikili devam grubunda %2.5, plasebo grubunda %1.6, p=0.001) bulunuyor. Hem 12 sonra plaseboya randomize edildiği için thienopyridine kesilenlerde hem de 30 ay

dolduktan sonra kesilenlerde, thienopyridine kesildikten sonraki üç aylık dönemde stent trombozu ve Mİ riskinde artış tespit ediliyor. Çalışma bulguları, 12 aydan sonra yaklaşık 2 yıl daha ikili antiplatelet tedaviye devam edilmesinin, iskemik olaylarda azalma sağlamasına karşın orta/ciddi kanamada artışa neden olduğunu ve mortalite açısından bir yarar getirmediği gibi mortalitede artış eğilimi olduğunu gösteriyor. Son yıllarda ikili antiplatelet ile ilgili yapılan çalışmalar genellikle kısa (3-6 ay) ile uzun (12 ay) ikili antiplateleti karşılaştırırken DAPT çalışması uzun ile çok uzunu karşılaştırıyor. Kısa ile uzun süreli ikili antiplatelet tedaviyi karşılaştıran çalışmaların çoğunda 12 ay süreli antiplatelet yararsız bulundu veya yararlı bulunsa bile elde edilen yararın kanamadaki artış tarafından sıfırlandığı görüldü. DAPT çalışmasında da aynı şey söz konusudur. Bu çalışmada, stent trombozu yönünden aralarında önemli farklar olduğu gösterilmiş olan stentler kullanılıyor. Bu nedenle çalışmanın bulguları stent grubuna göre de değişebilir. Nitekim çalışmanın alt grup analizlerinde, majör kardiyo/serberovasküler olaylardaki yararın stent tipine göre değiştiği görülüyor ve uzun süreli ikili antiplatelet tedavi paclitaxel ve sirolimusta yararlı iken zotarolimus ve everolimusta yararsız çıkıyor. Buna karşın Mİ yönünden tüm stentlerde yarar çıkıyor. Alt gruplardaki hasta sayısı nispeten az olduğundan bu analizler yanıltıcı olabilir. Muhtemelen bu alt çalışmalar da yayınlanacaktır. Diğer çalışmalardan farklı olarak DAPT çalışmasında uzun kullanımın iskemik olaylarda üstün olabileceği kanıtlanmıştır. Artan kanama oranları nedeniyle hastalara kanama riskini azaltarak en etkin süre DAPT kullanımı araştırılmıştır ve DAPT iskemik skorlama cetveli bulunmuştur. PROTECT çalışmasında validasyonu yapılmıştır.(96).Kanama için de kanama oranlarını en aza indirmek amacıyla PRECISE- DAPT kanama skorlama cetveli belirlenmiştir.

STOPDAPT-2 çalışmasında cobalt-chromium everolimus-eluting stent (Xeince) sonrası bir

ay ikili antiplatelet tedavinin etkinliği araştırılmıştır. Çalışmaya 2015-2017 arasında cobalt- chromium everolimus-eluting stent takılan 3,045 hasta alınmıştır. Hastalar bir ay ikili antiplatelet sonra klopidogrel (n=1,523) veya 12 ay ikili antiplatelet tedaviye (n=1,522) randomize edilmiştir. Hastaların yaklaşık %40’ı akut koroner sendrom, %60’ı stabil koroner arter hastasıdır. Primer sonlanım, bir yıllık KV ölüm, Mİ, iskemik veya hemorajik inme, kesin stent trombozu ve majör veya minör kanama toplamıdır. Çalışma tasarımı non-inferiyörite şeklindedir. Plasebo kontrollü değildir. Primer sonlanım bir ay grubunda %2.36, 12 ay grubunda %3.70 olmuştur ve bir ay ikili tedavi 12 ay ikili tedaviye hem non-inferiyör hem de üstün bulunmuştur (HR 0.64, 0.42-0.98, non-inferiyörite p<0.001, üstünlük p=0.04). Majör ikincil sonlanım olan KV ölüm, Mİ, iskemik veya hemorajik inme, kesin stent trombozu toplamı bir ay grubunda %1.96, 12 ay grubunda %2.51 olmuştur (HR 0.79, 0.49-1.29) ve non-

bir ay grubunda %0.41, 12 ay grubunda %1.54’dür (HR 0.26, 0.11-0.64, üstünlük için p=0.004). Stent sonrası bir ay süreli ikili antiplatelet tedavi 12 ay ikili antiplatelet tedaviye göre daha iyi bulunmuştur (108).

SMART-CHOICE çalışmasında stabil koroner arter hastalığı veya akut koroner sendrom

nedeniyle stent takılan 2,993 hasta alınmıştır. Hastalar üç ay ikili antiplatelet (n=1,495) veya 12 ay ikili antiplatelet (n=1,498) gruplarına randomize edilmiştir. Üç ay ikili antiplatelet grubunda üç aydan sonra klopidogrel ile devam edilmiştir. Primer sonlanım 12 aylık ölüm, Mİ veya inme toplamıdır. Ölüm, Mİ, inme ve BARC 2-5 kanama ikincil sonlanımlardır. Çalışma non-inferiyörite çalışmasıdır. Plasebo kontrollü değildir. Hastaların yaklaşık %80’inde P2Y12 olarak klopidogrel kullanılmıştır. Üç ay grubunda hastaların %14.4’ü 6 ay, %8.9’u 12 ay aspirin kullanmıştır. On iki aylık primer sonlanım üç ay grubunda %2.9, 12 ay grubunda %2.5 olmuştur (fark %0.4, non-inferiority p=0.007). Ölüm (%1.4’e karşı %1.2), Mİ (%0.8’e karşı %1.2) ve inme (%0.8’e karşı %0.3) arasında da fark yoktur. BARC 2-5 kanama üç ay grubunda daha düşüktür (%2.0’a karşı %3.4, HR 0.58, %95 GA 0.36-0.92, p=0.02). Stent trombozu çok az görülmüştür ve iki grupta benzerdir. Primer sonlanım ve kanama birlikte (net advers klinik kolay) üç ay grubunda %4.5, 12 ay grubunda %5.6’dır (p=0.20). Stent sonrası üç ay ikili antiplatelet tedavi verilmesi 12 ay verilmesine göre daha kötü değildir (non-inferior) (109).