A injúria por isquemia-reperfusão faz parte da patofisiologia do infarto do miocárdio, da isquemia cerebral, do choque hemorrágico e das complicações dos transplantes de órgãos, dentre outros. A interrupção do suprimento sangüíneo resulta em isquemia, que rapidamente causa lesão em tecidos metabolicamente ativos. Paradoxalmente, a restauração do fluxo sangüíneo inicia uma série de eventos que podem aumentar a lesão tecidual (ANAYA-PRADO et al., 2002).
Vários fatores contribuem para o mecanismo da injúria por isquemia- reperfusão. As ERO desempenham um papel importante na patogênese desta lesão.
O endotélio, depois de ter sofrido isquemia, é a principal fonte de radical superóxido (WINK; MITCHELL, 1998) na injúria por isquemia-reperfusão. Durante a isquemia o rendimento da cadeia respiratória mitocondrial é muito baixo, havendo baixa produção de ATP. A hipóxia persistente induz uma crise energética na bomba Na+-K+-ATPase da membrana, com entrada de sódio e cálcio na célula, o que aumenta a pressão osmótica e o edema intracelular. O cálcio intracelular ativa a fosfolipase A2, enzima esta que converte a xantina-desidrogenase em xantina-
oxidase (nas células endoteliais), fonte de ânions superóxido. A hipoxantina é o primeiro substrato para a oxidação pela xantina-oxidase, o que ocorre quando o segundo substrato, o oxigênio, é fornecido na reperfusão, formando as ERO. Além disso, a hipoxantina é acumulada à medida que os estoques de ATP são depletados na isquemia (BULKLEY, 1987). De forma indireta, o superóxido produzido pode ser responsável pela produção do radical hidroxila.
Durante condições normais os efeitos deletérios do superóxido são prevenidos pela SOD, que converte o superóxido em peróxido de hidrogênio (GRANGER, 1988). Contudo, durante a reperfusão de tecidos que sofreram isquemia esta defesa natural é sobrepujada e o peróxido de hidrogênio é convertido em radical hidroxila que por sua vez é capaz de danificar uma ampla variedade de moléculas biológicas incluindo aminoácidos, proteínas transportadoras de membrana, enzimas e ácidos nucléicos (HALLIWELL; CLEMENT; LONG, 2000).
O endotélio também é uma fonte importante de NO, um conhecido mediador/protetor da injúria causada pela isquemia-reperfusão tecidual. Alguns dos efeitos protetores do NO são a regulação fisiológica do tônus vascular, a inibição da agregação plaquetária, a atenuação da aderência dos leucócitos ao endotélio, a manutenção da permeabilidade vascular normal, a defesa imune e a estimulação da regeneração das células endoteliais (GUO et al., 1996). A isquemia-reperfusão resulta em disfunção severa do endotélio afetado caracterizada por uma redução na liberação de NO. Possivelmente devido à redução nos níveis de NOS (KANWAR et al., 1994). Imediatamente no início da reperfusão existe uma grande produção de oxidantes e uma redução nos níveis de NO. Assim, a vasodilatação mediada pelo NO deve ser reduzida (MA et al., 1993), o que pode contribuir para o fenômeno de ausência de refluxo que acompanha a isquemia-reperfusão.
A reperfusão também pode resultar em inibição da atividade da SOD e da catalase endógenas. Além disso, na ausência de NO, o superóxido produzido imediatamente após a reperfusão sofre dismutação espontânea e forma H2O2. Este
por sua vez pode promover a ativação da fosfolipase A2 e resultar na geração de
Na injúria por isquemia-reperfusão também existe um acúmulo de leucócitos polimorfonucleares (GRISHAM; HERNANDES; GRANDER, 1986), pois alguns mediadores liberados durante a isquemia-reperfusão exercem ação quimiotática. Estas substâncias incluem algumas citocinas pró-inflamatórias, TNF-α, fator ativador de plaquetas (PAF) e leucotrienos liberados pelo endotélio após a isquemia. A estimulação destas células é acompanhada pela liberação de fosfolipase A2
(GODFREY et al., 1987), PAF (WALLACE; WHITTLE, 1988) e ERO (FANTONE; WARD, 1982). A adesão de leucócitos ao endotélio é significativamente aumentada minutos após o início da reperfusão e permanece elevada por horas (HARRIS et al., 1996).
As etapas bioquímicas precisas que correlacionam a geração de radicais livres com a secreção de mediadores inflamatórios pelas células endoteliais ainda não estão bem estabelecidas. Contudo, está claro que o NO influencia a síntese de substâncias pró-inflamatórias e pode exercer seus efeitos por meio de fatores de transcrição. Um destes fatores é o fator nuclear-capa B (NF-κB), que regula a expressão de vários genes envolvidos no processo inflamatório da isquemia- reperfusão. O NF-κB induz a rápida expressão de TNF-α e β, algumas interleucinas, quimiocinas, enzimas (NOSi, ciclooxigenase) e moléculas de adesão (BARNES, 1997; BLACKWELL; CHRISTMAN, 1997). Parece que a reoxigenação age como estímulo para o NF-κB. Alguns estudos sugerem que o NO inibe a ativação do NF- κB, portanto, a redução na produção de NO que ocorre logo após a isquemia- reperfusão promove a síntese destas proteínas pró-inflamatórias (ANAYA-PRADO et al., 2002).
O intestino delgado é bastante sensível à injúria por isquemia-reperfusão, a qual é uma séria condição clínica com elevada mortalidade e morbidade. A
isquemia-reperfusão intestinal dispara uma resposta inflamatória complexa que inclui ativação do sistema complemento, agregação e marginação de neutrófilos polimorfonucleares e liberação de uma variedade de radicais livres derivados de oxigênio, que são responsáveis pela injúria tecidual (BALOGH et al., 2002; GRISHAM; HERNANDEZ; GRANGER, 1986; SCHWARZ et al., 1999; SIMPSON et al., 1993).
Os eventos moleculares que ocorrem durante a injúria da isquemia- reperfusão intestinal incluem dano a aminoácidos, proteínas transportadoras de membrana e ácidos nucléicos levando a lesões na mucosa, alteração na função intestinal e uma elevada absorção de bactérias e endotoxinas dando lugar a uma resposta inflamatória sistêmica (HALLIWELL; ZHAO; WHITEMAN, 2000).
Estudos realizados anteriormente demonstraram a eficácia de algumas plantas que possuem atividade antioxidante e antiinflamatória, como a Ginkgo
biloba, a Copaifera langsdorffii e a Artemisia vulgaris, na atenuação da injúria à
mucosa intestinal associada à isquemia-reperfusão (PAIVA et al., 2004; PEHLIVAN et al., 2002; TIGNO; GUMILA, 2000).