HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastaların her ikisi için de iki tedavi yaklaşımı mevcuttur: sınırlı tedavi ve uzun süreli baskılama tedavisi. İlk stratejinin amacı HBV’ nin inaktif taşıyıcılık dönemi tamamlandıktan sonra tedavi ile viral replikasyonun baskılanmasının sürdürülmesini sağlamaktır. Bu normal ALT konsantrasyonu, HBV DNA’nın 2000 IU/ml altına düşürülmesi ve özellikle HBeAg pozitif hastalarda HBeAg’ nin anti-HBe’ ye serokonversiyonu olarak belirlenmiştir. Bu tedavi stratejisinde 48 hafta boyunca pegile interferon kullanır. İkinci bir yaklaşım oral nükleoz(t)it analoglarının kullanımı ile hızlı ve uzun süreli viral baskılama elde etmeyi amaçlamaktadır ancak tedavi süresi belirsizdir.
Pegile İnterferon
İnterferonlar; antiviral, antiproliferatif ve immünomodülatör etkili doğal sitokinlerdir. Pegile interferon kullanımının amacı hastaya kısa süreli tedavi verilmesini sağlamaktır. Çünkü pegile interferon yorgunluk, grip benzeri reaksiyon, anemi, pansitopeni ve depresyon (%20-30 hastada) gibi multiple toksisite ile ilişkilidir (91). Tedaviye başlamadan önce ilacın etki edeceği hastaların belirlenmesi önemlidir. Tedaviye olumlu yanıt veren özellikler, düşük HBV DNA düzeyleri, yüksek ALT düzeyleri, HBV genotip A ve B varlığı ve ilerlemiş karaciğer hastalığı olmamasıdır (92,93). Çalışmalar IL28B polimorfizminin tedaviye yanıtı tahmin etmede, daha fazla HBV DNA düşüşü, HBeAg’ nin anti-HBe’ ye daha fazla oranda serokonversiyonu ve HBsAg kaybının CT ve TT polimorfizmine sahip olanlarda CC genotipine sahip olanlara göre daha fazla olduğunu göstermiştir (94).
Standart interferon alfa 9-10 mÜ/haftada 3 gün/4-6 ay, pegile interferon alfa 2a 180 μg/hafta/48 hafta ve pegile interferon alfa 2b 1,5 μg/hafta/48 hafta dozlarında kullanılmaktadır (42, 44).
Pegile interferon etkinliğini değerlendirmek için yapılan büyük çalışmaların birinde, 814 HBeAg pozitif hastaya pegile interferon, lamivudin veya 48 hafta boyunca her ikisinin kombinasyonu verildi ve tedavi kesildikten sonra 24 hafta boyunca hastalar takip edildi. Yalnızca lamivudin alan hastalara kıyasla, HBeAg’nin anti-HBe ‘ye serokonversiyonu interferon monoterapisi (% 32 & % 19, p<0.001)
veya kombinasyon terapisi (%27 & %19, p<0.02) alanlarda anlamlı olarak daha fazla idi (95). Ek olarak interferon verilen 16 hastada HBsAg nin anti-HBs serkonversiyonu gelişirken buna karşın lamivudin verilen hiçbir hastada serokonversiyon gelişmedi (p<0.001). 808 hastanın retrospektif analizinde, HBeAg pozitif HBV genotip A, yüksek ALT konsantrasyonu ve düşük HBV DNA düzeyi olan hastaların HBeAg serokonversiyonu ve HBV DNA 2000 lU / ml’ nin altında olması olarak tanımlanan pegile interferon uzun süreli tedavi yanıtının % 54 tahmini olasılığı vardı (92). İnterferon tedavisi üçte bir hastada başarılı olduğundan, interferon bazlı tedavinin etkinliğini arttırmak için nükleoz(t)id analogları da dahil kombinasyon tedavileri denendi. Ancak, nükleos(t)id analogları veya ribavirin ile kombine interferon içeren rejimlerle HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastalarda tedavi yanıtı düzelmedi (95-97).
Tedavinin süresine bağlı olarak, 544 HBeAg pozitif hasta üzerinde yapılan randomize NEPTUNE çalışması 48 hafta boyunca haftada bir 180 μg pegile interferon verilmesinin (HBeAg serokonversiyonu % 36,2); 24 hafta boyunca 180 veya 90 μg verilmesine göre daha yüksek yanıtla ilgili olduğunu göstermiştir (HBeAg serokonversiyonu sırasıyla %25,8 ve %14,1, p değerleri verilmemiş) (98). Başka bir randomize kontrollü çalışmada, % 94’ ü HBV genotip D’ye sahip toplam 128 HBeAg negatif hastadan, 51 hastaya 48 hafta boyunca 180 μg /hafta pegile interferon; 52 hastaya 48 hafta boyunca 180 μg/hafta ve sonrasında 48 hafta 135 μg/hafta pegile interferon; 25 hastaya 48 hafta 180 μg/hafta pegile interferonla beraber lamivudin ve sonrasında 48 hafta boyunca tek başına pegile interferon 135 μg/hafta verilerek karşılaştırıldı. Bu 48 haftalık tedavi sonrasında, tek başına 96 hafta pegile interferon verilen hastalarda; 48 hafta pegile interferon monoterapisi verilen hastalara göre HBV DNA’nın 2000 IU/mL altına düşüşü çok daha anlamlı bulundu (%28,8 & %11,8; p<0.03). ALT normalizasyon oranı da pegile interferon monoterapisi 96 hafta verilen grupta yüksek bulundu ancak bu istatistiksel olarak anlamlı değildi (%25 & %11,8; p = 0.08) (99). Ancak ilk 48 hafta lamivudin tedavisinin eklenmesi ile tedaviden sonraki 48 hafta boyunca HBV DNA düzeyinin 2000 IU/mL altında sürekli baskılanmasına bakıldığında istatistiksel açıdan anlamlı fark saptanmadı (monoterepi için %28.8 & kombinasyon tedavisi için %20). Pegile
interferon ile ilişkili yan etkiler hastaların %20-30'unda görüldü, ancak bireysel yan etkilerin veri oranları yukarıdaki çalışmalarda nadiren bildirilmiştir.
Nükleoz(t)id analogları
HBV tedavisi için kullanılan lamivudin, adefovir, telbivudin, entekavir ve tenofovir disoproksil fumarat gibi birkaç nükleoz(t)id analoğu mevcuttur. Ancak, uluslararası klavuzlar nükleoz(t)id analoğu olarak naive hastalar için ilk basamak tedavide sadece entekavir ve tenofovir tavsiye eder (33-35). Her iki ilaç da minimal yan etkileri ile genel olarak iyi tolere edilir.
Lamivudin
2’-3’ dideoksi 3’-tiyasitidin’in negatif enatiomeri olan bir sitozin analoğu olup, DNA zincir sentezini bloke ederek HBV replikasyonunu durdurur. Virüsün pregenomik RNA’sı ve mRNA’larının sentezini sağlayan, kapalı, kovalen ve sirküler (ccc)-DNA yapısına etkisi olmamaktadır. Sonuçta, virüs replikasyonu bloke olduğu halde virüs hepatositler içerisinde varlığını devam ettirebilmektedir (38). HBV tedavisinde önerilen doz PO 100 mg/gün’dur. Pediyatrik hastalarda (2-17 yaş) 3mg/kg/gün(maksimum 100mg/gün) tek doz halinde verilir. Aç veya tok karnına alınabilir. Böbrek yetersizliği durumunda doz modifiye edilmelidir.
HBeAg (+) naive hastalarda, 1 yıllık tedavi sonrasında, HBeAg serokonversiyonunun yaklaşık %16-18 civarında olduğu gösterilmiştir (100-102). HBeAg (-) hastalarda, 1 yıllık tedavi sonrası viral DNA süpresyonu; %60-70 arasında gösterilmiştir, ancak tedavi kesimi sonrasında %90 relaps görülmektedir (103-105).
Kompanze ve dekompanze karaciğer sirozlu hastalarda, hastalığın seyrini ve nakile gidişi yavaşlattığı, HCC gelişiminin daha düşük olduğu gösterilmiştir (106,107,137).
Adefovir dipivoxil:
Adenozin monofosfat analoğunun ön ilacı olup nükleotid analoğudur. Aktif formu, hem reverz transkriptazı hem de DNA polimerazı inhibe ederek HBV DNA zincirinin sonlanmasına neden olmaktadır (47, 108). Erişkin dozu 10 mg:/gün’dur.
Alınış şekli aç-tok fark etmez. Karaciğer yetmezliğinde doz ayarlaması gerekmez. Kreatinin klirensi<50ml/dk ise doz ayarlaması gerekir. Böbrek yetersizliğinde doz modifiye edilmelidir.
HBeAg (+) hastalarda, plaseboya göre; histolojik iyileşme, ALT normalizasyonu ve HBV DNA süpresyonunun istatistiksel olarak anlamlı olduğu ve 1 yıllık tedavi sonrasında HBeAg serokonversiyonunun %12 olduğu faz III çalışmaları ile gösterilmiştir (108).
HBeAg (-) hastalarda, 10 mg/gün/48 hafta kullanıldığında, %64 histolojik yanıt, %72 ALT normalizasyonu, %51 DNA negatifleşmesi gösterilmiştir (109).
Telbivudin:
Timidinin L deoksi modifikasyonu olan nükleozid analoğu bir antiviraldir. Fosforilasyon sonrası, aktif formu HBV-DNA polimeraz tarafından sentezlenen DNA zincirine katılabilmek için timidin ile yarışmaktadır (111).
HBeAg (+) hastalarda 600 mg/gün 1 yıllık tedavi sonrasında; HBV DNA negatifleşmesi %60, ALT normalizasyonu %77, HBeAg kaybı %26 olarak saptanmıştır (111, 112).
HBeAg (-) hastalarda 600 mg/gün/1 yıl kullanımı sonucunda; HBV DNA negatifleşmesi %88, ALT normalizasyonu %74 bulunmuştur (111, 112).
Entekavir
2-deoksiguanozin’in karbosiklik analoğu olan nükleozid grubu genetik bariyeri yüksek güçlü bir antiviral ilaçtır. Lamivudin ve adefovirden farklı olarak selektif HBV inhibitörüdür; HIV ve diğer DNA viruslerine etkili değildir. HBV replikasyonunu 3 basamakta inhibe etmektedir; HBV DNA polimeraz, revers transkriptaz üzerinden negatif DNA sarmalının yapımı ve pozitif DNA sarmalının yapımı (110). 0.5 mg ve 1 mg tablet formları vardır. Gıdalar emilimini geciktirir dolayısı ile yemeklerden 2 saat önce veya 2 saat sonra, aç karnına alınmalıdır. Erişkin dozu, daha önceden nükleosid analoğu tedavisi almamış olgularda 0.5 mg/gün; lamivudin-dirençli viremide 1 mg/ gündür. Adolesan 16 yaş olgularda doz, erişkin dozudur. Atılımı idrar yolu ile olduğundan (%60-70’i değiştirilmeden atılır) Clcr<50 ml/dak ise doz ayarlanmalıdır.
HBeAg (+) hastalarda, 48 hafta 0,5 mg entekavir kullanımı sonucunda histolojik yanıt %72, DNA negatifleşmesi % 67 ve biyokimyasal yanıt % 68, HBeAg serokonversiyonu %21 bulunmuştur (113).
HBeAg (-) hastalarda, 48 hafta 0,5 mg entecavir kullanımı sonucunda; histolojik yanıt % 70, virolojik yanıt %90 ve biyokimyasal yanıt % 78 saptanmıştır (114).
Tenofovir Disoproksil Fumarat
Tenofovir, adefovir gibi bir asiklik nükleotit analoğudur. 245 mg tenofovir disoproxil ‘e eşdeğer, 300 mg disoproxil fumarat tabletleri halinde bulunur. Aç veya tok karnına alınabilir. Karaciğer yetmezliğinde doz ayarlaması gerekmez. %70-80’i, değişmeden filtrasyon ve aktif sekresyon ile böbrekler aracılığı ile atılır. Daha az nefrotoksik olması sayesinde günde 300 mg kullanılabilmesi, daha güçlü bir antiviral olarak kullanımına imkan sağlamıştır (115).
HBeAg(+) hastalarda, 300 mg/gün/48 hafta kullanımı sonucunda; HBV DNA negatifleşmesi % 76, ALT normalizasyonu %68, histolojik yanıt %74, HBeAg serokonversiyonu %21 ve HBsAg kaybı %3 saptanmıştır (116).
HBeAg(-) hastalarda, 300 mg/gün/48 hafta kullanımı sonucunda; saptanamaz HBV DNA %93, ALT normalizasyonu % 76, histolojik yanıt % 72 bulunmuştur ve hiçbir hastada HBsAg kaybı gözlenmemiştir (116).