Fluvastatin uygulamasının Rhokinaz düzeylerine etkiler

Rho-kinaz üze i I/R hasarın a 138 e ükselirken luvastatin ile 119 a üştü. Rh kinaz üze leri açısın an ruplar arasın a anlamlı ir ark saptanma ı ( ekil 8)

KONTROL I/R FLUVASTATIN

0 20 40 60 80 100 120 140 160 R h o k in az s ev iy es i

25

6. TARTIŞMA

Çalışmamız a I/R ile üze leri artan Cav-1, HSP90, ADMA, NADPH

ksi az ve rh kinazın luvastatin u ulaması ile üze lerinin üştüğü rül ü Fakat fluvastatinin Cav-1 ve A MA üze lerini üşürmesine rağmen u üşüş istatistiksel larak anlamlı eğil i.

Cav-1 üze i I/R hasarın a kuları k rumak için artmakta ır (48). Pelat ve ark. (49) tara ın an kar iak hasar luşturulmuş farelerde Cav-1 üze lerininin üştüğünü akat k ntr l ru una re istatistiksel larak anlamlı ir ark lma ığını saptamışlar ır. Sığır a rtu la apılan ir çalışma a; at rvastatinin Cav-1 üze ini üşür üğünü eNOS aktivitesini de azalttığını saptamışlar ır (50) Başka bir çalışma a in viv simvastatin u ulamasının en tel al Cav-1 üze ini üşür üğü zlenmiştir (51). Çalışmamız a a iğer literatür çalışmalarına enzer şekil e I/R hasarı s nu u Cav-1 üze i arttı. Fluvastatin uygulanan grupta Cav-1 üze i k ntr l ru una re azalmıştır

HS 90 nın ater skler z ve iğer kalp amar hastalıkları pat enezin e koru u u r l al ığı tahmin e ili r Statinlerin çeşitli literatür çalışmaların a en tel ve iğer hü reler e zellikle HS 70 ve HS 90 üze lerini üşür üğü bilinmektedir (52,53). Fu ve ark. (52) tara ın an insan um likal ven endotel ve koroner arter en tel hü releri le apılan ir çalışma a; statinlerin (atorvastatin, pravastatin, simvastatin) HS 90 üze lerini üşür üğü saptanmıştır. Yapılan ir çalışma a rek I/R hasarın a HS 90 inhi it rlerinin kullanılmasının n r rekleri k ru uğu üşünülmekte ir (53). Bizim çalışmamız a a HS 90 nın I/R hasarın a arttığı luvastatin kullanımı la HS 90 nın üştüğü saptan ı.

26

ADMA en telin vasküler t n ve apısının sür ürülmesin e ç k nemli ir r lü l uğuna air ç k azla sa ı a kanıt mev uttur (54,55). eNOS inaktivat rü nun en jen inhi it rü lan A MA nın üksek plazma eğerleri ile ilişkili ir (56). Sung Won Bae ve ark. (57-59) aptığı çalışmalarda plazma ADMA konsantrasyonunun akut koroner sendromlar(AKS) a üksek ulmuşlar ır . Başka ir çalışma a ise metabolik sendrom tanısı k nan hastalara luvastatin te avisi verilmiş ve u hastalarda serum A MA üze lerin e azalma l uğu saptanmıştır (60). iğer bir çalışma a da statinlerin enel larak A MA üze lerini anlamlı ere e e azalttığı saptanmıştır (61). Bizim çalışmamız a a iğer literatür çalışmalarına enzer şekil e I/R hasarın a A MA üze inin artığı saptan ı Statinlerin endotel koruyucu etkisi ne eni le luvastatin alan ratlar a A MA üze inin üştüğü saptan ı.

Birç k çalışma a kalp dokusunun I/R hasarına ağlı ze elenmesinde n tr illerin ku üze in e ve sistemik larak arttığı sterilmiştir (62,63). Statinlerin NA H ksi az üze lerini üşürerek en tel al is nksi nu azalttığı bilinmektedir (64). Ihori ve ark. (65) hipertansi ratlar a süper ksit ra ikallerinin miyokardiyal fibrozise etkilerini araştırmış Fluvastatinin NAD H ksi az üze ini üşürerek süper ksit luşumunu azalttığını ve unun mi kar i al i r zisi azalta ile eğini saptamışlar. Bizim çalışmamız a I/R hasarın a NADPH oksidaz enziminin ROS artışı ne eni le arttığı üşünül ü

Fluvastatin in lamas nu askıla ı ı etkisi ne eni le e verilen ratlarda NADPH oksidaz enziminin I/R hasarına re aha üşük l uğu üşünülmekte ir.

Statinler pleiotropik etkilerini ROCK enzim ara ığı ile stermekte ir (66). Kaplan ve ark. (67) aptığı ir çalışma a r suvastatinin arelerin t rasik a rtasın a p tas um kl rüre verilen kasılma anıtların a ir azalma a ne en l uğunu ve u

27

u ulamanın ku aki ROCK enziminin selekti inhi it rü lan Y-27632 e verilen evşeme anıtlarını arttır ığını stermiştir. ROCK enzimini hedefleyen tedavilerin mi kar i r zisini ve hipertr isini azalta ile eği literatür çalışmaların a belirtilmektedir (68). Bizim çalışmamız a a rhokinazın iğer literatür çalışmalarına enzer şekil e iskemi reper üz n hasarın a üze i arttığı saptan ı Statin u ulanması la rhokinaz üze inin üştüğü rülmekte ir ve u lla in lamas nun azalmasına katkı a ulunup kal i k ru ukları anlaşıla ilir

I/R hasarın a lip ilik (fluvastatin, simvastatin, atorvastatin, serivastatin) ve hidrofilik (pravastatin) HMG C A re üktaz enzim inhi it rlerini karşılaştıran ir çalışma a, fluvastatinin k pek kal in e k ntraktil is nksi nu azalttığı rülmüştür Fakat a nı etki pravastatin e rülmemiştir Fluvastatinin kalpte ATP üze ini üşürerek u etki i sağla ığı saptanmıştır (69).

K r ner arter hastalığı lan hastalara luvastatin verilmesi le miyokardiyal kan akımın a artış lup lma ığının Tal um-201 S CT ile in elen iği ir çalışma a luvastatinin e zersiz ile era er 12 ve 24 ün ü ha talar a kalpte kan akışını artır ığı rülmüştür (70). Anti-iskemik terapi (statin hastalık m i i e e i i ilaç) mi kar per üz nunu etkilemesi s nu u s n ünler e eni tedavi aklaşımları arasın a ır (71).

Statinlerin akut etkileri arasın a I/R hasarını azaltma var ır Bunu mi kar i al ku a pat enetik süreçleri etkile erek aparlar S l k r ner arteri ligate edilen farelere fluvastatin verilmesiyle NO üretiminin arttığı ve n tr il aktivitesinin de askılan ığı rülmektedir (72). Benzer ir çalışma a luvastatinin NO lağı ara ılığı la I/R hasarını azalttığı rülmüştür (73). İ/R hasarı s nrası üze leri artan TLR4 TNF-α ve NF-κB nin luvastatin verilmesi le üze lerinin

28

azal ığı saptanmıştır (74). K lester l üzeyi normal farelere I/R hasarı s nrası akut elişen ventriküler taşikar iler luvastatin u ulanması la azal ığı rülmekte ir (75). Ventriküler i rilas nlar a statin u ulanması la azalmakta ır (76).

Statinlerin kısa nem etkileri arasın a I/R hasarını azaltığı ilinmekte ir Uzun nem etkilerin en lan s l ventrikül rem elin ve kalp etmezliği ise pek bilinmemektedir. Sol koroner arteri ligate edilen farelere 4 hafta boyunca fluvastatin verilmesi le mi kar i al hipertr i ve i r zisin azal ığı rülmüştür A ı a I/R hasarın a üze leri artan matrix metall pr teinaz-2 ve 13 ün luvastatin u ulanan areler e azal ığı saptanılmıştır Fluvastatinin ukarı aki etkileri sonucunda I/R hasarı s nrası elişen kalp etmezliği ranını azaltmakta ır (77).

B rek transplant hastaların a I/R hasarı s nu u rek re i elişe ilmekte ir Sikl sp rin ile irlikte luvastatin verilmesi le rekteki ser est k lester l içeriği azaltmakta ır Bunun I/R hasarını nle ip re reaksi n ranını azalttığı kanısına varılmıştır (78).

Statinler str mal hü re erive akt r 1 (S F-1) ile birlikte iskemik dokuda pr enit r hü re mi ras nunu artırıp en tel al pr enit r hü re ( C) ap pit zisini azaltır A rı a NO lağı aktive e er ve MM -2, MMP-9 üze lerini arttırırlar Tüm unların s nu un a iskemik ku a anji enezis artar ve I/R hasarı azalır (79).

S nuç larak

Rhokinaz, NADPH oksidaz, ADMA, kaveolin-1 ve HS 90 I/R hasarın a etkili irler ve u m leküller he e alınarak I/R hasarına karşı eni te avi aklaşımları elirlenebilir.

29

Fluvastatin I/R hasarını en tel al is nksi n ve ksi ati stres ile ilişkili parametreleri etkile erek azalta ilir aha üksek z a a uzun süre kullanım ile anlamlı s nuçlara ulaşıla ile eği üşünüle ilir Çalışmamızın eksik nü nekr z üze lerinin lçülmemiş lması ve aha üksek z ve uzun süre kullanımının apılmamış lması ır İleri çalışmalar a eğerlen irile ilir

Bu s nuçlar ile

Fluvastatin HS 90 üze lerini etkile erek eNOS aktivas nu apa ile eğini ve u lla amar evşeti i etkisinin la ile eği

Fluvastatinin rh kinaz ekspres nunu azaltması vaskuler üz kas kasılmasın a etkili lan u lağın inhi is nu la amar evşeti i n e etkiler stere ile eği

Reakti ksijen üretimin e etkili ir enzim lan NA H ksi az ın luvastatin te avisi s nu un a azalması luvastatinin en tel e ROS ka naklı ksi ati stresi nle erek kar i vaskuler hastalıklar a k ru u u r l ala ile eği eNOS inhi it rü lan ve ksi ati stres ile artan A MA nın luvastatin ile azalması luvastatinin ksi ati strese karşı k runma a ve en tel al is nksi nunu i ileştiri i etkilere katkı sağla a ile eği üşünüle ilir

30

7. KAYNAKLAR

1. Grace PA, Mathie RT. Ischemia-reperfusion Injury. London, Blackwell Science,