‘Febril nötropeni’ yaklasık 100 yıldır bilinen ancak ilk kez 1966 yılında tanımlanmıs bir sendromdur [31]. Ateş ve malignite sendromu olarak tanımlanan bu durumun, immünsupresif hastalarda kendini sınırlayıcı benign epizodlardan hayatı tehdit eden infeksiyonlara kadar ilerleyebildiği belirtilerek, sıklıkla hematolojik maligniteli hastalarda özellikle kemoterapi sonrası geliştiği vurgulanmıştır.
Daha yoğun kemoterapi programları ve basarılı HKHT uygulamaları, trombosit transfüzyonları, koloni stimülan faktör kullanımı, santral kateter yerleştirilmesi, daha geniş spektrumlu ve etkin antimikrobiyallerin kullanımı ve gelişen tanısal teknikler sayesinde hematolojik maligniteli hastalarda yaşam süresi uzamakta; hatta tam kür sağlanabilmektedir. Buna karşın, tüm bu uygulamalar sonucu immunsupresif geçirilen süre uzamakta ve bununla
20
ilişkili olarak da çok sayıda infeksiyöz komplikasyon ve daha fazla sayıda fırsatçı patojen kanser hastalarında önemli mortalite ve morbidite nedeni olmaktadır [32].
Febril nötropeni tanımı farklı rehberlere göre değisiklikler göstermektedir. IDSA (Infectious Diseases Society of America) ve 2004’de oluşturulan Türk Febril nötropeni rehberlerine göre kemoterapi sonrası absolü nötrofil sayısı <500/mm3 veya 500 ile 1000/mm3 arasında olup da 24-48 saat içinde daha da düşmesi beklenen kanser hastalarında kan ürünleri veya sitotoksik tedavi gibi her hangi bir dış nedenin yokluğunda oral veya aksiller vücut ısısının ≥38.3 °C veya bir saatten uzun süre ≥ 38 °C’nin üzerinde devam etmesi “febril nötropeni” olarak tanımlanmaktadır [33] [34] [8]. ANS’nin <100/mm³ olması ağır nötropeni, 7 günden uzun süreli olması uzamış nötropeni olarak tanımlanır.
2.4.2. Febril Nötropeni Hastalarının Özellikleri
Febril nötropeni atağı kemoterapiye bağlı veya HKHT sonrası nötropeni gelişen çocuk hastaların yaklaşık 1/3’ünde görülür. Febril nötropeni, çocuk kanser hastalarının en önemli acilidir. Kan, varsa kateter, idrar ve gaita kültürü alındıktan sonra antipsödomonal etkili ve geniş spektrumlu bir antibiyotik damar yolundan başlanmalıdır.
Febril nötropeni ile takip edilen hastalar düşük ve yüksek risk grubu olarak ikiye ayrılmaktadır. 2010’da Amerikan Enfeksiyon Hastalıkları Topluluğu (AEHT)’ nun nötropenik olgularda antimikrobiyal kullanımıyla ilgili yayınladığı bildiride, yüksek riskli hastalar aşağıda tanımlanmıştır (Tablo 10) [8].
Düşük risk grubu olarak; nötropeninin 7 gün içinde düzelmesi beklenen, eşlik eden tıbbi sorunu olmayan, karaciğer ve böbrek fonksiyonları normal sınırlarda olan ve solid tümörlü olgular olarak tanımlanmıştır [8]. 2010’da Amerikan Enfeksiyon Hastalıkları Topluluğu (AEHT)’nun nötropenik olgularda antimikrobiyal kullanımıyla ilgili yayımladığı bildiride, yüksek riskli hastalar aşağıda tanımlanmıştır [35].
21
Tablo 10: Febril nötropeni tanılı hastalarda yüksek risk grubu (AEHT) [8] Ø Ağır nötropeni (ANS<100/mm3)
Ø Karaciğer veya böbrek yetmezliği bulguları (aminotransferazlar>normalin 5 katı, kreatinin klirensi (<30 mL/dk)
Ø Eşlik eden diğer tıbbi sorunlar (hemodinamik instabilite, oral ya da gastrointestinal sistemde mukozit; yutma güçlüğü veya diyareye neden olan
Ø Yeni başlangıçlı nörolojik bulgu veya mental durum değişikliği, Ø Kateter enfeksiyonu (tünel enfeksiyonlarında risk daha belirgin)
Ø Akciğerde yeni infiltrasyon, hipoksemi veya altta yatan kronik hastalık varlığı) Ø Primer tanının akut miyeloblastik lösemi (AML) olması
Ø Kemik iliği tutulumu
Ø Ağır nötropeni (ANS<100/mm3)
2.4.3. Febril Nötropenik Hastalarda Enfeksiyon Dışı Ateş Nedenleri
Kanser hastalarında kemoterapi sırasında karşılaşılan en ciddi komplikasyon olan nötropeni ve ateşin %50- 80 nedenini enfeksiyonlar oluşturmaktadır. Febril nötropenili hastalarda ölümcül enfeksiyonların yarıdan çoğunu bakteriyel enfeksiyonlar oluşturmaktadır.
Solid tümörlü hastaların %10- 50’sinde, hematolojik malignensili hastaların %80’inden fazlasında bir veya daha fazla kemoterapi dönemi sonrasında nötropeni ile ilişkili ateş gelişmektedir [36]. Hastaların yaklaşık %40’ında ateşin nedeni açıklanamamaktadır [37]. Febril nötropeni epizodlarının bir kısmı patojen mikroorganizmalarla bakteriyemi olması sonucu meydana gelir ancak bu epizodların %70-89’unda kan kültürlerinde etken gösterilememiştir [38][39] [40].
Kan ve kan ürünleri transfüzyonundan sonra (ilk altı saat) transfüzyona bağlı ateş olabilir. Nötropenik bir hastada, böyle bir durumda, enfeksiyon bulgusu yoksa ve hasta stabilse beklenebilir. Ancak bu hasta dikkatle izlenmelidir. Primer malign hastalığa bağlı ateş olabilir. Kanserli hastaların yaklaşık %50’sinde tanı anında ateş vardır.
Febril nötropenide %5-10 oranında, altta yatan hematolojik malignite, kemoterapi verilmesi, koloni stimule edici (Granulocyte macrophage colony-stimulating factor; GM- CSF) ajanların kullanımı, antibiyotik kullanımı, transfüzyon ve alerjik reaksiyon gibi enfeksiyon dışı nedenlere bağlı olarak da ateş ortaya çıkabilmektedir [37]. Kemoterapötikler
22
(özellikle ARA-C gibi pirojenik olanlar) ve diğer ilaçlar, doku nekrozları, emboliler, tanı ve tedavi amaçlı girişimler de ateşe neden olabilir [41].
2.4.4. Enfeksiyon Kategorileri
Enfeksiyon riski tek başına nötropeninin derinliği ve süresine değil aynı zamanda diğer faktörlere de bağlıdır. Bir çok antineoplastik ajan fagositik fonksiyonları bozar, sitotoksik etki ile sellüler ve hümoral immüniteyi deprese eder, hastanın savunma mekanizmalarını bozar. Uzun süreli kateter kullanımı, endojen mikrofloradaki kolonizasyon paternlerinin antimikrobiyal tedavilere bağlı değişmesi, önceki tedaviler, altta yatan malign hastalık, transplantasyon gibi faktörler de enfeksiyonlara yatkınlığı ve olası enfeksiyon etkenlerini belirleyici role sahiptir [42].
Febril hastaların yeniden değerlendirilmesinde, başlangıç ve izlem esnasında gelişen enfeksiyon atakları temel olarak üç grupta değerlendirilir;
a. Nedeni bilinmeyen ateş: Febril nötropenik hastada kültürlerin steril kalması ve 3. günde henüz tanıya ulaşılamaması sonucunda etken ve enfeksiyon odağının bilinmemesi durumudur. Diğer bir ifade ile gösterilebilmiş klinik ve laboratuar enfeksiyon bulgusu olmayan, izole ateş olarak tanımlanmaktadır.
b. Klinik olarak tanımlanmış enfeksiyon: Klinik olarak belirlenmiş ancak mikrobiyolojik patojenin gösterilemediği enfeksiyondur (örneğin; pnömoni, perianal enfeksiyon gibi). c. Mikrobiyolojik olarak tanımlanmış enfeksiyon: Kan kültürü pozitif ancak klinik odak
tanımlanamayan veya kan kültürü pozitif/negatif olan ancak klinik odakta mikrobiyolojik olarak etkenin belirlendiği enfeksiyondur [43].
Febril nötropeni serilerinde enfeksiyona ait olan grupların her birinin yaklaşık %20 oranında olduğu belirtilmektedir. Ülkemizde çeşitli merkezlerde klinik ve mikrobiyolojik olarak gösterilmiş enfeksiyonların oranı %30-65 arasında değişmektedir [44] [45]. Febril nötropenik hastaların %20-30’u bakteremi, %20’si klinik enfeksiyon, %20’si bakteremik olmayan mikrobiyolojik kanıtlı enfeksiyon ve geri kalan %30-40’ı nedeni bilinmiyen ateş kaynaklıdır [46] [47].
23
2.5. Hematopoietik Kök Hücre Transplantasyonu Sonrası Gelişen Enfeksiyonların