Elektrokimyasal Biriktirme (Elektrokimyasal depozisyon)

O grupo inicialmente sugerido da síndrome 4H foi composto de cinco pacientes que apresentavam hipomielinização associada a uma combinação variável de ataxia precoce, hipodontia e/ou hipogonadismo hipogonadotrófico. Durante a realização deste estudo foram publicados diversos trabalhos sobre outras doenças que se sobrepunham a síndrome 4H, como as síndromes TACH e HCACH (94, 96). Com a descrição, segundo a base de dados OMIM, da HLD7 e HLD8, foi possível ampliar o espectro clínico da síndrome 4H, uma vez que tornou não obrigatórios os sintomas de hipodontia e hipogonadismo hipogonadotrófico (22). Após a definição genético- molecular e compreensão do espectro clínico das leucodistrofias relacionadas à Pol III, optamos por reavaliar nosso grupo de doenças não classificadas e encontramos dois pacientes que poderiam se enquadrar ao novo fenótipo proposto (97, 98, 104)_.

Desta forma, além dos cinco pacientes (pacientes 12 a 16), consideramos aqui também os pacientes 22 e 23, visto que foram investigados da mesma forma, com avaliação dentária, endocrinológica e pesquisa de mutação nos genes POLR3A e

POLR3B. Para nossa surpresa, quatro dos cinco pacientes iniciais e um dos dois

pacientes do grupo de leucodistrofia hipomielinizante não classificada exibiram mutações em um ou dois dos genes da doença. Os outros dois pacientes, apesar de não possuírem nenhuma mutação nos genes examinados, apresentaram quadro clínico similar e provavelmente dispõem de mutações em outros genes que controlariam as mesmas funções dos genes POLR3A e POLR3B.

Para a discussão, constituímos assim um novo grupo de sete pacientes, entre 10 e 22 anos, com predomínio do sexo masculino. Nestes, a doença teve início até os 3 anos de idade, com curso clínico estático ou lentamente progressivo. A piora episódica, com exacerbação dos sintomas em períodos infecciosos, embora descrita como clássica e comum (86, 87, 89, 90, 93), esteve presente em apenas um paciente. As manifestações neurológicas encontradas foram compatíveis com o espectro clínico proposto para as leucodistrofias relacionadas à Pol III (102), com desenvolvimento neuropsicomotor habitualmente atrasado, deficiência cognitiva leve a moderada, ataxia cerebelar precoce em associação frequente com sintomas piramidais de predomínio crural. No início do estudo, seis pacientes deambulavam com marcha atáxica ou mista (atáxica e paraparética), porém com a progressão da doença dois destes perderam esta capacidade e se encontram confinados a cadeira de rodas. Manifestações menos comuns, embora descritas (86, 88-90, 94, 96, 106), foram distonia focal, crises epilépticas e neuropatia periférica. Alterações da movimentação ocular como nistagmo multidirecional, seguimento microssacádico, apraxia oculomotora e limitação do olhar horizontal ou vertical já haviam sido relatadas (88, 91, 93, 98, 106) e foram consistentemente encontradas em nossa amostra. Miopia foi um achado comum e de alto grau nos pacientes afetados.

Na nossa casuística, três pacientes se encontram em estadiamento pré-puberal, prejudicando a avaliação e interpretação de achados do exame clínico e dos exames laboratoriais. O hipogonadismo hipogonadotrófico, classicamente relacionado à síndrome (88, 102)_{, foi confirmado em apenas um paciente enquanto atraso puberal com}

baixa estatura esteve presente em outras duas crianças. Dos pacientes pré-puberes, dois apresentavam baixa estatura isolada. Possivelmente, nossos dados refletem àqueles da literatura, onde o subdiagnóstico das alterações endocrinológicas se deve à falta de investigação ou mesmo à idade pré-puberal dos pacientes (88). Ademais, já foi comprovado que o comprometimento endocrinológico não é obrigatório (102). Baixa estatura pode ser uma manifestação inespecífica frente a doenças neurológicas crônicas onde habitualmente há comprometimento pôndero-estatural. No entanto, em pacientes com hipomielinização, a combinação de baixa estatura com atraso puberal deve alertar o clínico para a investigação de hipogonadismo hipogonadotrófico.

O envolvimento dentário foi constante entre os pacientes inicialmente classificados no grupo de síndrome 4H (pacientes 12 a 16), porém ausente naqueles posteriormente incluídos para a discussão (pacientes 22 e 23). As alterações encontradas foram semelhantes às descritas: dentição natal, atraso na dentição, alteração da ordem de erupção dentária, hipodontia, mal posicionamento dentário e hipoplasia dentária (140). Também foram evidenciados, sem descrição prévia, retenção e má formação radicular.

Ao contrário dos relatos existentes (88, 93, 95, 106), o EEG foi capaz de mostrar, além da desorganização difusa da atividade elétrica cerebral, a presença de anormalidades não epileptiformes, como surtos localizados de ondas delta, além de paroxismos caracterizados por ondas agudas nas regiões posteriores, unilaterais ou bilaterais. Novamente não foi observada correlação clínico-eletrográfica na nossa amostra, uma vez que os paroxismos ocorreram em pacientes sem manifestações epilépticas enquanto os pacientes com evidências de crises epilépticas focais ou generalizadas apresentaram EEG sem anormalidades epileptiformes.

Dos dois pacientes com sinais de envolvimento periférico, apenas um foi confirmado com neuropatia periférica motora desmielinizante, pelo estudo de neurocondução. Apesar da referência do comprometimento do SNP nas descrições originais da doença (88-90) e na classificação clínico-radiológica das hipomielinizações

(12)_{, nenhum estudo anterior havia mostrado alterações nos estudos de}

neurocondução, mas apenas hipomielinização na biópsia de nervo (88). Como previsto, as diversas modalidades dos potenciais evocados evidenciaram resultados variáveis, com os tempos de condução central (visual, auditivo e somatossensitivo) normais ou aumentados, configurando disfunção nestas vias.

Nossa casuística confirmou a hipomielinização da substância branca hemisférica, predominantemente periventricular e profunda, com áreas de preservação da mielina na substância branca subcortical e no centro semioval, poupando o núcleo anterolateral do tálamo, e de forma menos intensa, hipomielinização da substância branca cerebelar, contrastando com o núcleo denteado melhor mielinizado (23, 93, 104). Em três pacientes foi evidenciada mielinização heterogênea do corpo caloso com maior quantidade de mielina no esplênio, no seu terço posterior ou médio, referente à projeção da região

perirrolândica. Em contraste com a literatura, a mielinização nas radiações ópticas, nos tratos piramidais e no tronco encefálico foi variável. Tampouco encontramos a preservação de mielina no braço posterior da cápsula interna. Sem descrição prévia, observamos maior quantidade de mielina na área perirrolândica e a presença de lesões nas regiões peritrigonais. A esperada atrofia acentuada de cerebelo (23, 87, 89, 91,

93, 104)_{, foi classificada, na maior parte dos casos, como muito grave, apesar da}

ocorrência de atrofia leve a moderada em dois pacientes. O corpo caloso encontrou- se gravemente atrofiado na maioria dos pacientes.

6.5 Síndrome de Cockayne

A nossa amostra de síndrome de Cockayne compreendeu quatro pacientes, duas meninas e dois meninos, com idades entre 9-19 anos. Consanguinidade foi confirmada em três pacientes, sendo dois deles irmãos. O outro paciente tinha histórico familiar positivo com uma irmã falecida com a mesma doença, tornando a consanguinidade muito provável.

Todos os pacientes preencheram os critérios diagnósticos para a forma clássica (CS I) da doença (110). Os sinais maiores evolveram o baixo ganho pôndero-estatural associado à disfunção neurológica progressiva, caracterizada por atraso precoce do desenvolvimento neuropsicomotor, microcefalia adquirida, deficiência cognitiva e espasticidade com perda da deambulação em todos os pacientes, além da presença ocasional de ataxia cerebelar e rigidez. A ocorrência de manifestações extrapiramidais é incomum e mais frequente em adultos (113)_{, o que pôde ser}

confirmado em nossa casuística onde o único paciente acometido apresentava 19 anos. Os sinais menores encontrados consistentemente foram fotossensibilidade cutânea, neuropatia periférica desmielinizante, nanismo caquético, dismorfismos e senilidade, com alguns pacientes apresentando catarata e surdez neurossensorial. A taxa de sobrevida parece compatível com o esperado para a forma clássica, onde o óbito costuma ocorrer na primeira ou segunda décadas de vida (112).

A neuropatia periférica desmielinizante sensitivo-motora foi confirmada através do estudo de neurocondução. Os dois pacientes submetidos ao restante da investigação neurofisiológica apresentaram, de forma constante, desorganização

difusa da atividade elétrica cerebral com ou sem surtos de ondas lentas no EEG além de disfunção das vias auditivas e visuais centrais nos potenciais evocados.

A típica leucoencefalopatia (108, 111, 114, 115, 117, 119) _{foi demonstrada pela presença}

de hipomielinização cerebral hemisférica, menos proeminente no lobo frontal, com extensão até as fibras em U. Mielinização intermediária ou completa foi observada no corpo caloso, nas radiações ópticas, no braço posterior da cápsula interna, na substância cinzenta profunda e nas estruturas da fossa posterior. Uma característica marcante da síndrome, que a distingue das outras formas de leucodistrofias hipomielinizantes, é a atrofia acentuada de todas as estruturas supratentoriais e infratentoriais (111), verificada na totalidade dos nossos casos. A presença de anomalias ventriculares como persistência do cavum do septo pelúcido e do cavum de vergae parece explicada pela gravidade da atrofia cerebral, particularmente da atrofia subcortical e consequente alargamento de todo o sistema ventricular. Alterações de sinal compatíveis com lesões, com repercussão em FLAIR, foram encontradas nas regiões periventriculares na maioria dos pacientes e são comumente atribuídas a degeneração cística, vacuolização espongiforme ou desmielinização aguda (111, 115, 119). Como o foco do trabalho era a caracterização da neuroimagem por RM, não foi realizado estudo tomográfico destes pacientes e por isso não nos detivemos à análise das calcificações intracranianas.