Inicialmente quatro pacientes foram enquadrados no grupo das leucodistrofias hipomielinizantes não classificadas. No entanto após a suspeita de leucodistrofia relacionada à Pol III nos pacientes 22 e 23, e principalmente após a identificação genético-molecular da mutação em um deles, apenas dois pacientes (pacientes 24 e 25) permaneceram sem diagnóstico presuntivo.
O paciente 24 apresentou comprometimento neurológico muito grave, embora estático, caracterizado por quadro precoce de hipotonia e fraqueza generalizadas, evoluindo com baixo ganho pôndero-estatural, microcefalia, falta de aquisição dos marcos do desenvolvimento e epilepsia. O exame neurológico revelou tetraparesia flácida arreflexa associada a sinal de Babinski. As alterações neurofisiológicas incluíram desorganização difusa da atividade elétrica cerebral, disfunção das vias somatossensitivas centrais e sinais de neuropatia periférica desmielinizante sensitivo- motora grave. A biópsia de nervo periférico revelou neuropatia periférica mista crônica e inespecífica com perda de fibras, degeneração axonal e sinais de remielinização. A neuroimagem demonstrou completa ausência de mielina cerebral e
cerebelar com mielinização intermediária da substância cinzenta profunda e do tronco cerebral além de atrofia cerebral e cerebelar de moderada a muito grave. A associação de hipomielinização central e periférica é rara e descrita para a síndrome PCWH, de herança austossômica dominante, causada por mutações no gene SOX10 (SRY-related HMG-BOX gene 10). Esta síndrome engloba características da doença
de Charcot-Marie-Tooth tipo 1B (neuropatia periférica desmielinizante sensitivo- motora), síndrome de Waardemburg-Sha (surdez neurossensorial, heterocromia de íris, alacrimia, anosmia, dismorfismos faciais, máculas hipomelanocíticas), síndrome de Hirshprung (megacolon agangliônico congênito) e leucodistrofia dismielinizante/hipomielinizante (141). A ausência de histórico familiar em parente de primeiro grau, de dismorfismos faciais, de alterações oftalmológicas e, principalmente, a ausência de manifestações gastrointestinais, afastam esta hipótese.
A paciente 25 exibiu encefalopatia epiléptica precoce refratária, microcefalia, ausência de aquisição dos marcos do desenvolvimento neuropsicomotor associados à deficiência cognitiva grave e tetraparesia espástica hiper-reflexa. As crises epilépticas foram tônicas generalizadas ou tônicas assimétricas com estudo eletroencefalográfico confirmando os paroxismos multifocais além da desorganização difusa da atividade elétrica cerebral. Houve hipomielinização difusa da substância branca hemisférica com mielinização intermediária ou completa de tronco encefálico, cerebelo, cápsula interna, corpo caloso, tálamo, globo pálido, tratos piramidais, região perirrolândica e radiações ópticas. Foi verificada atrofia corticossubcortical leve, porém moderada de corpo caloso. Acreditamos que a epileptogênese tão precoce poderia ter algum impacto no processo de mielinização normal, embora esta hipótese não tenha nenhum respaldo na literatura. A associação de encefalopatia epiléptica e hipomielinização central foi descrita para a deficiência de adenilosuccinase, um defeito na biossíntese das purinas, causada por mutações no gene ADSL (adenylosuccinate lyase), situação onde os autores sugerem que a hipomielinização decorra de lesão em oligodendrócitos e axônios, porém secundária à lesão neuronal (142). Ainda, foram relatados casos de encefalopatia epiléptica infantil precoce intratável, atraso grave do desenvolvimento neuropsicomotor, hipomielinização difusa e atrofia cerebral, causados por mutações no gene SPTAN1 (spectrin alpha nonerythrocytic 1), responsável pela codificação da alfa-II espectrina,
envolvida na mielinização de alguns animais invertebrados (143, 144). A despeito de relatos isolados e pouca caracterização fenotípica, a pesquisa de mutações nos genes
ADSL e SPTAN1 pode ser uma ferramenta futura para a definição etiológica nesta
paciente.
Com o exposto acima, pudemos confirmar a intensa heterogeneidade clínica, eletrofisiológica, genética e de neuroimagem das doenças que cursam com hipomielinização. Em relação ao quadro clínico, há manifestações inespecíficas e comuns a todos os grupos, embora algumas características sejam mais frequentes, específicas ou mesmo discriminatórias para determinada etiologia.
Os achados neurofisiológicos corroboram o comprometimento mielínico central e por vezes periférico, mas sem caráter distintivo entre os grupos.
Em relação ao estudo eletroencefalográfico, vale ressaltar um aspecto importante e frequentemente encontrado na nossa casuística: a assincronia dos elementos fisiológicos do sono, presente em 76% para as ondas do vértex e em 75% para os fusos do sono. Acredita-se que a geração e o sincronismo dos elementos fisiológicos do sono ocorram a nível subcortical e desta forma encontrem-se alterados com a difusa leucoencefalopatia. Outro dado interessante foi a ausência de correlação clínico-eletrográfica, que poderia ser parcialmente interpretada pela ocorrência de eventos paroxísticos não epileptiformes subcorticais.
Os potenciais evocados ratificam o envolvimento da substância branca cerebral através da frequente, porém variável, disfunção de vias sensoriais ascendentes como visão, audição e sensibilidade. A deficiência da mielina cerebral fundamenta o aumento do tempo de condução central destas vias.
A ocorrência de neuropatia periférica desmielinizante reitera a diversidade de fisiopatologias entre as doenças que cursam com hipomielinização. A mielina periférica encontra-se comprometida em situações onde a proteína envolvida é expressa tanto no SNC quanto no SNP, como parece o caso da HCC, da síndrome 4H e da síndrome de Cockayne. O envolvimento de proteínas cuja expressão predomina na mielina central, como a PLP e a MBP, geralmente não se associa a acometimento do nervo periférico.
A hipomielinização cerebral definida como alteração simétrica, difusa e homogênea da substância branca com hipersinal em T2 e sinal variável em T1, considerada como critério de inclusão para este estudo, foi constante entre os pacientes, porém inespecífica para determinado grupo. No entanto, algumas peculiaridades encontradas parecem auxiliar no diagnóstico etiológico específico como: a localização predominante das alterações, a preservação parcial ou completa da mielinização de determinadas estruturas, a presença de lesões e a gravidade e especificidade da atrofia de certas regiões.
Como limitações do presente estudo, podemos enumerar o tamanho da amostra e a ausência de confirmação de alguns diagnósticos. Apesar de uma casuística de 25 pacientes com leucodistrofias hipomielinizantes parecer razoável e não ter sido anteriormente descrita, o número de pacientes em cada grupo de doenças foi pequeno, com alguns grupos contendo apenas um paciente (HCC e 18q-). A amostra reduzida prejudica a interpretação e a generalização dos resultados. Infelizmente, nem todos os pacientes tiveram seus diagnósticos confirmados e, desta forma, permanecemos com diagnósticos presuntivos em seis casos, sendo dois de PMD, dois de PMLD e dois de síndrome 4H, além de dois pacientes qualificados genericamente como leucodistrofia hipomielinizante não classificada. Apesar de todos os esforços para a realização de exames genético-moleculares, lamentavelmente, em nosso meio, com frequência tropeçamos em obstáculos como o custo e a inacessibilidade.
Como perspectivas futuras, pretendemos ampliar a nossa casuística com aquelas doenças mais recentemente descritas e ainda pouco elucidadas, como H-ABC, HCC e síndrome 4H, e principalmente com doenças sem diagnóstico presuntivo. Ainda, esperamos que mais estudos sejam feitos acerca da caracterização clínica, eletrofisiológica, genético-molecular e de neuroimagem, com o intuito de auxiliar o clínico; pediatra, neurologista ou neuropediatra; frente a um caso de hipomielinização, ampliando a gama de possíveis diagnósticos diferenciais. Por fim, o conhecimento molecular e bioquímico possivelmente trará avanços na prevenção e tratamento destas afecções.