EKG DEĞERLENDİRMESİNE AİT BULGULAR

PR aralığı, uyarının sinüs nodundan çıkıp purkinje liflerine ulaşmasına kadar geçen süreyi tanımlamaktadır (ventrikül miyokardından miyositlere geçiş süresi). Gruplar arasında PR aralığında farklılık saptanmamıştır (χ2=4.264, p=0.512).

QRS, ventrikül içi ileti zamanını (ventrikül depolarizasyon süresini) göstermektedir. Gruplar arasında QRS aralığında farklılık saptanmamıştır (χ2=5.773, p=0.329).

QT aralığı hem ventriküler depolarizasyon hem de ventriküler repolarizasyonu tanımlamaktadır. Gruplar arasında QT aralığında farklılık saptanmamıştır (χ2=7.772, p=0.169).

JT aralığı ventriküler repolarizasyonu tanımlamaktadır. Gruplar arasında JT aralığında farklılık saptanmamıştır (χ2=6.580, p=0.254).

JTa aralığı ventriküler repolarizasyon başlangıcını tanımlamaktadır. İstatistiksel analizde gruplar arasında anlamlı fark saptanmıştır (χ2=19.674, p=0.001; Şekil 7). RT grubu, SF grubu ile karşılaştırıldığında RT’nin JTa aralığını anlamlı derecede uzattığı görülmüştür (RT-SF; p=0.001). RT’ye karnitin eklenmesinin ve amifostin eklenmesinin JTa aralığının uzamasını önlediği saptanmıştır (RT-KAR+RT, p=0.004; RT-AMF+RT, p=0.008). JTa aralığının uzamasını önlemede KAR+RT grubu ile AMF+RT grubu karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (p=0.867).

TaTe ventriküler repolarizasyon sonlanımını tanımlamaktadır. Gruplar arasında istatistiksel anlamlı fark saptanmamıştır (χ2=7.447, p=0.189).

JTc, kalp atım hızına göre düzeltilmiş JT (ventriküler repolarizasyon)’yi tanımlamaktadır. Gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (χ2=7.816, p=0.116 ).

TaTec, kalp atım hızına göre düzeltilmiş TaTe (ventriküler repolarizasyon sonlanımı)’yi tanımlamaktadır. Gruplar arasında istatistiksel anlamlılık saptanmamamıştır (χ2=4.726, p=0.450).

RR aralığı dakikada kalp atım sayısını tanımlamaktadır. Gruplar arasında kalp atım hızı açısından anlamlı farklılık saptanmıştır (χ2=14.644, p=0.012; Şekil 8). RT’nin kalp hızını azalttığı şeklinde istatistiksel eğilim bulunsa da anlamlılık saptanmamıştır (RT-SF, p=0.055). RT-KAR+RT grupları karşılaştırıldığında istatistiksel fark saptanmamıştır (RT-KAR+RT, p=0.776). SF-KAR+RT grupları karşılaştırıldığında istatistiksel fark saptanmıştır (SF- KAR+RT, p=0.011). RT-AMF+RT grupları karşılaştırıldığında istatistiksel fark saptanmamıştır (RT-AMF+RT, p=0.060). RT’ye amifostin eklenmesi ile SF grubu arasında kalp hızı açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (p=0.055). KAR+RT ile AMF+RT grupları karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmıştır (KAR+RT- AMF+RT; p=0.024).

QTc, hıza göre düzeltilmiş QT aralığını (ventriküler depolarizasyon ile repolarizasyon arasındaki süre) tanımlamaktadır. QTc aralığı değerlendirildiğinde gruplar arasında istatistiksel olarak farklılık vardır (χ2=12.595, p=0.027; Şekil 9). RT’nin QTc’yi uzattığı saptanmıştır (RT-SF, p=0.027). Bununla birlikte, RT’ye karnitin eklenmesi RT’ye bağlı QTc

* 0 5 10 15 20 25 RT SF KAR+RT AMF+RT GRUP JT a ar al ığ ı ( m sn )

Şekil 7. Gruplara göre JTa aralığı süresi ve standart sapma değerleri RT: Radyoterapi; SF: Serum fizyolojik; KAR: Karnitin; AMF: Amifostin.

χ2=19.674, p=0,001. * RT-SF, p=0,001; RT-KAR+RT, p=0,004; RT-AMF+RT, p=0,008. ** * 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 RT SF KAR+RT AMF+RT GRUP R R a ra lığ ı ( m sn )

Şekil 8. Gruplara göre RR aralığı süresi ve standart sapma değerleri RT: Radyoterapi; SF: Serum fizyolojik; KAR: Karnitin; AMF: Amifostin.

χ2=14.644, p=0,012. * SF-KAR+RT, p<0,02.

uzamasını istatiksel olarak anlamlı oranda önlemiştir (RT-KAR+RT, p=0.004). RT’ye amifostin eklenmesi de RT’ye bağlı QTc uzamasını istatiksel anlamlı oranda azaltmıştır (RT- AMF+RT, p=0.045). RT’ye karnitin eklenmesi ile amifostin eklenmesi karşılaştırıldığında istatiksel anlamlı fark saptanmamıştır (p=0.187).

JTac, kalp atım hızına göre düzeltilmiş JTa’yı (ventriküler repolarizasyon başlangıcı) tanımlamaktadır. Gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmıştır (χ2=23.417, p<0.001; şekil 10). Bununla birlikte, RT’nin JTac’yi uzattığı, (RT-SF, p<0.001). RT’ye karnitin eklenmesinin JTac’nin uzamasını istatiksel olarak anlamlı oranda önlediği görülmüştür (RT-KAR+RT, p=0.007). Benzer olarak, RT’ye amifostin eklenmesi de JTac’nin uzamasını önlemiştir (RT-AMF+RT, p=0.007). Ancak, RT’ye karnitin eklenmesi ile amifostin eklenmesinin, JTac üzerine koruyucu etkileri istatiksel olarak benzerdi (p=0.390).

0 50 100 150 200 250 RT SF KAR+RT AMF+RT GRUP Q T c ( m sn /s n )

Şekil 9. Gruplara göre QTc süresi ve standart sapma değerleri RT: Radyoterapi; SF: Serum fizyolojik; KAR: Karnitin; AMF: Amifostin.

χ2_{=12.595, p=0,027.}

* RT-SF, p=0,027; RT-KAR+RT, p=0,004; RT-AMF+RT, p=0,045.

Altmış iki ratın sakrifikasyondan hemen önce çekilen EKG’lerinden hesaplanan parametrelerin ortalama ve standart sapma değerleri Tablo 13’de verilmiştir. Histopatolojik bulgulara örnekler Şekil 11-15’de verilmiştir.

* 0 10 20 30 40 50 60 RT SF KAR+RT AMF+RT GRUP JT ac ( m sn /s n)

Şekil 10. Gruplara göre JTac süresi ve standart sapma değerleri RT: Radyoterapi; SF: Serum fizyolojik; KAR: Karnitin; AMF: Amifostin.

χ2_{=23.417, p<0,001.}

* RT-SF, p<0.001; RT-KAR+RT, p=0,007; RT-AMF+RT, p=0,007. ** SF-KAR+RT, p=0,055.

Tablo 13. Gruplara göre EKG parametrelerinin ortalama ve standart sapma değerleri

GRUP _ortalama±SS PR _ortalama±SS QRS _ortalama±SS QT _ortalama±SS JT _ortalama±SS JTa _ortalama±SS TaTe

RT 21.44±2,70 14,89±0,60 58,22±7,93 43,67±9,82 13,89±6,88 28,67±4,61

SF 22,40±3,41 14,40±1,07 54,30±10,55 40,20±10,07 7,60±1,43 32,50±10,30

KAR+RT 21,75±2,53 14,58±,67 49,83±5,73 35,17±6,41 8,33±1,67 26,92±5,58

AMF+RT 24,80±5,09 15,90±3,60 56,70±5,70 41,90±5,47 8,40±2,07 34,60±4,83

EKG: Elektrokardiyografi; RT: Radyoterapi; SF: Serum fizyolojik; KAR: Karnitin; AMF: Amifostin; SS: Standart sapma.

Tablo 13 devamı. Gruplara göre EKG parametrelerinin ortalama ve standart sapma değerleri

GRUP _ortalama±SS RR _ortalama±SS QTc _ortalama±SS JTc _ortalama±SS JTac _ortalama±SS TaTec

RT 117,44±41,40 191,11±45,82 127,56±16,55 39,44±13,26 86,11±14,28

SF 123,00±13,81 153,80±26,13 113,20±24,88 21,20±3,68 91,20±26,51

KAR+RT 106,42±10,97 153,25±15,03 107,08±17,30 25,58±5,38 81,83±15,09

AMF+RT 121,40±15,93 162,50±13,27 121,60±14,57 24,00±6,94 97,10±11,74

EKG: Elektrokardiyografi; RT: Radyoterapi; SF: Serum fizyolojik; KAR: Karnitin; AMF: Amifostin; SS: Standart sapma.

Şekil 11: SF (Serum fizyolojik) grubunda A- miyokardiyal kas demetlerindeki normal görünüm (H&E x 100), B- Endokard ve miyokardta yeşil renkte boyanan bağ dokusu (fibrozis) görülmemekte (Masson Trikrom x 50)

Şekil 12: A- KAR (Karnitin) grubundaki miyokardiyal kas demetlerinde ve vasküler yapılardaki normal görünüm (H&E x 200), B- AMF (Amifostin) grubundaki miyokardiyal kas demetlerinde ve vasküler yapılardaki normal görünüm (H&E x 200).

Şekil 13: RT (Radyoterapi) grubunda, A- Ventrikül ve B- Atriyuma ait kas demetlerinde belirgin miyofibriler kayıp, sitoplazmik vakuolizasyon ve nükleer irileşme (H&E x 100), C- Miyokard içindeki damar duvarında vaskülit bulguları, intimal kalınlaşma, endotel nükleuslarında pleomorfizm ve nükleer irileşme (H&E x 200), D- Mason Trikrom boyamada ventrikülde miyokardiyal fibrozis (Masson Trikrom x 12.5), E- Atriyumda damar duvarında ve epimiyokardiyal mesafede fibrozis yeşil olarak görülmekte (Masson Trikrom x 50), F- Ventrikül dış kısmında izlenen bir damar duvarında kalınlaşma ve bağ dokusu artışı (Masson Trikrom x 200)

Şekil 14: A- KAR+RT (Karnitin-Radyoterapi) grubunda miyokardiyal dejenerasyonda kısmı düzelme izlenmekte (H&E x 50), B- Vasküler hasar devam etmekte (H&E x 100), C- Masson Trikrom ile de endokardiyal yüzeydeki ve vasküler yapılar çevresindeki bağ dokusu artışı gözlenmekte (Masson Trikrom x 12.5)

Şekil 15: A- AMF+RT (Amifostin-Radyoterapi) grubunda miyokard kas fibrillerindeki değişikliklerin düzeldiği ve SF grubuna benzer

olduğu görülmekte (H&E x 50), B- Vasküler yapılarda ise kalınlık artışı devam etmekte ancak vaskülit tablosu gözlenmemekte (H&E x 100), C- Masson Trikrom boyamada endokardiyal fibrozisin minimal düzeyde olduğu görülmekte (Masson Trikrom x 50)

TARTIŞMA

Kalbin, RT’ye bağlı hasara nispeten dirençli olduğu düşünülmesine rağmen toraksa uygulanan RT sonucu oluşabilecek kardiyovasküler hastalık riski önemli bir problemdir (7). Bu çalışmada: 1- 15 Gy kardiyak RT’nin vasküler hasar, atriyal fibrozis, miyokardiyal dejenerasyon ve ventriküler fibrozise neden olduğu, 2- Amifostinin atriyal fibrozis, miyokardiyal dejenerasyon ve ventriküler fibrozis açısından kalbi koruduğu, 3- Karnitinin eklenmesinin sadece RT uygulanan gruba göre miyokardiyal dejenerasyon ve ventriküler fibrozis açısından kalbi koruduğu ancak kontrol grubu ile karşılaştırıldığında koruyucu etkisinin istenen düzeyde olmadığı; vasküler hasar ve atriyal fibrozis açısından ise istatistiksel olarak anlamlı koruyucu etkisi olmamakla birlikte RT’ye bağlı kalp hasarını histopatolojik olarak azalttığı, 4- Miyokardiyal dejenerasyon, vasküler hasar ve atriyal fibrozis açısından amifostin ve karnitin kolları istatistiksel olarak benzer bulunsa da, amifostinin miyokardiyal dejenerasyon ve ventriküler fibrozisten koruyucu etkisinin karnitinden daha fazla olduğu; ayrıca amifostinin karnitinin etkin olmadığı atriyal fibroziste de koruyucu özellik gösterdiği, 5- Kalbe uygulanan RT’nin JTa, QTc ve JTac’de uzamaya neden olduğu, 6- Karnitin ve amifostinin JTa, QTc, JTac aralıklarının uzamasını önlediği ve etkilerinin benzer olduğu görülmüştür.

Radyasyona bağlı kalp hasarında perikard, miyokard, ileti sistemi veya koroner damarlar etkilenebilmekte, kalpte oluşan hasarlar akut veya geç dönemde ortaya çıkabilmektedir. Kardiyak RT toleransı (TD 5/5), kalbin %24 veya daha azı ışınlandığında 60 Gy iken kalp volümünün %65 veya daha fazlası ışınlandığında 45 Gy’e kadar düşmektedir (28-30). Kardiyak tolerans değerlendirilirken fraksiyonasyon şeması ve tedavi alanının volümü kardiyak toleransı önemli ölçüde etkilemektedir.

Ancak RT sonrasında kalpte görülen klinik yan etkilerin radyobiyoloji açısından tam olarak anlaşılamadığının da altı çizilmesi gerekmektedir. Bunun nedeni, diğer organlarla karşılaştırıldığında kalbin muhtemelen perikard, miyokard, ileti sitemi, vasküler yapılar gibi hayati önemi olan farklı radyosensitif yapılar içermesi olabilir (109). Çeşitli hayvan modellerinde RT sonrasında kalbin histopatolojik cevabı araştırılmıştır (110,111). Ratlarda bilginin büyük çoğunluğu miyokard üzerinedir. RT sonrasında kalpteki patolojik değişiklikler Fajardo ve Steward (112), Lauk ve ark. (110) ve Schultz-Hector (113) tarafından da bildirildiği gibi küçük miyokardiyal dejenerasyon odakları, perivasküler ve intestisyel fibrozis ile karakterizedir. Schultz-Hector (113) ratlarda ve tavşanlarda tek doz 20 Gy X ışını (300 kV) uygulanmasından sonra 70 günde miyokardiyal dejenerasyon saptarken, Lauk (114) benzer şekildeki etkiyi 15 Gy tek fraksiyon X ışını uygulamasından 120 gün sonra görmüştür. Lineer kuadratik model kullanıldığında kalbe uygulanan 15 ile 20 Gy arasındaki tek dozların klinik olarak 2 Gy’lik 20-30 günlük fraksiyonda 40-60 Gy total klinik RT rejimine biyoeşdeğer doz olduğu görülür. Bu hesaplamada miyokard için alfa/beta oranı 3.7 Gy varsayılmıştır (115). Düşük dozlardan sonra klinik semptomların ortaya çıkması için 300-400 günün geçmesi gerekir (115). Bizim çalışmamızda ışınlama lineer akseleratör ile açısız anterior tek alan kullanılarak, literatür ile uyumlu olarak 15 Gy dozda yapılmıştır ve 180 gün sonra yapılan histopatolojik incelemede sadece RT uygulanan grupta %67 skor 2 vasküler dejenerasyon, %67 skor 2 atriyal fibrozis, % 56 skor 3 miyokardiyal dejenerasyon, %78 skor 2 ventriküler fibrozis saptanmıştır. RT grubu ile SF grubu karşılaştırıldığında RT’nin vasküler dejenerasyona (p=0.001), atriyal fibrozise (p=0.006), miyokardiyal dejenerasyona (p<0.001), ventriküler fibrozise (p<0.001) neden olduğu saptanmıştır.

Toraks ışınlaması ardından, klinik olarak saptanabilen kalp hasarının genel insidansı, Hodgkin hastalığı tanılı Mantle alanı ile tedavi edilen hastalarda yaklaşık olarak %30’dur (6). Hodgkin hastalığı tanılı 2232 hastayı içeren çalışmada (ortalama yaş 29) kalp hastalığından ölüm riski, 9.5 yıllık ortalama takip sonrasında %3.9 bulunmuştur (59). Bu çalışmada kardiyak nedenli ölen 88 hastanın 55’inin ölüm nedeni miyokard infarktüsüdür. Aynı çalışmada, kardiyomiyopatiden, kapak disfonksiyonundan ve perikard hastalığından kaynaklan anlamlı mortaliteler de bildirilmiştir. Kardiyak ölüm riskinin en fazla olduğu hastalar, toraksa 30 Gy’den fazla RT dozu uygulanmış ve tedavi sırasında 20 yaşından küçük olan hasta grubudur. Özellikle kardiyak yan etki riski yüksek hastalarda kardiyoprotektif tedavi tekniklerinin kullanılmasına rağmen radyasyona bağlı kardiyak morbidite riskinin ortadan kalkmaması kardiyoprotektif ajanlara ilginin artmasına neden olmuştur. Üzerinde en sık çalışılan ve en popüler olan radyoprotektör ajan amifostin’dir. Amifostin membrana bağlı

alkalen fosfataz tarafından aktif sülfidril metabolitine (WR-1065) çevrilen bir organik tiyofosfattır (116). WR-1065’in doksorubisin tarafından oluşturulan süperoksit anyonları ile hidroksil radikallerine direkt olarak detoksifiye ettiği in vitro olarak gösterilmiştir (117). Ortamdaki OSR temizlenmesi ve DNA tamirinin etki mekanizmasında önemli yeri olduğu düşünülmektedir (75).

Deneysel çalışmalarda doksorubisin de dahil olmak üzere birçok kemoterapötik ajanın kalp üzerine toksik etkisinin amifostin tarafından azaltıldığı gösterilmiştir (118). Hem amifostin hem de WR-1065 (amifostinin defosforile olmuş metaboliti)’in doksorubisine maruz kalmış neonatal ratlarda kardiyak miyositlerin viabilitesini arttırdığı bildirilmiştir (14). Ohnishi ve ark. (117), amifostinin kardiyak koruyucu etkisinin antioksidan aktivite ile ilişkili olduğunu, rat kalplerinden elde edilen mitokondri preparatlarında amifostinin doksorubisine bağlı ortaya çıkan OSR’yi azalttığı göstermiştir. Dobric ve ark. (15) ise doksorubisinin oluşturacağı kardiyak hasarı amifostinin (300 mg/kg) azalttığını saptamıştır.

Amifostin, yüksek in vivo aktivitesi ve orta derecede toksisitesi nedeniyle radyasyonun terapötik oranını arttıran bir radyoprotektan olarak kullanılmaktadır (119, 120). Herman ve ark. (121) 12 hafta boyunca haftada bir kez doksorubisinden (1 mg/kg, İV) yarım saat önce 200 mg/kg İP amifostin uygulamışlar ve doksorubisin öncesinde amifostin kullanılmasının miyokardiyal dejenerasyonu azalttığını saptamışlardır (p<0.001). Tokatlı ve ark. (17) ratlara tek doz toraks RT’den önce 200 mg/kg İP amifostin uygulamışlar ve amifostinin miyokardiyal dejenerasyonu önlediğini saptamışlardır. Kruse ve ark. (16) ratlara tek doz toraks RT’den önce 160 mg/kg amifostin uygulamışlar ve RT’ye bağlı kardiyak hasarda histopatolojik olarak azalma saptamışlardır. Uzal ve ark. (122) tavşanlarla yaptıkları çalışmada, Co-60 cihazı ile sağ hemitoraksa tek fraksiyonda 20 Gy RT’den 30 dk önce 200 mg/kg İP amifostin uygulamışlar ve 14 gün sonra sintigrafik olarak yaptıkları değerlendirmede amifostinin radyasyona bağlı akut akciğer hasarına karşı koruyucu olduğunu saptamışlardır. Damron ve ark. (123)’nın ratlarla yaptıkları çalışmasında, tek fraksiyonda 17.5 Gy RT öncesi sırası ile 0, 50, 100, 150, 200 ve 250 mg/kg İP amifostin uygulaması karşılaştırılmıştır. Amifostin dozlarına göre ortalama büyüme, büyüme kaybı ve bacak boyları arasında istatistiksel anlamlı olarak doz bağımlı farklılıklar bulunmuştur. Ortalama büyüme amifostinin 50 mg/kg uygulamasında %14 iken 250 mg/kg uygulamasında %57 bulunmuştur. Artan amifostin dozları ile büyüme kaybı ve sağlam bacakla olan boy farkında anlamlı azalma olduğu gösterilmiştir. Lamproglou ve ark. (124)’nın çalışmasında, 30 Gy tüm beyin ışınlaması öncesi ratlara 37.5 mg/kg, 75 mg/kg, 150 mg/kg amifostin uygulanmış ve 75 mg/kg ile 150

mg/kg amifostin kullanımının radyasyona bağlı öğrenme ve geçici hafıza bozukluğunu önlediği saptanmıştır. La Scala ve ark. (125) 7 haftalık tavşanlar üzerinde yaptıkları çalışmalarında, sağ orbitozigomatik bölgeye ortavoltaj radyasyon ile 6 fraksiyonda toplam 35 Gy RT ve test grubuna her fraksiyon öncesinde 200 mg/kg İV amifostin uygulamışlardır. Kemik büyümesi seri radyografi ve bilgisayarlı tomografi ile değerlendirilmiştir. Amifostinin, RT’nin kranyofasiyal kemik büyümesi üzerine olan olumsuz etkisini yüksek oranda anlamlı olarak önlediğini göstermişlerdir. Bizim çalışmamızda da literatür ile uyumlu olarak ratlara tek doz RT ve 200 mg/kg amifostin verildi.

Literatürde amifostinin kalp ışınlamasına karşı koruyucu değeri olduğunu gösteren iki tane çalışma bulunmaktadır (16,17). Kruse ve ark. (16) 12 haftalık 250-300 g dişi Spraque- Dawley cinsi ratlara 250 kV X ışını kullanarak tek doz 0, 15, 20, 22.5 Gy toraks RT ve RT’den 15-20 dk önce tek doz amifosin (160 mg/kg) uygulamışlardır. Altı ay sonra yapılan histopatolojik incelemede ventriküler değişiklikler, atriyal fibrozis, vasküler hasar değerlendirilmiştir. RT’ye bağlı belirgin patolojik değişiklikler sadece 20 Gy ve üzerinde RT uygulanan gruplarda gösterilmiştir. 20 Gy RT’den sonra subendokardiyal alanlarda ve sol ventrikülün apeksinde en fazla olmak üzere intersitisyel fibrozis ve perivasküler fibrozis ile karakterize yapısal değişiklikler gözlenmiştir. Yaygın fibrozis atriyumun her üç anatomik katında da gözlenmiştir. Amifostin uygulanmasından sonra ortaya çıkan histopatolojik değişiklikler kalitatif olarak benzer fakat daha az yoğunlukta saptanmıştır. Kontrol grubundaki hayvanlar normal miyokardiyal morfoloji göstermiştir. Sadece 15 Gy RT uygulanan kolda %20 derece 3, %80 derece 0 atriyal fibrozis; %20 derece 2, %20 derece 1, %20 derece 0.5, %40 derece 0 ventriküler fibrozis; %100 derece 1 perivasküler fibrozis saptanmıştır. Amifostin eklenerek 15 Gy RT uygulanan kolda %100 derece 0 atriyal fibrozis; %20 derece 1, %80 derece 0 ventriküler fibrozis, %100 derece 0 perivasküler fibrozis saptanmıştır. Ancak istatistiksel analiz yapılarak p değeri verilmeyen çalışmada kalitatif olarak 15 Gy RT’nin kardiyak hasar oluşturmadığı belirtilmiştir. Sadece 20 RT uygulanan kolda %80 derece 3, %20 derece 0 atriyal fibrozis; % 40 derece 2, %40 derece 1, %20 derece 1.5 ventriküler fibrozis; %20 derece 2, % 20 derece 1.5, %60 derece 1 perivasküler fibrosiz saptanırken amifostin eklenerek 20 Gy uygulanan kolda %60 derece 3, %40 derece 0 atriyal fibrozis; %40 derece 2, %20 derece 1, %40 derece 0 ventriküler fibrozis; %80 derece 1, %20 derece 0 perivasküler fibrozis saptanmıştır. Çalışmacılar kalitatif olarak 20 Gy RT’nin kardiyak hasar oluşturduğu ve amifostinin bu hasarda histopatolojik olarak skor azalmasına neden olduğunu belirtilmişlerdir. Sadece 22.5 Gy RT uygulanan kolda %100 derece 3 atriyal fibrozis; %20 derece 3, %60 derece 2, %20 derece 1.5 ventriküler fibrozis; %40 derece 2,

%20 derece 1.5, %40 derece 1 perivasküler fibrozis saptanırken amifostin eklenerek 22.5 Gy RT uygulanan kolda %80 derece 3, %20 derece 0 atriyal fibrozis; %40 derece 2, %40 derece 1, %20 derece 0 ventriküler fibrozis; %20 derece 1.5, %20 derece 1 ve %60 derece 0 perivasküler fibrozis saptanmıştır. 22.5 Gy RT’nin de kardiyak hasar oluşturduğu ve amifostinin bu hasarda histopatolojik olarak skor azalmasına neden olduğu belirtilmiştir. Sonuç olarak Kruse ve ark. (16) kalbe uygulanan RT sonrası 6. ayda amifostin kolunda histopatolojik değişikliklerde azalma olduğunu bildirmişlerdir.

Çalışmamızda AMF+RT grubu, RT ve SF grubu ile vasküler hasar açısından karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (RT-AMF+RT, p=0.471; SF-AMF+RT, p=0.55). Amifostinin RT’ye bağlı vasküler hasarı önlemede etkisi saptanmamıştır. Atriyal fibrozis açısından AMF+RT grubu, RT ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmış iken (RT-AMF+RT, p=0.026), SF grubu ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (SF-AMF+SF, p=0.759). Amifostinin RT’ye bağlı atriyal fibrozisi önleyici etkisi görülmüştür. Ventriküler fibrozis açısından AMF+RT grubu, RT grubu ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmıştır ancak SF grubu ile karşılaştırıldığında istatistiksel anlamlı fark saptanmamıştır (RT-AMF+RT, p=0.006; SF-AMF+RT, p=0.759). Amifostinin RT’ye bağlı miyokardiyal fibrozisi önleyici etkisi saptanmıştır. Miyokardiyal dejenerasyon açısından AMF+RT grubu, RT grubu ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmıştır (RT-AMF+RT, p=0.001), SF grubu ile karşılaştırıldığında ise istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (SF-AMF+RT, p=0.400). Amifostinin RT’ye bağlı miyokardiyal dejenerasyonu önleyici etkisi görülmüştür.

Kruse ve ark. (16)’nın çalışmasından farklı olarak 15 Gy RT uygulamasından 6 ay sonra sadece RT grubunda istatistiksel olarak anlamlı oranda atriyal fibrozis, miyokardiyal dejenerasyon, ventriküler fibrozis ve vasküler dejenerasyon saptanmıştır. Bunun sebebi kullanılan X ışını enerjilerinin farklı olması olabilir. Ayrıca RT’ye amifostin eklenmesi ile histopatolojik değişikliklerde azalma saptanmış olmakla beraber çalışmamızda atriyal fibrozis ve ventriküler fibroziste amifostin eklenmesi lehine istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmıştır. Bunun yanında vasküler hasarda diğer çalışma ile uyumlu olarak histopatolojik değişikliklerde azalma saptanmıştır. Çalışmamızda atriyal fibrozis, ventriküler fibrozis ve vasküler hasarın histopatolojik değerlendirmesi Kruse ve ark. (16)’nın kullandığı skalaya göre yapılmış olup verilerin karşılaştırmasının değerli olduğu düşüncesindeyiz.

Tokatlı ve ark. (17), ratlarda yaptıkları çalışmada, Co-60 cihazı ile kalbe tek doz 15 Gy RT ve RT öncesi İP 200mg/kg amifostin uygulamışlardır. 100 gün sonra yaptıkları

değerlendirmede RT kolunda %33 oranında hafif miyokardiyal dejenerasyon saptamışlardır. AMF-RT ve kontrol grubu ile karşılaştırıldığında bu oranın istatistiksel olarak anlamlı olduğunu belirtmişlerdir (p=0.042). AMF-RT ve kontrol kollarında miyokardiyal dejenerasyon saptamamışlardır. Tokatlı ve ark. (17)’nın çalışması ile uyumlu olarak amifostinin miyokardiyal dejenerasyondan koruyucu etkisi saptanmıştır. Çalışmamızda RT kolunda %56 derece 3, %33 derece 2.5, %11 derece 2 gibi yüksek skorda miyokardiyal dejenerasyon; SF kolunda %50 derece 1, %50 derece 0; AMF+RT kolunda %10 derece 2, %30 derece 1.5, %30 derece 1 ve %30 derece 0 miyokardiyal dejenerasyon saptanmıştır. AMF+RT grubunda miyokardiyal dejenerasyonda belirgin düzelme görülmüştür. RT grubu ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanırken (RT-AMF+RT, p=0.001), SF grubu ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (SF- AMF+RT, p=0.400). Amifostinin RT’ye bağlı miyokardiyal dejenerasyonu önleyici etkisi görülmüştür. Çalışmamızda, histopatolojik değerlendirme 6 ay sonra (180 gün) yapıldığından Tokatlı ve ark. (17)’nın çalışmasına göre RT’ye bağlı miyokardiyal dejenerasyonda daha şiddetli skorlar saptanmış ve RT’ye amifostin eklenmesi ile daha düşük dejenerasyon skorları görülmüştür. Bu sebeple RT'ye bağlı olarak kalpte meydana gelecek hasarların daha geç dönemde ortaya çıkacağı ve amifostinin miyokardiyal dejenerasyondan koruyucu etkisi olduğu söylenebilir.

Güncel araştırmalarda, bazı klinik durumlarda (örneğin anoreksi, kronik yorgunluk, koroner kalp hastalığı, difteri, hipoglisemi ve erkeklerde infertilite gibi) diyete karnitin eklenmesinin yararı bildirilmektedir. Karnitin karbonhidrat, glukoz ve lipid metabolizmasında rol alan bir amin bileşiğidir. Uzun zincirli yağ asitlerinin dokularda enerji substratı olarak kullanılabilmesi için gereklidir. Yağ asidi, iskelet ve kalp adalesi gibi bir çok sistem için primer enerji kaynağıdır ve karnitin yağ asitlerinin mitokondrial membran içine gişini kolaylaştırarak enerji temininde önemli rol oynar. Enerji üretiminde çok etkili metabolik yol olan β oksidasyonda rol alan karnitin, özellikle yüksek enerji ihtiyacı olan dokular için önemlidir. Hücre membran stabilizasyonunda, kas kontraktibilitesinde ve kalp fonksiyonlarında etkilidir (92,93). OSR’lerin temizlenmesinde görev alan (23) ve SR yakalama özelliğinden dolayı antioksidan olarak etki eden karnitinin, radyasyonun sebep olduğu SR’ler ile oluşan hücresel hasarda modülatör bir rol oynadığı (22) ve hücre membran stabilizasyonu da sağlayarak (92) RT’ye karşı koruyucu etkisinin olduğu düşünülmektedir.

Daha önceki çalışmalarda karnitinin böbrek, retina, spinal kord ve kalp gibi organlarda iskemi sonrası perfüzyonun geri gelmesine bağlı oksidatif hasarı önlemdeki etkisi de bildirilmiştir. İnvivo ve invitro çalışmalar sisplatine bağlı böbrek ve ince bağırsak hasarlarını