Pupil dilatasyonu için pek çok merkez tarafından önerilen medikasyon %2.5’luk fenilefrini takiben, %0.5-1’lik tropikamid veya %0.5’lik siklopentolat uygulamasıdır[91]–[93], [103]. Bu tedavi rejiminin 5 dakika arayla 2-3 defa uygulanması önerilmektedir. Yapılan çalışmalar, medikasyondan 45-60 dakika sonrasında en iyi pupil dilatasyonu sağlandığını göstermiştir[104]. İlaç kombinasyonu yapılması da tekli ilaç uygulamasına göre daha iyi pupil dilatasyonu sağlamaktadır[105]. TND’nin önerisi de, %2.5’luk fenilefrin ve %0.5’lik tropikamid tedavisinin 5 dakika arayla 2 veya 3 defa, 1’er damla olacak şekilde her 2 göze uygulanması yönündedir[2]. Siklopentolat ve tropikamid antikolinerjik ilaçlar olup, pupil kasının kasılmasını, dolayısıyla pupil kontraksiyonunu inhibe eder. Fenilefrin ise alfa adrenerjik bir ilaçtır ve
direk olarak silier kaslar üzerine etki ederek pupil dilatasyonu sağlar[106]. Pupil dilatasyonu için kullanılan medikasyonların sistemik etkisi ile
istenmeyen yan etkiler görülmektedir. Sistemik yan etkiler, kullanılan midriyatik damlaların emilimi nedeni ile gerçekleşmektedir[107]. Kullanılan damlaların %80’i ilk 15-30 saniyede nasolakrimal kanal, konjonktiva ve cilt yüzeyine yayılarak kaybedilmektedir. Bu sırada konjonktival ve nazal mukozadan direk emilim olur. Mukozadan emilen ajanlar, karaciğer metabolizmasına uğramadıkları için intravenöz kullanılan ajanlar gibi etki göstermektedir[108], [109]. Damlaların emilimini azaltmak için, uygulama sonrası fazla olan ilacın silinmesi, göz kapağının kapatılması[110] ve iç kantus[111] ve lakrimal keseye bası uygulanması[112] önerilmektedir[2], [113].
Beslenme intoleransı[114], [115], gastrik boşalmada gecikme[116], geçici paralitik ileus[117], kusma[118], apne[106], hipertansiyon[119], [120] ve nörolojik değişiklikler[121] midriyatik damlaların sistemik yan etkileri arasında sayılabilir. NEK kliniği de; midriyatik damlaların sistemik etkisi
26 nedeni ile oluşabilecek ciddi klinik tablolardandır[122]. Nair ve arkadaşlarının 2000 yılında yaptığı çalışmada; 4 hastada PR bakısından 4-24 saat sonra evre 2-3 NEK geliştiği ve bunların birine barsak rezeksiyonu yapıldığı bildirilmiştir[122].
Midriyatik damlalar ile NEK, ilk defa 1973 yılında Bauer ve arkadaşları tarafından yapılan bir olgu sunumunda ilişkilendirilmiştir. %10’luk fenilefrin ve %0.5’lik siklopentolat ile midriazis uygulanan ikiz kardeşlerde saatler içinde NEK kliniği gelişmiştir. İkizlerin birinde klinik, uygulanan tedaviye rağmen kötüleşmiş ve olgu yaşamının 21. gününde kaybedilmiştir. Diğer ikiz eşinin ise semptomları tedavi sonrası gerilemiş ve sağlıklı bir şekilde taburcu edilmiştir. İkiz kardeşlerin 24. saat serum siklopentolat düzeylerine bakıldığında ileri evre NEK gelişen ve kaybedilen ikiz eşinde konsantrasyon 22mcg/ml iken, diğer ikiz eşinde 2 mcg/ml bulunmuştur[123].
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, yenidoğan yoğun bakım ünitemizde izlenmekte olan, 26.GH’da 1050 gr olarak doğan bir olguda da %0.5’lik tropikamid ve %1.25’lik fenilefrin ile midriyazis sağlanan PR muayenesinden sonra hızlıca NEK tablosu gelişmiş ve hasta 24 saat içinde kaybedilmiştir. Öncesinde tam enteral beslenmekte olan ve oda havasında izlenen olgunun mevcut tablosunu, kullanılan medikasyon dışında açıklayabilecek ek patolojik durum saptanmamıştır[124].
1985 yılında yapılmış bir çalışmada; %2.5’luk fenilefrin ve %0.5’lik siklopentolat kullanılarak yapılan PR muayeneleri sonrasında batın distansiyonu olduğu, gastrik rezidülerin arttığı ve beslenme intoleransı geliştiği gösterilmiştir. Bir olguda da 24 saat içinde NEK geliştiği belirtilmiştir[115]. Aynı çalışmada muayene sonrası en az 4 saat beslenmenin durdurulmasının gastrik yan etki sıklığını azaltacağı savunulmaktadır.
2000 yılında 11 prematüre bebek ile yapılan bir çalışmada manometri yardımıyla antral ve duedonal motor kontraksiyonları değerlendirilmiş ve duedonal kontraksiyonların midriyatik damla uygulamasından öncesine kıyasla 4 kat düşük olduğu saptanmıştır. Olgulardaki gastrik boşalmadaki gecikme buna bağlanmıştır[116]. 1985 yılında Isenberg ve arkadaşları
27 tarafından yapılan başka bir çalışmada da %0.5’lik siklopentolat, %0.25’lik siklopentolat ve plesebo karşılaştırılmış ve yüksek konsantrasyondaki siklopentolat tedavisi alan olgularda gastrik asit sekresyonunda belirgin azalma olduğu saptanmıştır[125].
2011 yılında yayınlanan bir olgu sunumunda; 27.GH’da doğan üçüz kardeşlere yaşamlarının 6. haftasında PR muayenesi yapılmış ve 2 numaralı ve 3 numaralı bebeklerde PR muayenesi sonrası batın distansiyonu, beslenme intoleransı ve gastrik rezidü artışı saptanmıştır. Destek tedavi ile klinik durumları düzelen üçüzlerden sadece 2 numaralı bebek için 1 hafta sonra kontrol önerilmiştir. Bu bebeğin 1 hafta sonraki PR muayenesinde midriyatik damlalar damlatıldıktan kısa bir süre sonra resusitasyon gerektiren bradikardi ve desatürasyon gelişmiş ve izleminde NEK kliniği gelişen ve tüm destek tedavilere rağmen kliniği kötüleşen olgu kaybedilmiştir. Bu ikinci muayenede damlaların ilk dozları damlatıldıktan sonra kliniğin kötüleşmesi nedeni ile devam dozları ve PR muayenesi yapılamamıştır. Olgu sunumunda klinik tablonun PR bakısından bağımsız olduğu ve tekrarlayan midriyatik damla maruziyetinin yan etki riskini arttırdığı savunulmaktadır[126]. Bu çalışma sonrası çalışmanın yapıldığı merkez tarafından düşük konsantrasyonlardaki midriyatiklerin rutin kullanıma girdiği belirtilmiştir.
Sistemik yan etkiler düşünüldüğünde, etkin ve güvenli tedaviyi belirleyebilmek amacıyla, midriyatik damlaların dozları, o dozlardaki etkinliği ve güvenirliğini araştıran çalışmalar mevcuttur.
2005 yılında Chew[114] ve 2012 yılında Vicente[127] tarafından yapılan çalışmalarda %1’lik fenilefrin ve %0.2’lik siklopentolat tedavisinin de etkili pupil dilatasyonu sağladığı gösterilmiştir. Chew’in çalışmasında yüksek konsantrasyonlar arasında da karşılaştırma yapılmış ve standart kullanılan %2.5’luk fenilefrin ve %1’lik siklopentolat tedavisinin hipertansiyon ve beslenme intoleransında artışa neden olduğu gösterilmiştir[114]. Diğer çalışmada ise, damlaların 1 defa veya tekrarlayan uygulamaları karşılaştırılmış ve aralarında pupil dilatasyonu açısından anlamlı fark bulunmamıştır. Tekrarlayan uygulamalarda volüm fazlalığı olması nedeni ile sistemik yan etki riskinin daha fazla olacağı savunulmuştur[127].
28 1993 ve 1997 yılında yapılan iki çalışmada da prematüre bebeklerin konjonktival yüzey alanının erişkin bireylere oranla daha küçük olmasından yola çıkılmış ve standart damlalar ile mikrodamla uygulamaları karşılaştırılmıştır. Standart dozdaki damlaların %80 inin uygulama sonrası çevre dokularca emildiği ve sistemik yan etkinin buna bağlı olduğu bilinmekte ve bu nedenle pupil dilatasyonu sağlayacak en az volüm kullanımının yan etki riskini azaltacağı savunulmaktadır. Wheatcroft’un çalışmasında[108] 26µl ile 5µl volümlerinde damla kullanırken, Elibol’un çalışmasında[119] 35.4µl ile 5.6µl volümlerinde damla kullanmıştır. Her iki çalışmada da yeterli midriyazis oluştuğu gösterilmiş ve Elibol ve arkadaşlarının çalışmasında daha az sistemik yan etki bildirilmiştir.
Laws tarafından 1996 yılında yapılan başka bir çalışmada ise %2.5’luk fenilefrin ve %0.5’lik siklopentolat kullanılarak yapılan 110 PR bakısı sonrası damlaların uygulanmasından hemen sonra diyastolik kan basıncında artış olduğu, ancak asıl sistemik yan etkilerin (sistolik-diyastolik kan basıncında artış, desatürasyon ve kalp hızında artış) PR muayenesi sonrası geliştiği, bu nedenle komplikasyonların PR muayenesine bağlı olup, aslında kullanılan midriyatik damlaların güvenli olduğu savunulmaktadır[128].
Standart kombinasyonun güvenilirliğini savunan bir diğer çalışma ise 2015 yılında İngiltere’de yapılmıştır[129]. %2.5’luk fenilefrin ve %0.5’lik siklopentolat uygulaması ile 1246 hastanın dahil edildiği geniş kapsamlı çalışmada hastaların %98.8’inde tedavinin 3 defa uygulanması sonrası yeterli pupil dilatasyonu sağlandığı, %1.2’sinde 4. uygulama gerektiği bildirilmiştir. Uygulama sonrası hiçbir bebekte kardiyovasküler, solunumsal ya da nörolojik yan etki olmamakla birlikte, 24 saatlik gözlem sonrası sadece 5 bebekte yan etki görüldüğü bildirilmiştir. 5 olguda görülen yan etkiler apne ve desaturasyon olarak belirtilmiş ve bu olguların daha önceden de respiratuar distres sendromu tanıları olduğuna dikkat çekilmiştir. Bir olguda da muayeneden 1 hafta sonra NEK kliniği geliştiği bildirilmiştir. Bu nedenle %2.5’luk fenilefrin ve %0.5’lik siklopentolat tedavisinin güvenli ve etkin olduğu savunulmaktadır.
29 Farklı görüşlere sahip pek çok çalışma, midriyatik damlaların uygun dozlarına yönelik konsensus bulunmadığını göstermektedir. Ancak fatal olabilen ciddi yan etkiler görülmesi nedeni ile yeterli pupil dilatasyonunu sağlayacak en düşük konsantrasyonun seçilmesi en uygun yaklaşım olacaktır.