Olguların 30’unda desmoplazi izlenmezken, 30 olguda hafif (1+), 20 olguda ise yoğun (2+) desmoplastik reaksiyon izlendi.
ġekil 13: Desmoplazi: A: “1+” Tümör hücreleri arasında ince fibröz
bantların varlığı (H.E. x10), B: “2+” Tümör hücreleri arasında kalın fibröz bantlar ve düz kas liflerinin varlığı (H.E. x10).
CD10 ya da EZH2 boyanması ile desmoplazi arasındaki ilişki anlamsız bulundu.
44 CD10 Boyanma Şiddeti Total 0 1+ 2+ 3+ Desmoplazi 0 15 2 8 5 30 1 14 7 8 1 30 2 10 1 4 5 20 Total 39 10 20 11 80
Tablo 14: CD10 boyanma şiddeti ile desmoplazi ilişkisi
EZH2 Boyanma Şiddeti
Total 0 1+ 2+ 3+ Desmoplazi 0 14 2 7 7 30 1 8 3 7 12 30 2 5 3 4 8 20 Total 27 8 18 27 80
Tablo 15: EZH2 Boyanma şiddeti ile desmoplazi ilişkisi Sağkalım ile desmoplazi ilişkisiz bulundu (p=0,8).
45 Grafik 5: Desmoplazi sağkalım grafiği.
Desmoplastik reaksiyon ile nekroz varlığı ilişkisi anlamlı bulundu (p=0,033)
Nekroz Total Yok Var Desmoplazi 0 23 7 30 1 18 12 30 2 8 12 20 Total 49 31 80
46 Hava boşluklarına yayılım izlenen vakalarda desmoplastik reaksiyonun daha az olması istatistiksel olarak anlamlı değerlendirildi (p=0,043).
Hava Boşluklarına Yayılım
Total Yok Var Desmoplazi 0 12 18 30 1 14 16 30 2 15 5 20 Total 41 39 80
Tablo 17: Hava boşluklarına yayılım ile desmoplazi ilişkisi.
Yaş, cinsiyet, paternler, LVİ, lenf nodu metastazı, evre, plevra invazyonu, lenfoid infiltrasyon ile desmoplastik reaksiyon ilişkileri anlamsız bulundu.
4.9. Lenfoid İnfiltrasyon
Olguların 11’inde (%13,8) lenfoid infiltrasyon izlenmedi. 29 olguda (%36,3) hafif lenfoid hücre infiltrasyonu izlenirken, 40 olguda (%50) yoğun lenfoid infiltrasyon izlendi. Lenfoid infiltrasyonun genel sağkalım ile ilişkisi anlamsız (p=0,401) bulundu. Uzak organ metastazı yapan dört vakanın tümünde hafif (1+) lenfoid infiltrasyon izlendi (p=0,025).
ġekil 14: Lenfoid infiltrasyon: A: “1+” Tümör alanının %50’den azında lenfoid hücre infiltrasyonu (H.E. x4), B: “2+” Tümör alanının %50’den fazlasında lenfoid hücre infiltrasyonu (H.E. x10).
47 pM Total 0 1B Lenfoid İnfiltrasyon 0 11 0 11 1 25 4 29 2 40 0 40 Total 76 4 80
Tablo 18: pM ile lenfoid infiltrasyon ilişkisi.
Lenfoid hücre infiltrasyonu ile yaş, cinsiyet, tümör çapı, lenf nodu metastazı, nekroz, desmoplazi, LVİ, EZH2 ve CD10 boyanması arasındaki ilişkiler anlamsız olarak bulundu.
4.10. Plevra İnvazyonu
Olguların 33’ünde (%41,3) visseral plevra invazyonu izlenirken 47 olguda (%58,8) plevral invazyon izlemedi. Plevral invazyon varlığının sağkalım üzerindeki etkisi anlamsız bulundu (p=0,69). İstatistiksel olarak anlamlı olmamakla birlikte (p=0,501) EZH2 ile “3+” boyanan 27 olgunun 19’unda (%70) plevral invazyon izlenmedi.
EZH2 Boyanma Şiddeti Total 0 1+ 2+ 3+
Plevra İnvazyonu Yok 14 4 10 19 47 Var 13 4 8 8 33
Total 27 8 18 27 80
Tablo 19: EZH2 boyanma şiddeti ile plevra invazyonu ilişkisi
Plevral invazyon ile CD10 boyanması arasındaki ilişki anlamsız bulundu (p=0,992). Yaş, cinsiyet, LVİ, lenf nodu metastazı, hava boşluklarına yayılım,
48 tümör çapı, evre, desmoplazi, lenfoid hücre infiltrasyonu, nekroz ile plevra invazyonu ilişkileri anlamsız olarak değerlendirildi.
4.11. Evre
Seksen olgunun 53’ü (%66,3) evre 1, 16’sı (%20) evre 2, 7’si (%8,7) evre 3, 4’ü (%5) evre 4’tür.
Grafik 6: Evrelere göre olguların dağılım grafiği.
EVRE
49 Grafik 7: pT evresine göre olguların dağılım grafiği
pN SAYI
0 0
1 6
2 9
Genel Toplam 15
Tablo 20: pN ve pM evrelerine göre olguların dağılımı.
Evre 1 olgularda LVİ görülme sıklığı diğer evrelere göre düşük bulundu (p=0,002). 1A; 8; 10% 1B; 20; 25% 1C; 7; 9% 2A; 30; 37% 2B; 7; 9% 3; 5; 6% 4; 3; 4%
pT
1A 1B 1C 2A 2B 3 4 pM SAYI 0 76 1B 4 Genel Toplam 8050 LVİ Total Yok Var Evre 1 34 19 53 2 3 13 16 3 1 6 7 4 1 3 4 Total 39 41 80
Tablo 21: LVİ ile evre ilişkisi.
Tümör evresi ile nekroz varlığı ilişkisi istatistiksel olarak anlamlı izlendi (p=0,015). Nekroz Total Yok Var pT 1A 7 1 8 1B 17 3 20 1C 4 3 7 2A 16 14 30 2B 2 5 7 3 3 2 5 4 0 3 3 Total 49 31 80
Tablo 22: Nekroz varlığı ile pT evresi il işkisi.
Lenf nodu metastazı evresi ile (pN) LVİ arasındaki ilişki anlamlıydı (p=0,013)
pN evresi (p=0,033) kötü prognoz ile ilişkili bulunurken diğer evre verileri sağkalım ile ilişkisiz bulundu.
51 Grafik 8: pN evresi sağkalım grafiği.
4.12. EGFR-ALK
EGFR mutasyon analizi yapılmış 32 olgunun dördünde mutasyon saptandı. Dört olgunun ikisinde “2+” EZH2, birinde CD10 boyanması saptandı. ALK mutasyon analizi yapılan 29 olgunun sadece birinde yeniden düzenlenimi izlendi ve bu olguda CD10 ile boyanma saptanmazken EZH2 ile “1+” boyanma saptandı.
4.13. Sigara
45 olgunun sigara kullanım bilgisine ulaşılabildi. Olgularda ortalama sigara kullanımı 39 paket yılı olarak bulundu. İstatistiksel olarak sigara kullanımı ile
52 sağkalım ilişkisiz bulundu (p=0,199). 45 olgunun 32’si erkek 13’ü kadın olup tüm erkek olgular sigara kullanırken dört kadın olgunun öyküsünde sigara kullanımı yoktu. Sigara kullanımı ile yaş, cinsiyet, evre, tümör çapı, yerleşim yeri, lenf nodu metastazı, lenfoid infiltrasyon, desmoplazi, LVİ, baskın patern, nekroz, plevra invazyonu, EZH2 ve CD10 boyanma durumu ile ilişkiler anlamsız bulundu.
4.14. EZH2 İmmünbelirteç
Seksen olgunun 27’sinde (%33,8) EZH2 boyanması saptanmadı, sekiz olguda (%10) “1+”, 18 olguda (%22,5) “2+” ve 27 olguda (%33,8) “3+” boyanma elde edildi. 56 erkek olgunun 15’i (%26,7) EZH2 ile boyanmazken yedisi (%12,5) ikisi “1+”, 13’ü (%23,2) “2+”, 21’i (%37,5) “3+” olarak bulundu. 24 kadın olgunun ise 12’si (%50) EZH2 ile boyanmazken, biri (%4,1) “1+”, 5’i (%20,8) “2+” ve altısı (%25) “3+” boyandı.
ġekil 15: EZH2 boyanma yoğunlukları: A-Nükleer boyanma yok (EZH2 x10), x20 büyütmede soluk nükleer boyanma “1+” (EZH2 x20), x10 büyütmede orta-soluk boyanma “2+” (EZH2 x10), kuvvetli nükleer boyanma “3+” (EZH2 x10).
EZH2 boyanma yoğunluğu iyi prognoz ile ilişkili bulundu. “3+” boyanan vakalarda ortalama sağ kalım 66,7 ay (std. hata: 3,46) iken “0”, “1+” ya da “2+”
53 boyanan olgularda ortalama sağkalım 48,2 ay (std. hata: 4,2) olarak izlendi (p=0,006). Her evredeki olgular kendi içerisinde incelendiğinde evre 1 (p=0,68), evre 3 (p=0,169), evre 4 (p=0,193) olgularda EZH2 boyanma şiddeti sağ kalım ilişkisi anlamsız bulunurken evre 2 (p=0,035) olgularda iyi prognozla ilişkili bulundu.
Grafik 9: EZH2 boyanma yoğunluğu sağkalım grafiği.
EZH2 boyanması ile LVİ izlenme sıklığının ters ilişki içerisinde olduğu izlendi (p=0,023). EZH2 ile “3+” boyanma gösteren 27 olgunun 18’inde (%66) LVİ izlenmedi.
54 EZH2 Boyanma Şiddeti
Total
0 1+ 2+ 3+
LVİ Yok 10 1 10 18 39
Var 17 7 8 9 41
Total 27 8 18 27 80
Tablo 23: EZH2 boyanma şiddeti ile LVİ ilişkisi.
EZH2 boyanma yoğunluğu ya da yüzdesi ile yaş, tümör çapı, tümör yerleşim yeri, evre, lenf nodu metastazı, lenfoid infiltrasyon, desmoplazi, nekroz, hava boşluklarına yayılım, plevra invazyonu ile ilişkisi anlamsız bulunmuştur.
4.15. CD10 İmmünbelirteç
Seksen olgunun 39’unda (%48,8) CD10 boyanmazken 10 olguda (%12,5) “1+”, 20 olguda (%25) “2+”, 11 olguda (%13,8) “3+” boyanma elde edildi. CD10 boyanma varlığı ile cinsiyet ilişkisi anlamlı (p=0,036) bulundu.
55 ġekil 16: CD10 boyanma yoğunlukları: A-Membranöz boyanma yok (CD10 x10), kısmi membranöz soluk boyanma “1+” (CD10 x10), kısmi membranöz kuvvetli boyanma “2+” (CD10 x10), hücre membranını tam saran boyanma “3+” (CD10 x10). CD10 Boyanması Total Yok Var Cinsiyet E 23 33 56 K 16 8 24 Total 39 41 80
Tablo 24: CD10 boyanması varlığı ile cinsiyet ilişkisi.
CD10 boyanması ile sağkalım arasında ilişki saptanmadı (p=0,85).
Her evredeki olgular kendi içerisinde incelendiğinde evre 1 (p=0,953) ve evre 2 (p=0,503) olgularda CD10 boyanma şiddeti sağ kalım ilişkisi anlamsız
56 bulunurken evre 3 (p=0,047) olgularda kötü prognozla ilişkili bulundu. Evre 4 olguların hiçbirinde CD10 boyanması izlenmedi.
Grafik 10: CD10 boyanması sağkalım grafiği.
CD10 boyanması ile tümör çapı, LVİ, plevra invazyonu, evre, yerleşim yeri, lenfoid infiltrasyon, desmoplazi, nekroz, baskın patern, yaş ilişkisi istatistiksel olarak anlamlı değildi.
57
5. TARTIŞMA
Akciğer kanseri dünyada oldukça yaygın görülen ve en sık ölüme neden olan malign bir tümördür. Tüm akciğer tümörlerinin %99’unu karsinomlar oluşturur. İnsidans cinsiyete göre değişiklik gösterir. Kanser nedenli ölümler arasında erkeklerde (1,1 milyon) ilk sırada, kadınlarda (491.000) ise ikinci sırada yer alır [20]. 2012 yılı verilerine göre 1,87 milyon (%13) yeni tanı ve 1,59 milyon (%19) akciğer kanseri nedenli ölüm bildirilmiştir. Dünya Sağlık Örgütü’nün de kullandığı SEER datalarına göre en sık görülen karsinom olan adenokarsinom %46,6 ve skuamöz hücreli karsinom %23,2‘lik bir dilimi kapsar. Erkeklerde bu oran adenokarsinom için %42,6; skuamöz hücreli karsinom için %27,6 iken kadınlarda adenokarsinom %51,1; skuamöz hücreli karsinom %18,4 oranında görülür [3]. Bizim vakalarımızın tamamı adenokarsinom olup erkekler %70, kadınlar %30’luk bir kısmını oluşturmaktaydı.
Akciğer karsinomları 40-70 yaşları arasında sık görülür. %2 vaka 40 yaşın altındadır. Bizim olgularımızda da literatür ile uyumlu şekilde olguların ortalama yaşı 60,2 (35-81yaş) olup iki olgu (%2,5) 40 yaş altında saptanmıştır. Yaş ile sağ kalım ilişkisi anlamlı bulunmuştur (p=0,005).
Literatürde sigara içiminin prognoz üzerine etkisini araştıran sınırlı sayıda çalışma mevcuttur ve çoğunluğunda sigara içimi ile prognoz arasında ilişki saptanmamıştır. Bizim çalışmamızda sigara öyküsü bilinen 45 olgunun 41’i bir ile 132 paket yılı arası sigara kullanmış olup ortalama sigara kullanımı 39 paket yılıdır. Olguların sadece bir kısmının sigara kullanım öyküsüne ulaşılması ve sigara kullanımı olmayan vakaların büyük çoğunluğunun kayıt altına alınmaması nedeni ile sigara kullanımı ile ilişkili veriler anlamsız bulunmuştur.
Mäkinen J M. ve ark [107] çalışmasında desmoplazi ve sağkalım ilişkisini incelemiş ancak anlamsız bulmuştur (p=0,991). Bu çalışmada desmoplazi olmayan ve hafif desmoplazi olan olguları bir grup (%20,5), orta ve şiddetli desmoplazi gösteren olguları bir grup olarak kabul etmiştir (%79,5). Bizim çalışmamızda desmoplazi ile sağkalım ilişkisi anlamsız bulunmakla birlikte nekroz varlığı ile desmoplazi varlığı ilişkisi anlamlı bulunmuştur. Bu sonuç her iki
58 reaksiyon tipinde de hipoksik süreçler etkili olduğu için tümör gelişim mekanizmalarını anlamada faydalı olabilir.
Lenfoid infiltrasyon varlığı son dönemde immünoterapinin de yaygınlaşması ile öne çıkan konulardan biri olmuştur. Kinoshita ve ark. [108] yaptığı bir çalışmada CD8+ T lenfositlerin varlığı adenokarsinomlu olgularda kötü prognoz, adenokarsinom dışı KHDAK olgularında iyi prognoz ile ilişkili bulunmuştur. Tsuta ve ark. [109] inceledikleri bir olgu serisinde yaygın lenfoid infiltrasyon saptanan olguların daha iyi prognozlu olduğunu belirtmiştir.
de Visser ve ark. [110] çalışmasında immün sistemin tümör patogenezi üzerindeki paradoksal etkisini açıklamaya çalışmıştır. Günümüzde immün sistem ve tümör patogenezi ilişkisi güncelliğini halen koruyan bir konudur. Çalışmamızda olguların 11’inde (%13,8) lenfoid infiltrasyon izlenmezken, 29 olguda (%36,3) hafif, 40 olguda (%50) yoğun lenfoid infiltrasyon izlendi. Lenfoid infiltrasyonun genel sağkalım ile ilişkisi anlamsız olarak bulundu. Uzak organ metastazı yapan dört vakanın tümünde hafif (1+) lenfoid infiltrasyon izlendi (p=0,025). Lenfoid infiltrasyon içerisindeki hücre tiplerinin daha ayrıntılı analizinin akciğer adenokarsinomları gelişiminin ve prognozunun anlaşılmasında etkili olacağını düşünmekteyiz.
Tümörlerin çoğunda olduğu gibi akciğer tümörlerinde de prognozu belirlemede evreleme en önemli kriterdir [3]. Goya T ve ark [70] 6644 küçük hücreli dışı akciğer kanseri olgusunu içeren geniş bir seride, prognozu belirleyen en önemli dört faktörün cinsiyet, yaş, histoloji ve evre olduğunu belirtmiştir.
Çalışmamızda olgular Dünya Sağlık Örgütü tarafından yayınlanan 8.versiyon TNM evreleme sistemine göre evrelenerek değerlendirilmiştir. Literatürde yeni evreleme sisteminin kullanıldığı çok az çalışma bulunmaktadır. Clay ve ark. [111] çalışmasında olguların %62’si evre 1, %18’i evre 2 ve %20’si evre 3 olarak izlenmiştir. Bizim olgularımız 53’ü (%66,3) evre 1, 16’sı (%20) evre 2, yedisi (%8,7) evre 3, dördü (%5) evre 4’tür ve bu oranlar literatür ile benzer bulunmuştur.
59 Mäkinen J M. ve ark. [107] çalışmasında olguların %86,6’sında nekroz varlığı saptamış ve bunun sağkalım ile ilişkili olduğunu bulmuştur. Yoshizawa ve ark. [112] evre 1 akciğer karsinomlarını incelediği bir çalışmasında %19 oranında nekroz izlemiş ve sağ kalım ile ilişkili bulmuştur. Yine evre 1 adenokarsinomların incelendiği Kadota ve ark. [113] bir çalışmasında %19 olguda nekroz saptanmış. Bizim çalışmamızda nekroz 80 olgunun 50’sinde (%63) izlenmedi. 25 (%31,5) olguda %50’nin altında nekroz izlendi. %50’nin üzerinde nekroz izlenen 5 olgunun tamamında tümör asiner ve/veya solid patern içermekteydi.
Akciğer kanseri invazivliğinin bir özelliği olan hava boşluklarına yayılım (STAS) kavramı, 2015 yılında DSÖ yönergelerinde tanımlandı. Kadota ve ark.[114], lenfovasküler invazyon ve yüksek dereceli morfolojik paternlerin STAS ile yakından ilişkili olduğunu gösterdi. Bu çalışmada incelenen evre 1 olguların %38’inde STAS izlenirken Warth A ve ark. yaptığı bir çalışmada [115] tüm olguların %50,6’sında izlenmiştir. Bu çalışmada STAS'ın erkek cinsiyet, EGFR wild- type, lenf nodu pozitif, uzak metastazı olan ve ileri evre akciğer kanseri hastalarında yüksek oranlarda tespit edildiğini gösterdi. Çalışmamızda seksen olgunun 39’unda (%48) hava boşluklarına yayılım izlendi ancak sağkalım ile ilişkisi anlamlı bulunmadı. STAS'ın desmoplazi ile ilişkisi anlamlı bulunmuş olup yoğun desmoplazi izlenen 20 olgunun 15’inde (%75) hava boşluklarında yayılım izlenmemiştir. Ayrıca müsinöz patern izlenen yedi olgu ve sarkomatoid patern izlenen bir olgunun tamamında hava boşluklarında yayılım izlenmiştir. Bazı durumlarda makrofajlardan tümör hücre kümelerini ayırmak zor olmakla birlikte STAS varlığını göstermek için immünohistokimyasal incelemeleri kullanmadık. Ancak, sonuçlarımız literatür ile benzer bulunmuştur.
Küçük hücreli dışı akciğer kanserleri arasında en sık görülen tümör tipleri olan skuamöz hücreli karsinom ve adenokarsinomun az diferansiye formlarının küçük biyopsilerde ayırıcı tanısı her zaman mümkün değildir. Günümüzde halen küçük biyopsilerin %30’u, sitolojik materyallerinin ise %40’ı küçük hücreli dışı karsinom-başka türlü sınıflanamayan tanısı almaktadır [67]. Literatürde ayırıcı tanı için kullanılan immünohistokimyasal belirteçler arasında akciğer adenokarsinomları için en sensitif belirtecin TTF-1, en spesifik belirtecin napsin A
60 olduğu belirtilmektedir. Literatürde skuamöz hücreli karsinomlar için p63 en duyarlı belirteç olarak bildirilmektedir ancak son dönemlerdeki çalışmalar p40 immünbelirtecinin eşdeğer duyarlılığa sahip olduğunu ve spesifitesinin daha yüksek olduğunu göstermiştir [3].
Yang ve ark. yaptığı çalışmaya göre, lenfovasküler invazyon akciğer adenokarsinomu evre I'deki nüksün üç ana belirleyicisinden biri olarak bulunmuştur [116]. Mäkinen J M. ve ark. [107] 112 akciğer adenokarsinomu tanılı olgunun ameliyat materyallerini inceledikleri çalışmalarında olguların %71,4’ünde lenfovasküler invazyon izlenmiş olup lenfovasküler invazyonun sağkalım ile ilişkisinin anlamlı olduğunu bulmuşlardır. Bu çalışmada olguların sadece %2,7’sinde baskın patern lepidik olduğu için oranın bu kadar yüksek olduğu düşünülmüştür.
Higgins ve ark. [117] KHDAK olguların %23’ünde görülen lenfovasküler invazyonun bölgesel lenf nodu (LN) tutulumuyla ilişkili olduğunu ve adenokarsinomda uzak metastaz ve ölüm gelişme riskinde artış ile kuvvetli bir ilişkili olduğunu bildirmiştir. Hamanaka ve ark. [118] plevral invazyon, kan damarı invazyonu ve lenfatik damar invazyonunun nüks açısından bağımsız faktörler olduğunu belirtmiştir. Bizim çalışmamızda olguların %51,2’si lenfovasküler invazyon göstermektedir. LVİ gösteren olgularda ortalama sağkalım 42,8 ay (std. hata ± 3,7) olup, LVİ göstermeyen olgulara göre (66,3 ay, std. hata ±3) anlamlı ölçüde azalmış (p= 0,001) olarak bulundu. LVİ araştırılmasında immünohistokimyasal ya da histokimyasal yöntemler kullanılması durumunda bu oranın daha yüksek olabileceği düşünülmüştür.
Lepidik paternin baskın olduğu (n=7) olguların hiçbirinde LVİ izlenmedi. İstatistiksel olarak anlamlı olmamakla birlikte solid, papiller, mikropapiller, müsinöz ve sarkomatoid paternlerin izlendiği olgularda LVİ izlenme sıklığı asiner paterndeki olgulardan daha yüksek izlendi ve bu bulgular literatür ile uyumlu bulundu [107].
Nekroz varlığı ile LVİ ilişkisi anlamlı bulundu. Vasküler invazyon ile hipoksik süreçler göz önüne alındığında bu ilişkinin tümör gelişimi süreçleriyle ilgili
61 incelenebilecek bir konu olduğu düşünülmüştür. Literatürde bu ilişkiyi inceleyen yeterli çalışma bulunmamaktadır [107, 113, 119].
İstatistiksel olarak anlamlı olmamakla birlikte (p=0,113) yoğun desmoplazi gösteren olgularda LVİ görülme sıklığı iki kat yüksek bulundu (n= 14/6).
KHDAK tedavisinde son yıllarda tedavi açısından çok sayıda molekül keşfedilmiş ve bu moleküllere yönelik verilen erlotinib ve krizotinib gibi hedefe yönelik tedavi ajanları ve anti PD-1 ve PD-L1 antikorları gibi immünoterapi ajanları sayesinde oldukça yüz güldürücü sonuçlar elde edilmeye başlanmıştır. EGFR, ALK, ROS1 ve PD-L1 gibi hepsi birbirinden farklı teknikler gerektiren bu moleküler belirteçlerin patolojik örnekte çalışılması, zaten az miktarda alınan doku örneklerinin daha da azalmasına, hatta bazı durumlarda bu moleküler belirteçlerin belirlenmesi için bile gerekli olan dokunun yetersiz kalması nedeniyle bakılamamasına neden olmaktadır. İğne biyopsilerinin bu moleküler belirteçlerin değerlendirilmesi için uygun olmaması, ayrıca özellikle skuamöz hücreli karsinom tanısı alan tümörlerin ağırlıklı olarak santral yerleşimli tümörler olması nedeniyle bronkoskopik ince iğne biyopsisi, fırça biyopsisi veya sitolojik örnekler üzerinden tanı almış olmasına, bu nedenle de çalışmaya alınma kriterlerini karşılayamamaları nedeniyle çalışma dışı kalmalarına neden olmuştur. Bu durum metastatik akciğer kanserli hastaların çalışmamızda daha düşük sayıda hasta ile temsil edilmesine neden olmuştur. Biz, bu durumun çalışmamızı sonuçlarını doğrudan ve dolaylı olarak etkilediğini düşünmekteyiz.
Ürer HN ve ark. [120] yaptığı bir çalışmada baskın patern 219 vakanın 99’unda (%43,8) asiner, 89’unda (%39,3) solid, 20’sinde (%8,8) lepidik ve 11’inde (%4,8) papiller patern olarak bulunmuştur. Bizim olgularımızın 61’inde (%76,3) baskın patern asiner, sekizinde (%10) solid, yedisinde (%8,8) lepidik, ikisinde (%2,5) müsinöz ve ikisinde (%8,8) papiller patern olarak izlendi. Solid patern ya da müsinöz patern varlığı literatürle uyumlu olacak şekilde kötü prognozla ilişkili olarak izlendi [12, 121, 122]. Örneklem büyüklüğü sınırlı olduğu için daha nadir görülen paternler ile ilgili yeterli veriye ulaşılamadı.
Histonların metilasyon yoluyla post-translasyon modifikasyonu, büyüme ve hücresel yanıt bağlamında biyolojik süreçleri etkilediği bilinen önemli ve
62 yaygın bir kromatin modifikasyon türüdür [82]. Polikom baskılayıcı kompleks 2'nin (PRC2) çekirdek proteini olan Enhancer of zeste homologue (EZH2), histon h3 lizin 27 (H3K27) baskılayıcı kromatin işaretinin epigenetik bakımında hayati bir rol oynamaktadır. Gelişen veriler, EZH2'nin meme, beyin, kolon, mide, karaciğer ve akciğer kanseri dahil olmak üzere çeşitli insan kanserlerinde aberan olarak eksprese edildiğini ortaya koymuştur. Kanser hücre dizilerinde in vitro EZH2 aşırı ekspresyonunun, proliferasyon, migrasyon ve invazyon yeteneklerini aktive ettiği gösterilmiştir. Aksine, EZH2'nin siRNA veya shRNA kullanılarak baskılanması, hücre büyümesinin inhibisyonu ve onkojenik kapasitenin süpresyonu ile sonuçlanır. Kanserde EZH2 regülasyonunun altında yatan mekanizmalar belirsizdir. Hücre döngüsü, farklılaşma, yaşlanma ve kanser gibi birçok sürece dahil olduğu bildirilmiştir [86-88].
EZH2 kanser gelişiminde önemli rol oynar ve birçok malign tümörde sıklıkla aşırı eksprese edilir. Literatürde EZH2’nin meme, prostat ve over başta olmak üzere birçok tümörde aşırı ekspresyonu kötü prognoz ile ilişkilendirilmiştir [13-15]. Akciğer, meme, over gibi pek çok karsinom yanı sıra lenfoma, melanom ve sarkomlarda aşırı ekspresyonu gösterilmiş [16] ve potansiyel bir terapötik hedef olarak düşünülmüştür [17]. Hedefe yönelik tedavi, radyoterapi ve kemoterapi duyarlılığının değerlendirilmesi gibi önemli konularda da EZH2 umut verici bir belirteç olarak görülmektedir.
Chen, S. ve ark. [2] 19 çalışmanın meta-analizini yaptıkları bir makalesinde EZH2 ekspresyonu ile olguların klinikopatolojik özellikleri arasında korelasyonu incelemiştir. Bu çalışmada özefagus karsinomu, böbrek hücreli karsinom, meme kanseri, mide kanseri ve KHDAK ayrıntılı olarak araştırılmıştır. Her hastalık için yüksek EZH2 ekspresyonu, kötü prognoz ve agresif hastalık göstergesi olan bazı klinikopatolojik özellikler ile anlamlı derecede ilişkili bulunmuştur. Alt grup analizi, yüksek EZH2 ekspresyonunun, KHDAK, endometrium karsinomu ve dil karsinomundaki düşük sağkalımı tahmin edebileceğini ortaya koymuştur. Bizim çalışmamızda ise EZH2 ekspresyon kuvvetinin artması akciğer adenokarsinomlarında yüksek sağkalım ile ilişkili bulundu.
63 EZH2 boyanması ile LVİ izlenme sıklığının ters ilişki içerisinde olduğu izlendi (p=0,023). EZH2 ile “3+” boyanma gösteren 27 olgunun 18’inde (%66) LVİ izlenmedi.
Xu C ve ark. [123] EZH2 ekspresyonunu tümör evresi, lenf nodu durumu ve farklılaşması ile ilişkili bulmuştur. Sonuçlar, negatif EZH2 ekspresyonunun daha iyi kemoterapi yanıtıyla ilişkili olduğunu göstermektedir. EZH2 negatif tümörleri olan hastalar da daha iyi sağ kalım göstermişlerdir. Bu çalışma EZH2 platin bazlı kemoterapinin yanıt için bağımsız bir belirleyici değil, aynı zamanda gelişmiş KHDAK hastalarında sağ kalım için önemli bir prognostik faktör olduğunu gösteren ilk çalışmadır. Platin bileşikler, düşük cevap oranları ve sınırlı tepki süresine rağmen KHDAK için kemoterapi rejimlerinin temelini oluşturmaktadır. Liu H. ve ark. [124] EZH2 susturulmasının sisplatin ile indüklenen apoptoz ile sinerji oluşturduğunu göstermişlerdir.
Fillmore ve ark. [17] çalışmasında EZH2 inhibitörü ve topoizomeraz II inhibitörünün (TopoIIi), EGFR mutant tümörleri için bir tedavi seçeneği olduğunu düşünmüştür. Ayrıca, EZH2 inhibitörü + TopoIIi kombinasyonu, BRG1 mutant akciğer kanseri için ilk spesifik tedaviyi sunmaktadır.
EZH2 boyanma yoğunluğu ile olguların kemoterapi ve/veya radyoterapi tedavisi görmeleri oranları incelendiğinde sonuçlar anlamlı bulunmamıştır ancak olguların sadece 37’si kemoterapi 11’i radyoterapi aldığı için örneklem büyüklüğü sınırlı kalmıştır. Anlamlı olmamakla birlikte kemoterapi almayan olgularda EZH2 ile boyanmayan, “1+” ve “2+” boyanan olguların ortalama sağkalımı 53,8 ay iken “3+” boyanan olguların 48,4 ay bulundu. Ancak kemoterapi alan olgularda EZH2 ile boyanmayan, “1+” ve “2+” boyanan olguların ortalama sağkalımı 41,6 ay iken “3+” boyanan olguların 65,8 ay olarak bulundu. Bu bulgular göz önüne alındığında EZH2 ile “3+” boyanma varlığının kemoterapi sensitivitesi üzerinde etkili olabileceği düşünüldü. EZH2 boyanma yoğunluğu ile tedavi yanıtının değerlendirilebilmesi için daha büyük örneklem gruplarına ihtiyaç duyulmaktadır. Literatürde bazı kemoterapötikler ile EZH2 immünreaktivitesini inceleyen çalışmalar bulunmaktadır [123, 125] ancak bu konuda yapılan çalışmaların ve
64 örneklem büyüklüklerinin kısıtlı olması nedeniyle bu konuda daha fazla çalışma yapılması gerektiği düşünülmüştür.
Xia H. ve ark. [126] çalışmasında siRNA ile EZH2 sessizleşmesinin, in vitro ve in vivo ışınlamaya akciğer adenokarsinom hücre kültürlerinin duyarlılığı arttırılmış olduğunu ve bu etkinin EZH2 ekspresyon seviyesinden etkilenmiş olduğunu bulmuştur. Bizim çalışmamızda radyoterapi ile EZH2 boyaması arasında anlamlı bir ilişki bulunamamıştır.
Behrens ve ark. [127] çalışmasında, 221 SHK ve 320 adenokarsinom içeren