As ciclodextrinas têm se mostrado como possível alternativa para contornar problemas associados à terapia convencional de fármacos pouco solúveis (e em alguns casos com tendência de formar agregados) ou susceptíveis a degradação. Em princípio, as ciclodextrinas foram utilizadas para elevar a solubilidade de fármacos devido a sua capacidade de formar compostos de inclusão com moléculas hidrofóbicas (SILVEIRA, 1998; CAVALLI et al., 1999). Porém, observou-se que outras características como a fraca absorção de proteínas através de mucosas poderia ser alterada (IRIE & UEKAMA, 1999).
As ciclodextrinas são anéis cíclicos de glicopiranose isoladas por Schardinger em 1904 que observou sua ocorrência natural e denominou-as como alfa (α), beta (β) e gama (γ) ciclodextrinas. Atualmente estas ciclodextrinas são obtidas a partir do amido por mecanismos enzimáticos (MARTIN DEL VALLE, 2004). A degradação enzimática do amido normalmente gera produtos como a glicose e maltose e também oligômeros de maltose lineares ou ramificados conhecidos como dextrinas. Esta degradação enzimática do amido gerando dextrinas ocorre por hidrólise envolvendo uma molécula de água. Já a degradação enzimática do amido que ocorre na ausência de água, sob ação da enzima ciclodextrina glicosiltransferase (CGT), tem como subproduto cadeias de açúcares que, por mecanismos intramoleculares, formam ciclos denominados ciclodextrinas (FRÖMMING & SZEJTLI, 1993).
As ciclodextrinas são substâncias cristalinas, homogêneas e não higroscópicas encontradas na forma de grandes anéis cíclicos. Estes anéis são formados por seis, sete ou oito subunidades de glicopiranose, unidas por ligações do tipo α-(1,4). O ciclo contendo seis subunidades é conhecido
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como α-ciclodextrina, enquanto que os ciclos de sete e oito monômeros são conhecidos, respectivamente, como β e γ-ciclodextrinas (Tabela 1.2). Além daquelas encontradas naturalmente, pode-se preparar outras ciclodextrinas por rotas de síntese que propiciem a obtenção de β- ciclodextrinas ramificadas. A ramificação mais comum é a maltose, a qual altera fortemente as propriedades físico-químicas da molécula, proporcionando principalmente elevação da solubilidade da β-ciclodextrina modificada (SZENTE et al., 1999). Além da inserção de moléculas de açúcar, outras substituições podem ser feitas principalmente empregando-se grupos hidroxipropila, dimetila, monosuccinila, etc. A inserção destes substituintes só é possível devido à presença de várias hidroxilas que podem ser quimicamente modificadas (FRÖMMING & SZEJTLI, 1993).
Tabela 1.2: Propriedades físico-químicas de ciclodextrinas (FRÖMMING & SZEJTLI, 1993; SZENTE et al., 1999)
α β γ
nº de monômeros de glicopiranose 6 7 8
Massa molar (g.mol-1) 972 1135 1297
Solubilidade em água - 25ºC - (%p/v) 14,5 1,85 23,2
Diâmetro da cavidade (Å) 4,7 - 5,3 6,0 - 6,5 7,5 - 8,3
Diâmetro externo (Å) 14,6 15,4 17,5
Altura do cone (Å) 7,9 7,9 7,9
Volume da cavidade (Å3) 174 262 427
A inserção de ramificações na estrutura das ciclodextrinas altera significativamente a solubilidade em soluções hidrofílicas como pode ser observado na Tabela 1.3.
Tabela 1.3: Comparação da solubilidade de ciclodextrinas em solventes hidrofílicos a 25ºC (%p/v) (FRÖMMING & SZEJTLI, 1993; KIBBE, 2001; SZENTE et al., 1999)
Solvente α-CD β-CD γ-CD HP-β-CDa DM-β-CDb
Etanol 100% insolúvel insolúvel > 0,1 > 0,1 2
Etanol aquoso 50% > 0,1 1,3 2,1 162 70
Acetona insolúvel insolúvel > 0,1 > 1 > 1
Etilenoglicol 9 21 NDc NDc NDc
Propilenoglicol 1 2 NDc NDc NDc
Glicerina insolúvel 4,3 NDc NDc NDc
Água 14,5 1,85 23,2 50,0 57,1
a
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As ciclodextrinas são comumente empregadas hoje em dia tanto na indústria farmacêutica quanto alimentícia, sendo considerada como um excipiente farmacêutico. Este emprego ocorre normalmente sob a forma de complexos de inclusão estáveis com fármacos, flavorizantes, etc. Após administração oral destes complexos, ocorre dissociação onde a ciclodextrina passa a encontrar-se sob a forma livre, passível da ação de microorganismos presentes no cólon que são os principais responsáveis por sua degradação. Após degradação e liberação dos monômeros de maltose e glicose, ocorre absorção dos mesmos que são metabolizados e eliminados sob a forma de CO2 e H2O
(FRÖMMING & SZEJTLI, 1993; SINISTERRA et al., 1999).
No que concerne à sua caracterização físico-química, estudos de raios-X das ciclodextrinas indicaram a disposição e localização de átomos e grupamentos específicos como as hidroxilas secundárias - OH2 e OH3 - próximas à borda de maior diâmetro da ciclodextrina e da hidroxila primária ligada ao carbono 6 - OH6 - localizada na outra extremidade da ciclodextrina. Pelos mesmos estudos foi possível ainda determinar que os hidrogênios hidrofóbicos do C3 e C5 e os oxigênios da função éter orientam-se para a cavidade interna da ciclodextrina (Figura 1.2). Por fim, o resultado desta disposição permite a observação de uma superfície externa hidrofílica que possibilita sua dissolução em água e uma cavidade hidrofóbica capaz de acomodar e incluir moléculas hóspede de natureza hidrofóbica (MARTIN DEL VALLE, 2004).
O * HO H O * OH H H OH H H n 1 5 3 4 2 6 (A) (B)
Figura 1.2: Representação esquemática das ciclodextrinas (A) e do monômero de glicopiranose (B).
A possibilidade de empregar as ciclodextrinas como agentes de solubilização deve-se principalmente ao fato destas moléculas possuírem cavidade hidrofóbica e superfície externa hidrofílica. Durante a formação de complexos de inclusão há inserção de moléculas ou grupamentos hidrofóbicos na cavidade hidrofóbica das ciclodextrinas. Substâncias que antes possuíam solubilidade em água da ordem de µg.mL-1 passam a apresentar, muitas vezes, solubilidade da ordem de mg.mL-1 (SILVEIRA, 1998; SZENTE et al., 1999).
Durante a formação de um complexo entre a ciclodextrina e um fármaco, inicialmente há deslocamento das moléculas de água que se encontram na cavidade interna da ciclodextrina. As moléculas de água passam a dar lugar para a molécula hóspede anteriormente presente sob a forma solubilizada no meio de complexação. Após este deslocamento é gerado um complexo de inclusão
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onde se estabelecem ligações intermoleculares de natureza não covalente. O deslocamento das moléculas de água é energeticamente favorável havendo liberação de energia com redução da entalpia do sistema, ou seja, a inserção da molécula hóspede permite o estabelecimento de interações hidrofóbicas com a ciclodextrina e decréscimo energético do sistema com geração de um complexo mais estável (FRÖMMING & SZEJTLI, 1993; MARTIN DEL VALLE, 2004).
A interação estabelecida entre a molécula hóspede e a ciclodextrina não é permanente, ou seja, o sistema é mantido em equilíbrio dinâmico onde moléculas podem ser inseridas ou deslocadas da cavidade hidrofóbica da ciclodextrina. Estes complexos são formados mais facilmente quando as espécies encontram-se solubilizados, o que não inviabiliza processos onde a proporção de solventes é reduzida ou nula (SZENTE et al., 1999; MARTIN DEL VALLE, 2004).
As vantagens relacionadas à complexação são várias, destacando-se a possibilidade de promoção da solubilidade aquosa de moléculas inicialmente muito pouco solúveis; aumento da estabilidade da molécula hóspede com redução da reatividade no estado sólido, caracterizado principalmente por oxidação e hidrólise; possibilidade de isolamento de substâncias inicialmente incompatíveis quimicamente; mascaramento de sabor de produtos desagradáveis ao paladar; e liberação controlada de fármacos (MARTIN DEL VALLE, 2004).
Para que a complexação entre um fármaco e a ciclodextrina aconteça é necessário que pelo menos dois fatores sejam analisados. O primeiro deles relaciona-se a ao tamanho relativo da molécula hóspede, presença de grupos funcionais específicos e o diâmetro da cavidade interna da ciclodextrina escolhida para a complexação. O segundo fator está associado às interações termodinâmicas entre os diferentes componentes do sistema considerado, ou seja, as interações existentes entre a molécula hóspede, a ciclodextrina e o solvente empregado para a complexação. De forma geral é necessário que a inclusão do fármaco na cavidade da ciclodextrina seja um processo energeticamente favorável (SZENTE et al., 1999; MARTIN DEL VALLE, 2004).
Quando um complexo é administrado por qualquer via, seja ela oral, tópica ou parenteral, observa-se a dissociação do complexo com liberação das espécies participantes. Haverá equilíbrio dinâmico entre as formas livres da ciclodextrina, do fármaco e do complexo de inclusão, regido pela constante de formação do complexo. Dependendo do volume de água que circunda o complexo, esta dissociação pode ser mais rápida, ou seja, o complexo seria desfeito mais brevemente pela diluição do mesmo. Seguido da diluição e deslocamento do fármaco da cavidade da ciclodextrina, dificilmente o mesmo encontraria outra molécula para complexação. Encontrando-se na forma livre o produto ativo estará apto para absorção e distribuição no organismo, pois na forma de complexo não consegue permear membranas celulares lipofílicas em função da hidrofilia da ciclodextrina (Figura 1.3, p.18).
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Figura 1.3: Representação da dissociação do fármaco a partir do complexo com ciclodextrina e absorção do fármaco após dissociação.
Consciente do custo financeiro, social e humano das doenças cardiovasculares, melhorar a eficiência e eficácia do tratamento dessas é de extrema importância. Para tal, os fármacos escolhidos para este trabalho são alguns dos mais empregados na terapia, mas apresentam problemas de biodisponibilidade oral. A associação à ciclodextrinas possibilitaria então aumento de solubilidade dos mesmos com conseqüente redução de dose ou aumento de intervalo de administrações. Esta sem dúvida foi a ferramenta norteadora do objetivo desse trabalho.
O presente trabalho tem por objetivo preparar e caracterizar complexos formados entre a β- ciclodextrina com estatinas e valsartan. Estes complexos podem tornar-se então estratégia farmacêutica para preparação de novas formulações e formas farmacêuticas onde estatina e anti- hipertensivo são associados em um único comprimido para maior conforto do paciente.