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Este estudo recebeu suporte financeiro da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo-FAPESP [Número do processo 2013/13799-7].

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5. ARTIGO CIENTÍFICO II

Revista escolhida: Equine Veterinary Journal.

Link: http://onlinelibrary.wiley.com/journal/10.1001/(ISSN)2042- 3306/homepage/ForAuthors.html

Concentrações plasmáticas e peritoneais da ceftriaxona após administração intravenosa e intraperitoneal em equinos

Palavras chave: antibiótico, cavalos, cefalosporinas, cólica, enterobactérias, peritonite.

RESUMO

Relevância do estudo: A peritonite em equinos persiste com elevada mortalidade, sendo

necessárias estratégias terapêuticas mais efetivas. A ceftriaxona apresenta estabelecida eficácia clínica e amplo espectro antimicrobiano. Há a expectativa de que a utilização deste fármaco pela via intraperitoneal possa levar ao efeito terapêutico com melhores resultados clínicos no tratamento da peritonite, tendo em vista a menor concentração de proteínas no líquido peritoneal com consequente possibilidade de maior quantidade de fármaco livre para exercer seu efeito terapêutico, bem como a obtenção de maiores concentrações da ceftriaxona no líquido peritoneal por tempo prolongado em detrimento às concentrações plasmáticas, o que pode resultar em aumento do efeito antimicrobiano e diminuição de efeitos sistêmicos indesejados.

Objetivos: Comparar o perfil das concentrações peritoneais e plasmáticas da ceftriaxona após

administração intraperitoneal e intravenosa em equinos e avaliar possíveis efeitos adversos da administração intraperitoneal que poderiam limitar o uso clínico da via.

Desenho do estudo: Estudo experimental.

Métodos: Foram utilizados 10 equinos divididos em 2 grupos: Grupo Intraperitoneal- GIP (25

mg/Kg diluído em 1L de SF IP SID, 5 dias) e o Grupo Intravenoso - GIV (25 mg/Kg IV SID diluído em 250 mL de SF, 5 dias e 1L SF IP SID, 5 dias). Ambos os grupos foram submetidos a coletas seriadas de amostras de líquido peritoneal e plasma após a primeira e a quinta administração. A ocorrência de efeitos adversos decorrentes da administração do ceftriaxona foi avaliada através de exame físico diário.

Capítulo III –Artigo Científico II 40 Resultados: A utilização da via intraperitoneal promoveu concentrações da ceftriaxona acima

da concentração inibitória mínima (CIM) por 24 horas no líquido peritoneal e por 12 horas no plasma, enquanto a utilização da via intravenosa promoveu concentrações peritoneais inferiores e que permaneceram acima da CIM no líquido peritoneal e no plasma por, respectivamente, 12 e 10 horas. Os aspectos clínicos observados sugerem que não houve efeitos adversos relevantes decorrentes da administração intraperitoneal do fármaco.

Principais limitações: O não estabelecimento prévio da CIM dos principais agentes

relacionados à peritonite em equinos e o não estabelecimento do grau de ligação da ceftriaxona às proteínas plasmáticas em equinos.

Conclusões: A utilização da ceftriaxona pela via intraperitoneal uma vez ao dia promoveu

concentrações da ceftriaxona acima da CIM por 24 horas no líquido peritoneal sem observação de alterações que sugiram ocorrência de efeitos adversos no local de aplicação, o que demonstra a viabilidade desta forma de uso (25 mg/Kg diluído em 1L de SF IP SID) para o tratamento da peritonite em equinos.

INTRODUÇÃO

A peritonite em equinos persiste com elevada incidência e mortalidade, sendo necessária a aplicação de estratégias terapêuticas mais efetivas que resultem no aumento da sobrevida dos animais acometidos [1-4]. A ceftriaxona é uma cefalosporina de terceira geração que apresenta estabelecida eficácia clínica e elevada tolerância [5]. É considerada dentre as cefalosporinas de terceira geração a que apresenta maior espectro antibacteriano, atuando contra bactérias gram-positivas (Staphylococcus spp., Streptococcus spp.), gram-negativas (Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Salmonella spp., Pasteurella spp.) e algumas anaeróbias (Bacteroides fragilis, Clostridium spp., Peptostreptococcus spp.), o que reflete sua resposta clínica [5-9].

Os valores da concentração inibitória mínima (CIM) da ceftriaxona para enterobactérias

descrita no Clinical Laboratory and Standards Institute - CLSI [10] em humanos é de 1μg/mL.

Dentre as enterobactérias relacionadas com a ocorrência de peritonite destaca-se a

Escherichia coli, cuja CIM descrita em gatos [9] e bovinos [11] é de 0,003 μg/mL. Devido ao

equinos, é realizada uma extrapolação do maior valor encontrado para enterobactérias (1μg/mL), cuja fonte é frequentemente atualizada e revisada [10].

As cefalosporinas são agentes que inibem a síntese da parede celular bacteriana e sua atividade é tempo dependente. O resultado terapêutico favorável para este tipo de antimicrobiano é obtido quando se utiliza um regime posológico que proporcione concentração do fármaco no local infectado acima dos valores da CIM por maior tempo [12].

A ceftriaxona apresenta alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas, estando na forma ligada e livre em equilíbrio concentração-dependente apresentando, neste aspecto, farmacocinética não linear. Considerando que a forma livre é a porção farmacologicamente ativa da ceftriaxona [12-13], são necessárias elevadas doses sistêmicas para alcançar o efeito terapêutico desejado. Em equinos, a dose de ceftriaxona rotineiramente utilizada é de 50 mg/Kg pela via intravenosa ou intramuscular a cada 12 horas [13].

O acesso do fármaco ao local de infecção é um fator primordial para o sucesso da antibioticoterapia e a penetração de fármacos nos locais infectados, em geral, depende de processo de difusão passiva. Assim, a taxa de penetração é proporcional à concentração de fármaco não ligado às proteínas plasmáticas, uma vez que somente a forma livre é capaz de atravessar as membranas celulares. Portanto, há expectativas que a penetração de fármacos com alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas apresente menor amplitude que os fármacos que apresentam baixa taxa de ligação proteica [12], dessa forma a administração da ceftriaxona diretamente na cavidade abdominal minimiza a necessidade de difusão passiva do fármaco e possibilita que maior quantidade de fármaco se apresente livre para exercer seu efeito terapêutico.

A utilização da via intraperitoneal pode resultar em maior disponibilidade de fármaco livre no local de ação e levar não somente à amplificação do efeito terapêutico nos casos de peritonite, mas também à melhores resultados clínicos, considerando-se a expectativa de maior e mais prolongada exposição do local infectado, menor exposição sistêmica e minimização de efeitos adversos.

A administração do fármaco na cavidade peritoneal, no entanto, deve ser avaliada cautelosamente devido a potencial ocorrência de efeitos adversos locais com prejuízos ao paciente ou à ação antimicrobiana do fármaco.

Capítulo III –Artigo Científico II 42 O objetivo deste estudo foi comparar o perfil das concentrações intraperitoneais e plasmáticas da ceftriaxona após administração intraperitoneal e intravenosa em equinos e avaliar possíveis efeitos adversos da administração intraperitoneal para fundamentar uma proposta de regime posológico seguro para esta via e que proporcione níveis e tempo de exposição à cefalosporina adequados à sua ação farmacológica no tratamento da peritonite.