Çalışmada klinik olarak BBS ön tanısı konulan olgular alınmıştır. Yaşları 7 ay ile 21 yaş arasında değişen, 10’u erkek 5’i kadın olmak üzere, birbirleriyle akraba olmayan, 15 olgu çalışmaya dahil edilmiştir. Olguların hepsinde BBS ile ilişkili olan 16 gen (BBS1, BBS2, BBS3/ARL6, BBS4, BBS5, BBS6/MKKS, BBS7, BBS8/TTC8, BBS9, BBS10, BBS11/TRIM32, BBS12, BBS13/MKS1, BBS14/CEP290, BBS15/WDPCP, BBS16/SDCCAG8) yeni nesil dizi analizi ile çalışılmıştır. Onbeş olgunun 13’ünde hastalığa sebep olan mutasyon saptanmıştır. Mutasyonların dağılımı, BBS1 geninde 3, BBS2 geninde 2, BBS4 geninde 1, BBS7 geninde 2, BBS9 geninde 1, BBS10 geninde 4 farklı mutasyon olup tabloda ayrıntılı olarak gösterilmiştir (Tablo 9). Olguların klinik ve moleküler genetik özellikleri çalışmamızda ayrı ayrı tanımlanmıştır (Tablo 10).
Tablo 9. Çalışmada Saptanan Mutasyonlar Gen Saptandığı
olgu
Mutasyon Mutasyonun
tanımlandığı yayın
BBS1 2 HOM. IVS1-3C>G Çalışmamızda
3 HOM. Y284SfsX5 Mykytyn ve ark. 2002
5 HOM. Q338X Çalışmamızda
BBS2 8 HOM. G88AfsX6 Çalışmamızda
10 HOM. G88AfsX6 Çalışmamızda
BBS4 6 HOM. IVS6-2A>G Çalışmamızda
BBS7 9 HOM. R238EfsX59 Bin ve ark. 2009
11 HOM. L317V Çalışmamızda
BBS9 15 HOM. N35X Çalışmamızda
BBS10 1 HOM. S311A Stoetzel ve ark. 2006
4 HOM. K619IfsX10 Çalışmamızda
7 HOM. I342NfsX20 Çalışmamızda
4.1 H.A (Olgu 1)
On altı yaşında erkek olgu retinitis pigmentoza, trunkal obezite, polidaktili, küçük genitalya ve öğrenme güçlüğü nedeniyle BBS tanısı ile izlenmektedir. Olgu miadında normal spontan vajinal doğum (NSVD) ile 3500 gr. olarak dünyaya gelmiştir. Özgeçmişinde, şubat 1999’da Hirschprung hastalığı nedeniyle sağ transvers loop kolostomi operasyonu, ocak 1999’da Boley operasyonu ve kolostomi kapatma operasyonu, temmuz 1999’da postop ventral herni onarımı ve polidaktili ekstirpasyon operasyonu, sık akciğer enfeksiyonu geçirme nedeniyle yapılan tetkiklerinde Gastro özofageal reflü (GÖR) saptanması nedeniyle ekim 2000’de stapler antireflü gastroplasti ve piloroplasti operasyonu öyküsü mevcuttu. Ayrıca olgu ilki 1.5 yaşında olmak üzere 8 kez febril ve afebril nöbet geçirmiş olup 7 yaşına kadar anti epileptik ilaç kullandığı, ilaç bırakıldıktan sonra ise nöbetlerin tekrarlamadığı öğrenilmiştir. Şu anda gelişme geriliği ve konuşma bozukluğu olan olgunun ilk tek kelimeleri 2.5 yaşında söylediği fakat 7 yaşında tam konuşmanın başladığı belirtilmiştir. Olgunun bir dönem astım tanısı ile tedavi aldığı ve uyku apnesi olduğu aile tarafından bildirilmiştir.
Olgunun anne babası arasında birinci kuzen evliliği bulunmakta olup, babası ve iki halasında işitme kaybı mevcuttur (Şekil 3). Fizik muayene anındaki boy 155 cm (<3p), ağırlık 58 kg (25-50p), VKİ 24.1 kg/m2 (+0.83 SD) olarak bulundu. Olguda trunkal obezite, el ve ayaklarda brakidaktili, ellerde 5. parmakta klinodaktili, her iki ayak 2-3. parmaklar arası deri sindaktilisi, mikropenis ve geçirilmiş operasyonlara bağlı skar izi saptandı (Şekil 4). Göz muayenesi retinitis pigmentoza ile uyumlu saptanan hastanın bulgularının önce gece görme kaybı olarak başlayıp giderek ilerleyerek gündüz görmesinin de bozulduğu belirtildi. Olgunun işitme testleri normal sınırlarda saptandı. Ağız ve diş bakısında, kubbe damak, maloklüzyon ve atipik (pirinç şeklinde) diş görüldü. Yapılan IQ testi orta düzey mental retardasyon olarak yorumlandı. Psikiyatrik değerlendirmede depresyon saptandı. Rutin kardiyak değerlendirmesinde arkus aorta anomalisi saptandı, kardiyoloji takibine alındı. Ayrıca gastrik ülserine bağlı mide kanaması geçirmesi nedeniyle gastroenteroloji tarafından da takip edilmekte.
Yapılan BBS genlerinin dizi analizi sonucu BBS10 geni 2. ekzonunda homozigot 931’inci pozisyonda yer alan timin nükleotidinin yerini guanin nükleotidinin aldığı saptanmıştır. Bu değişiklik proteinin 311’inci amino asidi olan serinin yerine alaninin geçmesine (S311A) sebep olmaktadır (Şekil 5). Anne-babada değişiklik heterozigot olarak gösterilmiştir. Bu mutasyon veritabanlarında tanımlıdır.
Şekil 3. 1 No'lu Olgunun Aile Ağacı
Şekil 4. 1 No'lu Olgunun Klinik Bulguları:
Şekil 5. 1 No’lu Olgunun Sanger (a) ve NGS (b) Dizi Analizi Görüntüsü
4.2 M.Ö (Olgu 2)
Her iki tarafından birinci kuzen evliliği olan anne-babadan (Şekil 6) miadında doğan 2.5 yaşında erkek olgu obezite, polidaktili, küçük genitalya, hidronefroz ve gelişme geriliği nedeniyle BBS tanısı ile izlenmektedir. Özgeçmişinde, el parmaklarındaki polidaktilisi ve sağ tarafında inmemiş testis nedeniyle operasyon öyküsü mevcuttu. Genel gelişim basamaklarında yürüme ve tek kelimeli konuşmanın 2 yaşında başladığı öğrenildi.
Fizik muayene anındaki boy 88 cm (25-50p), ağırlık 17.5 kg (>97p), VKİ 22.6 kg/m2 (+3.28 SD) olarak bulundu. Olguda obezite, kubbe damak, el ve ayaklarda brakidaktili, ellerde 5. parmak klinodaktili, her iki ayakta post aksiyel polidaktili ve 2-3. parmaklar arası deri sindaktilisi, mikropenis, ve geçirilmiş operasyonlara bağlı skar izleri saptandı (Şekil 7). Olguda trigliserit yüksekliği saptandı ve endokrin bölümüyle izleme alındı. Batın USG sonucu hidronefroz olarak değerlendirilen olgu nefroloji takibinde olup
tedavi almamaktaydı. Psikiyatrik değerlendirmede hafif gelişme geriliği ve agresif davranış saptandı. Diğer sistem bakıları olağan saptandı.
Yapılan BBS genlerinin dizi analizi sonucu BBS1 geni 2. ekzonundan 3 önceki nükleotidin homozigot olarak sitozinden guanine (IVS1-3 C>G) yer değiştirdiği saptanmıştır (Şekil 8). Anne-babada heterozigot olarak gösterilen bu varyasyon veritabanlarında tanımlı değildir. Modelleme programları ile ekzon yapışma bölgesi değişikliği yaparak hastalık yapıcı olarak gösterildiği için patojenik bir mutasyon olduğu düşünülmektedir.
Şekil 7. 2 No'lu Olgunun Klinik Bulguları:
Dolgun yanaklar, elde 5. Parmakta klinodaktili, ayakta 2-3 deri sindaktilisi ve polidaktili
4.3 U.A (Olgu 3)
Aralarında birinci kuzen evliliği olan anne-babadan (Şekil 9) miadında NSVD ile 2200 gr doğan 16 yaşında erkek olgu obezite, görme kaybı, polidaktili, küçük genitalya ve gelişme geriliği nedeniyle BBS tanısı ile izlenmektedir. Özgeçmişinde, dört ekstremitedeki polidaktili nedeniyle operasyon öyküsü mevcuttu. Konuşma bozukluğu ve gelişme geriliği bulunan hastada, konuşmanın 5 yaşında başladığı ve gelişim basamaklarında gecikme olduğu öğrenildi. Olgunun bir dönem astım tanısı ile izlendiği öğrenildi.
Fizik muayene anındaki boy 166 cm (25-50p), ağırlık 87 kg (>97p), VKİ 31.6 kg/m2 (+2.26 SD) olarak bulundu. Olguda obezite, kubbe damak, el ve ayaklarda brakidaktili, ayakta 2-3. parmaklar arası deri sindaktilisi, mikropenis, ve geçirilmiş operasyonlara bağlı skar izleri saptandı (Şekil 10). Göz dibi bakısında periferik retinada hafif atrofi izlenen olgunun çekilen VEP sonucu bilateral kısmi ileti defekti olarak yorumlandı. Yapılan tetkiklerinde transaminaz yüksekliği, kolesterol yüksekliği ve hiperinsülinemi saptandı. Batın USG sonucu yağlı karaciğer ve hepatosplenomegali olarak değerlendirildi. Psikiyatrik değerlendirmede orta gelişme geriliği, ılımlı depresyon ve anksiyete saptandı. Diğer sistem bakıları olağan olarak değerlendirildi.
Yapılan BBS genlerinin dizi analizi sonucu BBS1 geni 10. Ekzonundaki 851. nükleotid olan adeninin homozigot delesyonu saptanmıştır. Bu değişiklik 284. pozisyondaki tirozin amino asidinin serinle yer değiştirmesine ve 5 amino asit sonra dur kodonu oluşmasına (Y284SfsX5) sebep olmaktadır (Şekil 11). Anne-babada değişiklik heterozigot olarak gösterilmiştir. Bu mutasyon veritabanlarında tanımlıdır.
Şekil 9. 3 No'lu Olgunun Aile Ağacı
Şekil 10. 3 No'lu Olgunun Klinik Bulguları:
Şekil 11. 3 No’lu Olgunun Sanger (a) ve NGS (b) Dizi Analizi Görüntüsü
4.4 B.D (Olgu 4)
On üç yaşında kadın olgu retinitis pigmentoza, polidaktili, böbrek sorunları ve gelişme geriliği nedeniyle BBS tanısı ile izlenmektedir. Manisa’nın Turgutlu ilçesi Ören köyünden olan ailenin polidaktili ve barsak sorunları ile doğumda ex olan çocuklarının ardından, ikinci çocuğu olarak miadında NSVD ile dünyaya gelmiştir (Şekil 12). Özgeçmişinde, gelişim basamaklarının geriden geldiği, konuşmanın 3 yaşında sonra başladığı öğrenildi. Ailesi tarafından uyku apnesi olduğu bildidirildi.
Fizik muayene anındaki boy 120 cm (<3p), ağırlık 32 kg (<3p), VKİ 22.2 kg/m2 (+0.89 SD) olarak bulundu. Olguda trunkal obezite, kubbe damak, fazla ve üst üste dişler, el ve ayaklarda brakidaktili, ellerde 5. parmak klinodaktili, ayakta 2-3. parmaklar arası deri sindaktilisi, sol ayak post aksiyel polidaktili saptandı (Şekil 13). Göz muayenesinde gece görme kaybı olan olguda tuz-biber manzarası, retinal dejenerasyon ve miyopi saptandı. Ağız ve diş bakısında, kubbe damak, çok sayıda artı diş, diş çarpıklığı, mine dokusu kaybı, diş eti enfeksiyonu ve maloklüzyon görüldü. Yapılan IQ testi hafif düzey mental retardasyon olarak yorumlandı. Diğer sistem bakıları olağan olarak değerlendirildi.
Yapılan BBS genlerinin dizi analizi sonucu BBS10 geni 2. ekzonunda 1856. nükleotid ile 1865. nükleotid arasında 10 bazlık delesyon (c.1856_1865delAAAAATGCCA) homozigot olarak saptanmıştır. Bu varyasyon 619. pozisyondaki lizin amino asidinin izolösin ile yer değiştirmesine ve 10 amino asit sonra dur kodonu oluşmasına (K619IfsX10) sebep olmaktadır (Şekil 14). Anne-babada heterozigot olarak gösterilen bu varyasyon veritabanlarında tanımlı değildir. Modelleme programları ile proteinin erken sonlanmasına sebep olarak hastalık yapıcı olarak gösterildiği için patojenik bir mutasyon olduğu düşünülmektedir.
Şekil 13. 4 No'lu Olgunun Klinik Bulguları:
Dolgun yanaklar, görme bozukluğu, fazla sayıda diş, brakidaktili, ayakta 2-3 deri sindaktilisi ve polidaktili
4.5 Z.B (Olgu 5)
Aralarında birinci kuzen evliliği olan anne-babadan (Şekil 15) 40 haftalık NSVD ile doğan 20 yaşında erkek olgu trunkal obezite, görme kaybı, polidaktili, küçük genitalya, böbrek kisti ve gelişme geriliği nedeniyle BBS tanısı ile izlenmektedir. Özgeçmişinde, sağ el ve her iki ayaktaki polidaktili nedeniyle operasyon öyküsü mevcuttu. Konuşma bozukluğu ve gelişme geriliği bulunan hastada, konuşmanın 5 yaşında başladığı ve gelişim basamaklarında gecikme olduğu öğrenildi.
Fizik muayene anındaki boy 161 cm, ağırlık 72.4 kg, VKİ 27.9 kg/m2 olarak bulundu. Olguda trunkal obezite, kubbe damak, el ve ayaklarda brakidaktili, ellerde 5. parmak klinodaktili, ayakta 2-3. parmaklar arası deri sindaktilisi, mikropenis, ve geçirilmiş operasyonlara bağlı skar izleri saptandı (Şekil 16). Göz muayenesinde çekilen VEP sonucu bilateral ileri derece ileti defekti olarak yorumlandı. Yapılan tetkiklerinde hiperinsülinemi saptanan olgunun diyabet tanısı ile metformin kullandığı öğrenildi. Batın USG’de yağlı karaciğer, hepatomegali ve bilateral kortikal böbrek kisti saptandı. Psikiyatrik muayene sonucu orta gelişme geriliği, ılımlı depresyon ve anksiyete olarak yorumlandı. Diğer sistem bakıları olağan olarak değerlendirildi.
Yapılan BBS genlerinin dizi analizi sonucu BBS1 geni 11. ekzonundaki homozigot 1012’inci pozisyonda yer alan sitozin nükleotidinin yerini timin nükleotidinin aldığı saptanmıştır. Bu değişiklik proteinin 338’inci amino asidi olan glutamin yerine dur kodonu geçmesine (Q338X) sebep olmaktadır (Şekil 17). Anne-babada heterozigot olarak gösterilen bu değişiklik veritabanlarında tanımlı değildir. Modelleme programları ile erken sonlanmasına sebep olarak hastalık yapıcı olarak gösterildiği için patojenik bir mutasyon olduğu düşünülmektedir.
Şekil 15. 5 No'lu Olgunun Aile Ağacı
Şekil 16. 5 No'lu Olgunun Klinik Bulguları:
Şekil 17. 5 No’lu Olgunun Sanger (a) ve NGS (b) Dizi Analizi Görüntüsü
4.6 S.Y (Olgu 6)
Aralarında birinci kuzen evliliği olan anne-babanın (Şekil 18) 3. çocuğu olarak doğan 8 yaşında kadın olgu obezite, retinitis pigmentoza ve gelişme geriliği nedeniyle BBS tanısı ile izlenmektedir. Olgunun ablasında da obezite, retinitis pigmentoza, over kisti ve gelişme geriliği mevcuttu. Özgeçmişinde, 6 yaşında bir kez geçirilen febril nöbet öyküsü öğrenildi. Aile genel gelişim basamaklarının hatırlamamakta fakat konuşmasının yaşıtlarından geç olduğunu tariflemekteydi. Ayrıca olgunun uyku apnesi olduğu bildirildi.
Fizik muayene anındaki boy 123 cm (25p), ağırlık 40 kg (>90), VKİ 26.4 kg/m2 (+2.75 SD) olarak bulundu. Olguda obezite, sinofriz, kubbe damak, el ve ayaklarda brakidaktili, ellerde 5. parmak klinodaktili, ayakta 2-3. parmaklar arası deri sindaktilisi saptandı (Şekil 19). Göz dibi bakısı sonucu minimal dejenerasyon bulguları olarak yorumlandı. Yapılan tetkiklerinde transaminaz yüksekliği ve hiperinsülinemi saptanan
olgunun batın USG’de sonucu normal sınırlarda olarak değerlendirildi. Psikiyatrik bakısında hafif gelişme geriliği ve agresif davranışlar olarak yorumlandı. Diğer sistem bakıları olağan olarak değerlendirildi.
Yapılan BBS genlerinin dizi analizi sonucu BBS4 geni 7. ekzonundan 2 önceki nükleotidin homozigot olarak adeninden guanine (IVS6-2 A>G) yer değiştirdiği saptanmıştır (Şekil 20). Değişiklik anne-babada heterozigot, benzer bulguları olan kardeşinde ise homozigot olarak gösterilmiştir. Aynı noktadaki farklı bir değişiklik veritabanlarında tanımlı olduğu için bu varyasyonunda hastalıkla ilişkili olduğu düşünülmüştür.
Şekil 19. 6 No'lu Olgunun Klinik Bulguları:
Obezite, sinofriz, brakidaktili, elde 5. parmakta klinodaktili ve ayakta 2-3 deri sindaktilisi
4.7 E.Ö (Olgu 7)
Aralarında birinci kuzen evliliği olan anne-babanın (Şekil 21) 5. çocuğu olarak miadında NSVD ise dünyaya gelen 15 yaşında erkek olgu retinitis pigmentoza, küçük genitalya ve gelişme geriliği nedeniyle BBS tanısı ile izlenmektedir. Olgunun bir ablasında da obezite, retinitis pigmentoza ve gelişme geriliği mevcuttu. Konuşma bozukluğu ve gelişme geriliği bulunan hastada, konuşmanın geç olduğunu öğrenildi.
Fizik muayene anındaki boy 165 cm (10-25p), ağırlık 74 kg (75-90), VKİ 27.2 kg/m2 (+1.53 SD) olarak bulundu. Olguda trunkal obezite, badem şeklinde göz yapısı, el ve ayaklarda brakidaktili, ellerde 5. parmak klinodaktili, ayakta 2-3. parmaklar arası deri sindaktilisi ve mikropenis saptandı (Şekil 22). Göz muayenesi retinitis pigmentoza ile uyumlu olarak değerlendirildi. Psikiyatrik muayenede agresif davranışlar saptanan olgunun IQ testi sonucu hafif gelişme geriliği olarak yorumlandı. Yapılan tetkiklerinde hiperinsülinemi saptanan olgunun diyabet tanısı ile takip edildiği öğrenildi. Diğer sistem bakıları olağan olarak değerlendirildi.
Yapılan BBS genlerinin dizi analizi sonucu BBS10 geni 2. ekzonunda 1024. ile 1025. nükleotid arasına adenin nükleotidinin homozigot olarak insersiyonu (c. 1024_1025insA) saptanmıştır. Bu varyasyon 342. pozisyondaki izolösin amino asidinin asparajin ile yer değiştirmesine ve 20 amino asit sonra dur kodonu oluşmasına (I342NfsX20) sebep olmaktadır (Şekil 23). Anne-babada heterozigot, benzer bulguları olan kardeşinde ise homozigot olarak gösterilen bu varyasyon veritabanlarında tanımlı değildir. Modelleme programları ile proteinin erken sonlanmasına sebep olarak hastalık yapıcı olarak gösterildiği için patojenik bir mutasyon olduğu düşünülmektedir.
Şekil 21. 7 No'lu Olgunun Aile Ağacı
Şekil 22. 7 No'lu Olgunun Klinik Bulguları:
Şekil 23. 7 No’lu Olgunun Sanger (a) ve NGS (b) Dizi Analizi Görüntüsü
4.8 D.S (Olgu 8)
Morbid obezite, retinitis pigmentoza, polidaktili, küçük genitalya, böbrek sorunları ve gelişme geriliği nedeniyle BBS tanısı ile izlenen 13 yaşında erkek olgunun ailesi Niğde’nin Akhisar köyünden gelmektedir (Şekil 24). Miadında NSVD ile 3500 gr olarak doğan olgunun hayatın ilk yıllarında herhangi bir sağlık sorunu olan olmamış. Özgeçmişinde, her iki el ve sağ ayaktaki polidaktili nedeniyle operasyon öyküsü mevcuttu. Konuşma bozukluğu ve gelişme geriliği bulunan hastada, konuşmanın geç başladığı öğrenildi.
Fizik muayene anındaki boy 132 cm (<3p), ağırlık 65 kg (90-97p), VKİ 37.3 kg/m2 (+3.25 SD) olarak bulundu. Olguda obezite, badem şeklinde göz yapısı, el ve ayaklarda brakidaktili, ayakta 2-3. parmaklar arası deri sindaktilisi, mikropenis ve geçirilmiş operasyonlara bağlı skar izleri saptandı (Şekil 25). Göz muayenesinde bilateral retinitis pigmentoza bulguları ve katarakt saptandı. Yapılan tetkiklerinde trigliserit yüksekliği, kolesterol yüksekliği ve hiperinsülinemi saptandı. Batın USG sonucu yağlı karaciğer ve
hepatomegali olarak değerlendirildi. Olgunun nefroloji takibinde olduğu ve son dönem böbrek yetmezliği tanısı ile izlendiği öğrenildi. Psikiyatrik muayene sonucu hafif gelişme geriliği ve duygusal labilite olarak yorumlandı. Diğer sistem bakıları olağan olarak değerlendirildi.
Yapılan BBS genlerinin dizi analizi sonucu BBS2 geni 2. ekzonunda 263. nükleotid olan guaninin homozigot delesyonu (c.263delG) saptanmıştır. Bu varyasyon 88. pozisyondaki glisin amino asidinin alanin ile yer değiştirmesine ve 6 amino asit sonra dur kodonu oluşmasına (G88AfsX6) sebep olmaktadır (Şekil 26). Anne-babada heterozigot olarak gösterilen bu varyasyon veritabanlarında tanımlı değildir. Modelleme programları ile proteinin erken sonlanmasına sebep olarak hastalık yapıcı olarak gösterildiği için patojenik bir mutasyon olduğu düşünülmektedir.
Şekil 25. 8 No'lu Olgunun Klinik Bulguları:
Obezite, brakidaktili, ayakta 2-3 deri sindaktilisi ve polidaktili operasyon skarı
4.9 V.Ö (Olgu 9)
Trunkal obezite, retinitis pigmentoza, polidaktili, küçük genitalya ve gelişme geriliği nedeniyle BBS tanısı ile izlenen 19 yaşında erkek olgunun ailesi Niğde’nin Taşlıca köyünden gelmektedir (Şekil 27). Olgunun erkek kardeşinde de obezite, polidaktili ve gelişme geriliği mevcuttu. Miadında NSVD doğan olgunun özgeçmişinde, sağ el ve her iki ayaktaki polidaktili nedeniyle operasyon öyküsü mevcuttu. Konuşma bozukluğu ve gelişme geriliği bulunan hastada, konuşmanın geç başladığı öğrenildi.
Fizik muayene anındaki boy 179 cm, ağırlık 94.5 kg, VKİ 29.5 kg/m2 olarak bulundu. Olguda trunkal obezite, kubbe damak, diş çarpıklığı, el ve ayaklarda brakidaktili, ellerde 5. parmak klinodaktili, ayakta 2-3. parmaklar arası deri sindaktilisi ve mikropenis saptandı (Şekil 28). Göz muayenesinde bilateral retinitis pigmentoza bulguları saptandı. Yapılan IQ testi hafif düzey mental retardasyon olarak yorumlandı. Diğer sistem bakıları olağan olarak değerlendirildi.
Yapılan BBS genlerinin dizi analizi sonucu BBS7 geni 7. ekzonunda 712. nükleotid ile 715. nükleotid arasında 4 bazlık delesyon (c. 712_715delAGAG) homozigot olarak saptanmıştır. Bu varyasyon 238. pozisyondaki arjinin amino asidinin glutamik asit ile yer değiştirmesine ve 59 amino asit sonra dur kodonu oluşmasına (R238EfsX59) sebep olmaktadır (Şekil 29). Anne-babada değişiklik heterozigot olarak gösterilmiştir. Bu mutasyon veritabanlarında tanımlıdır.
Şekil 27. 9 No'lu Olgunun Aile Ağacı
Şekil 28. 9 No'lu Olgunun Klinik Bulguları:
Şekil 29. 9 No’lu Olgunun Sanger (a) ve NGS (b) Dizi Analizi Görüntüsü
4.10 E.N.Ç (Olgu 10)
Aralarında dördüncü derece akraba evliliği olan anne-babadan (Şekil 30) miadında NSVD ile doğan 8 yaşında kadın olgu morbid obezite, retinitis pigmentoza, hidrometrokolpos, hidronefroz ve gelişme geriliği nedeniyle BBS tanısı ile izlenmektedir. Özgeçmişinde, her iki eldeki polidaktili nedeniyle operasyon öyküsü mevcuttu. Ayrıca yenidoğan döneminde ASD sekundum nedeniyle takip edildiği ve tedavi gereksinimi olmadan kapandığı bildirildi. Konuşma bozukluğu ve gelişme geriliği bulunan hastada, konuşmanın geç başladığı öğrenildi. Ailesi tarafından uyku apnesi olduğu bildidirildi.
Fizik muayene anındaki boy 112 cm (<3p), ağırlık 32 kg (75-90p), VKİ 25.5 kg/m2 (+2.69 SD) olarak bulundu. Olguda morbid obezite, kubbe damak, maloklüzyon, el ve ayaklarda brakidaktili, ayakta 2-3. parmaklar arası deri sindaktilisi ve geçirilmiş operasyonlara bağlı skar izleri saptandı (Şekil 31). Göz muayenesinde bilateral retinitis pigmentoza bulgularına bağlı ciddi görme kaybı yanında miyopi ve strabismus da
saptandı. Yapılan tetkiklerinde trigliserit yüksekliği ve kolesterol yüksekliği saptandı. Batın USG sonucu hidrometrokolpos ve bilateral hidronefroz olarak değerlendirildi. Psikiyatrik değerlendirmede hafif gelişme geriliği saptandı. Diğer sistem bakıları olağan olarak değerlendirildi.
Yapılan BBS genlerinin dizi analizi sonucu BBS2 geni 2. ekzonundaki 263. nükleotid olan guaninin homozigot delesyonu (c.263delG) saptanmıştır. Bu varyasyon 88. pozisyondaki glisin amino asidinin alanin ile yer değiştirmesine ve 6 amino asit sonra dur kodonu oluşmasına (G88AfsX6) sebep olmaktadır (Şekil 32). Anne-babada heterozigot olarak gösterilen bu varyasyon veritabanlarında tanımlı değildir. Modelleme programları ile proteinin erken sonlanmasına sebep olarak hastalık yapıcı olarak gösterildiği için patojenik bir mutasyon olduğu düşünülmektedir.
Şekil 31. 10 No'lu Olgunun Klinik Bulguları:
Dolgun yanaklar, brakidaktili ve ayakta 2-3 deri sindaktilisi
4.11 B.Y (Olgu 11)
Aralarında birinci kuzen evliliği olan anne-babadan (Şekil 33) miadında NSVD ile 3000 gr doğan 19 yaşında kadın olgu obezite, retinitis pigmentoza, menstrasyon düzensizliği, böbrek sorunları ve gelişme geriliği nedeniyle BBS tanısı ile izlenmektedir. Konuşma bozukluğu ve gelişme geriliği bulunan hastanın özgeçmişinde astım tanısı ile izlendiği ve insülin direnci nedeniyle metformin kullandığı öğrenildi.
Fizik muayene anındaki boy 160 cm, ağırlık 86 kg, VKİ 33.6 kg/m2 olarak bulundu. Olguda obezite, kubbe damak, el ve ayaklarda brakidaktili, ellerde 5. parmak klinodaktili ve ayakta 2-3. parmaklar arası deri sindaktilisi saptandı (Şekil 34). Göz muayenesinde küçük amplitüdlü nistagmus izlenen olgunun çekilen VEP sonucu bilateral ileri derece ileti defekti olarak yorumlandı. Yapılan tetkiklerinde transaminaz yüksekliği, trigliserit yüksekliği, kolesterol yüksekliği ve hiperinsülinemi saptandı. Batın USG sonucu sağ böbrek normalden posterior yerleşimli ve aksı rotasyonel, sağda grade 1 hidronefroz, 1 cm’den küçük bir kaç adet taş ve yağlı karaciğer olarak değerlendirildi. Psikiyatrik değerlendirmede hafif gelişme geriliği, duysual labilite ve anksiyete saptandı. Diğer sistem bakıları olağan olarak değerlendirildi.
Yapılan BBS genlerinin dizi analizi sonucu BBS7 geni 10. ekzonundaki 949. nükleotid olan sitozin nükleotidinin yerini guanin nükleotidinin aldığı saptanmıştır. Bu