O presente estudo, sobre a relação entre sintomas dispépticos e alterações de esvaziamento gástrico em pacientes com doença de Crohn em remissão, evidenciou que ocorre retardo no esvaziamento gástrico de alimentos sólidos nesses pacientes quando comparados com indivíduos sadios. De acordo com nossos resultados, esse distúrbio de motilidade parece estar associado com a presença de sintomas dispépticos, o que pôde ser demonstrado através da associação positiva entre a presença de retardo no esvaziamento gástrico e a presença do sintoma vômito, mesmo na ausência de qualquer evidência de obstrução gastrointestinal.
Foi descrito em estudos anteriores (SIMRÉN et al., 2002; MINDERHOUD et al., 2004; FARROKHYAR et al., 2006; KRISTINSSON et al., 2007) que os pacientes com doença de Crohn apresentam sintomas dispépticos com maior freqüência que a população geral, mesmo quando não há indícios de atividade inflamatória. SIMRÉN et al. (2002) descreveram uma prevalência duas a três vezes maior desses sintomas nos pacientes com doença de Crohn em longos períodos de remissão, quando comparado com a população saudável. MINDERHOUD et al. (2004) e FARROKHYAR et al. (2006) encontraram uma porcentagem de 42% e 26%, respectivamente, de pacientes com doença de Crohn em remissão que apresentavam sintomas gastrintestinais funcionais, principalmente dor abdominal, de acordo com os critérios de Roma II. A série de casos apresentada por KRISTINSSON et al. (2007) mostra que pacientes com doença de Crohn sem evidência de atividade inflamatória podem apresentar sintomas dispépticos intensos e de difícil manejo clínico.
Distúrbios na motilidade gastrointestinal têm sido observados em pacientes e em modelos experimentais de doenças de Crohn (ANNESE et al., 1995 e 1997;
KOHNO et al., 2006; DE SCHEPPER et al., 2007; FAURE e GIGUÈRE, 2008; KELLER et al., 2009). No entanto, a associação entre dismotilidade gástrica e a presença de sintomas dispépticos nos pacientes portadores dessa patologia ainda não foi totalmente definida. Nossos resultados mostram que pacientes com doença de Crohn em remissão apresentaram retardo no esvaziamento gástrico, com t 1/2 e t lag medidos através do teste respiratório com 13C-ácido octanóico, significativamente prolongados quando comparados com controles saudáveis, o que está em conformidade com os dados da literatura. O estudo de ANNESE et al. concluiu que o esvaziamento gástrico medido pelo estudo cintilográfico foi lentificado em pacientes com doença de Crohn não obstrutiva que apresentavam sintomas dispépticos (ANNESE et al., 1995). Os mesmos autores demonstraram em estudo posterior (ANNESE et al., 1997) que o esvaziamento gástrico retardado na doença de Crohn em remissão pode ocorrer devido a uma diminuição da taxa de contração antro-duodenal. Seus resultados mostraram que no estado pós-prandial os pacientes com doença de Crohn em remissão apresentavam hipomotilidade antral caracterizada por uma diminuição no número de contrações. Dado semelhante foi encontrado por KOHNO et al. (2006) em estudo de motilidade realizado através de eletrogastrografia e ultrassonografia, no qual pacientes com doença de Crohn apresentaram retardo do esvaziamento gástrico quando comparados a indivíduos saudáveis. Além disso, KELLER et al. demonstraram que pacientes com doença de Crohn tinham atraso no esvaziamento gástrico medido pelo mesmo teste respiratório com 13C-ácido octanóico utilizado por nós e que esse transtorno poderia ser explicado em parte por uma secreção aumentada de colecistocinina (CCK) (KELLER et al., 2009). Outra possibilidade poderia ser um aumento da complacência gástrica nestes pacientes. No entanto, atualmente, até onde se tem conhecimento, não há estudos disponíveis sobre complacência gástrica em pacientes com doença de Crohn. O papel do processo
inflamatório intestinal na gênese de distúrbios na motilidade do trato digestivo superior foi avaliada por DE SCHEPPER et al., que mostraram um esvaziamento gástrico retardado em modelos experimentais de colite aguda (DE SCHEPPER et al., 2007). Tal estudo aponta uma possível explicação para a presença de distúrbios de motilidade gástrica ocorrendo longe do sítio inflamatório. No caso do nosso estudo, apesar do fato de os pacientes participantes não terem apresentado nenhuma evidência clínica de atividade inflamatória intestinal, não podemos descartar a possibilidade de graus leves de inflamação subclínica como uma possível causa de seus sintomas dispépticos.
A fim de analisar a relação entre esvaziamento gástrico e sintomas dispépticos em pacientes com doença de Crohn em remissão, subdividimos os pacientes estudados de acordo com sua pontuação total no Questionário de Porto Alegre para Sintomas Dispépticos (PADYQ) em dispépticos (escore 6) e não-dispépticos (escore<6) (SANDER et al, 2004). Nossos resultados mostraram que os pacientes portadores de doenças de Crohn com sintomas dispépticos apresentaram um t 1/2 significativamente maior, ou seja, um retardo significativo no tempo de esvaziamento gástrico, quando comparados a pacientes sem sintomas dispépticos. No entanto, não houve diferença estatística no t lag entre os dois subgrupos. Uma possível explicação para esse achado é que esses pacientes podem apresentar mais distúrbios de contratilidade antral do que distúrbios de acomodação. Entretanto, nosso estudo não foi capaz de avaliar esta hipótese.
Como ocorre na dispepsia funcional, alguns autores tentaram encontrar associações entre sintomas dispépticos e retardo no esvaziamento gástrico que, por sua vez, foi observado em apenas 23-26% dos pacientes com dispepsia funcional
(SARNELLI et al., 2003; KARAMANOLIS et al., 2006; TRONCON et al., 2006). Em pacientes com doença de Crohn e sintomas dispépticos, observou-se que 40% deles demonstravam retardo do esvaziamento gástrico. Da mesma forma como foi descrito para dispepsia funcional, pode haver outros mecanismos fisiopatológicos envolvidos na gênese dos sintomas dispépticos na doença de Crohn, como hipersensibilidade visceral, déficit de acomodação e distúrbios na contratilidade antro-duodenal (TRONCON et al., 2006). Seguindo esse raciocínio, foi demonstrado (FAURE e GIGUÈRE, 2008) que em crianças com doença de Crohn em remissão que sofrem de dor abdominal crônica funcional, o limiar sensorial para a dor retal medido por barostato foi significativamente menor em comparação com indivíduos saudáveis. Partindo desse achado em pacientes com sintomas retais, poderíamos inferir que hipersensibilidade visceral poderia ser uma possível explicação para a presença de sintomas dispépticos neste tipo de pacientes, sobretudo a dor.
Um dos achados mais relevantes no presente estudo foi que os pacientes com doença de Crohn sem dispepsia, proporcionalmente fizeram mais uso de drogas imunossupressoras (azatioprina-6MP) do que os pacientes com dispepsia (vide figura 5), com significância estatística (p=0,04). Vale ressaltar que todos aqueles que estavam em remissão com uso de imunossupressores faziam uso dessas medicações há mais de três meses. Esta constatação traz à discussão uma possível importância da cicatrização da mucosa neste grupo de pacientes, uma vez que do ponto de vista de atividade clínica da doença, medida pelo CDAI, não houve diferenças entre os dois subgrupos de pacientes. A relevância clínica da cicatrização da mucosa foi recentemente considerada por diversos autores (ETCHEVERS et al., 2008; COLOMBEL et al., 2010; HA e KORNBLUTH, 2010) que defendem que, ao contrário do que ocorre com os esteróides,
imunossupressores e agentes biológicos estão associados com uma alta taxa de cicatrização da mucosa. Se entendermos que a cura da mucosa é de fato um resultado clínico relevante, podemos inferir que os pacientes sem dispepsia, que por sua vez usavam imunossupressores em maior porcentagem que aqueles com dispepsia, poderiam ter um melhor controle da doença e que isso se refletiria nos menores índices de sintomas dispépticos.
No que diz respeito à associação de sintomas dispépticos e alterações na motilidade dos pacientes estudados, observamos que o sintoma vômito foi o único consistentemente associado com a presença de retardo no esvaziamento gástrico de sólidos (Figura 3). Uma vez que estamos considerando a presença de sintomas dispépticos, é importante relatar que nossos resultados estão em conformidade com as observações de SARNELLI et al., que mostrou uma associação de taxa de esvaziamento retardado de uma refeição sólida com vômitos em pacientes com dispepsia funcional (SARNELLI et al., 2003). Apesar das grandes diferenças entre ambos os estudos, a presença de associações semelhantes entre o sintoma vômito e retardo no esvaziamento gástrico confirma a força da possível ligação entre esse mecanismo fisiopatológico e a presença do sintoma. No caso de pacientes portadores de doença de Crohn, a ocorrência de obstrução duodenal poderia ser uma possível explicação para o sintoma vômito. Entretanto, além de ser uma condição rara mesmo nos pacientes em plena atividade da doença (MOTTET et al., 2007 apud FIELDING et al., 1970; WAGTMANS et al., 1997), nenhum dos nossos pacientes tinham evidências clínicas, endoscópicas ou radiológicas que sugerissem a presença de obstrução. Nesse sentido, é importante referir que a ocorrência de retardo no esvaziamento gástrico foi previamente demonstrada em pacientes com doença de Crohn não obstrutiva (ANNESE et al., 1995). Além disso, a
análise dos dois subgrupos no nosso estudo não evidenciou diferenças com relação à presença de obstrução intestinal ou em relação à história prévia de cirurgia abdominal.
O exame de endoscopia digestiva alta que foi realizado nos pacientes com doença de Crohn considerados dispépticos mostrou-se normal ou com mínimos achados endoscópicos, sendo o achado mais freqüente a presença de gastrite enantematosa pela classificação de Sydney (TYTGAT, 1991). Como já mencionado acima, pesquisamos a presença de infecção atual pelo H. pylori em todos os pacientes com doença de Crohn estudados, não tendo sido observadas diferenças estatísticas entre os grupos de pacientes com ou sem sintomas dispépticos. Acerca desse tópico, existe uma discussão sobre a possível influência da infecção pelo H. pylori na fisiopatologia da dispepsia funcional, bem como na gênese de distúrbios motores do trato digestivo superior. Entretanto, vários estudos não foram capazes de demonstrar essa associação. Uma revisão sistemática realizada por DANESH et al. (2000) não demonstrou associação estatisticamente significativa entre a infecção crônica pelo H. pylori e dispepsia. CHANG et al. (1996) realizaram teste de esvaziamento gástrico de sólidos digeríveis e não digeríveis em pacientes com dispepsia funcional utilizando tanto teste respiratório (usando como substrato o 14C) quanto cintilografia e evidenciaram que não houve diferenças entre pacientes com e sem infecção pelo H. pylori. LEONTIADIS et al. (2004) mostraram que nos pacientes com dispepsia funcional e retardo de esvaziamento gástrico, esse achado não foi associado com a infecção pelo H. pylori nem modificado após erradicação da infecção. Por outro lado, existem consensos de conduta na dispepsia funcional que orientam a erradicação do H. pylori (MALFERTHEINER et al., 2007).
Os mecanismos exatos da gênese dos sintomas dispépticos em pacientes com doença de Crohn em remissão ainda são desconhecidas, mas os nossos resultados sugerem que o esvaziamento gástrico, clinicamente traduzido como gastroparesia, poderia explicar pelo menos parte desses sintomas. Além de tudo que já foi discutido alguns autores já demonstraram a forte influência que fatores psicológicos podem exercer sobre a gênese das queixas crônicas nesses pacientes (SIMRÉN et al., 2002; MINDERHOUD et al. e LICHTENSTEIN et al., 2004; FARROKHYAR et al., 2006; MORENO-JIMÉNEZ et al., 2007), tornando o padrão e a intensidade desses sintomas mais variável e mais difícil para gerir ao longo do tempo. Da mesma forma, apesar de não ter sido objeto de avaliação no nosso estudo, distúrbios psicossociais têm sido freqüentemente associados à dispepsia funcional. Alguns estudos mostram que existem evidências de uma possível associação entre fatores emocionais e dismotilidade gástrica na dispepsia funcional, e que alterações no estímulo aferente vagal gástrico poderiam ser, pelo menos em parte, responsáveis por essa associação (SIMRÉN e TACK, 2006
apud HAUG et al., 1994). Em outro estudo foi demonstrado que em pacientes com
dispepsia funcional e hipersensibilidade gástrica avaliada pelo teste do barostato, a presença de ansiedade foi significativa e negativamente associada com limiar para desconforto, limiar de dor e complacência gástrica (VAN OUDENHOVE et al., 2007). De acordo com estudo mais recente do mesmo grupo, a intensidade dos sintomas e inclusive a perda de peso em pacientes em dispepsia funcional, principalmente naqueles com hipersensibilidade gástrica, seriam determinados mais pela influência de fatores como depressão, história de abuso e somatização que pela presença de distúrbios motores e sensoriais gástricos (VAN OUDENHOVE et al., 2008). Ainda não está claro se essas anormalidades psicossociais têm um papel fisiopatológico relevante ou apenas
refletem um padrão comportamental de maior percepção sintomatológica e de busca por atenção médica.
Dentre os possíveis problemas apontados por nós no presente estudo está o pequeno número da amostra. Isso se deve principalmente ao fato de a doença de Crohn ser uma patologia ainda pouco prevalente na nossa população, embora cada vez mais casos sejam diagnosticados, seja pelo melhor acesso da população ao serviço especializado, seja por mudanças no perfil imunológico e social dessa mesma população (SOUZA et al., 2002). Além disso, no nosso estado existem apenas dois serviços públicos de referência que realizam atendimento a pacientes portadores de doença de Crohn, e a população do nosso estudo foi selecionada em apenas um desses centros.
Um outro ponto a ser considerado é o fato de termos utilizado um questionário como instrumento para avaliação sintomática dos pacientes. Embora o referido questionário tenha sido validado para este fim, trata-se de um método indireto e, portanto, sujeito a subjetividade. Ainda sobre a metodologia, o teste respiratório utilizando o 13C-ácido octanóico para medir o esvaziamento gástrico é um método, indireto e, que, apesar de não constituir o padrão ouro nesse tipo de avaliação, mostrou ser confiável e reprodutível para este fim (PARKMAN, 2009; DICKMAN et al., 2011). Em relação aos resultados obtidos, podemos observar que, por se tratar de um estudo transversal, não há como ter certezas em relação ao tempo de sintomas de um dado paciente. Ou seja, se a dispepsia apresentada por ele já existia antes da doença de Crohn ou não. Neste estudo não podemos definir se estas duas patologias distintas (dispepsia e doença de Crohn) estão presentes simultaneamente ou se existe uma relação causal entre elas.