26 hastanın 16 tanesine karaciğer biyopsisi yapıldı (%61,53). Biyopsi yapılan hastaların patoloji sonuçlarına göre sınıflandırılması Tablo 9’ da özetlenmiştir.
Biyopsi yapılan hastaların dördü PBK, ikisi PBK+OİH overlap sendromu olarak görülmüş. İki hasta tam normal, bir hasta siroz olarak saptanmıştır. AMA pozitifliği saptanan hastalarda yapılan biyopsilerin patoloji sonuçlarına göre toplam 7 hasta (4 tanesi PBK, 2 tanesi PBK+OİH, 1 tanesi PBK+NASH) PBK ile uyumlu değişiklikler saptanmıştır.
28 Biyopsi sonucunda overlap sendrom olarak tanı alan 2 hasta, tanı kriterlerini tam karşılamadığı için PBK olarak kabul edilmiştir. PBK+ NASH tanısı alan hasta ise izlemde kaşıntı yakınmaları ile başvurmuş ve PBK gibi izleme alınmıştır.
Karaciğer biyopsi patoloji sonuçları Hasta sayısı(n) (%)
PBK 41 (%25)
PBK+OİH overlap 2 (%12,5)
PBK+NASH 1 (%6,25)
Otoimmun hepatit 1 (%6,25)
Kronik hepatit + siroz 1 (%6,25)
Akut hepatit 1 (%6,25) Minimal hepatit 1 (%6.25) Steatohepatit 1 (%6,25) Steatoz 1 (%6,25) Non-spesifik 1 (%6,25) Normal 2 (%12,5)
1 PBK saptanan hastaların hepsi evre 1 PBK’dır.
Tablo 9: Karaciğer biyopsi patoloji sonuçları ve hasta sayılarının ve yüzdelerinin dağılımı
Hastaların izlemi esnasında aldığı tedaviler UDCA, Kortikosteroid, Kortikosteroid+Azatiyoprin ve Azatiyoprin kollarına ayrılıp kaydedildi. Toplam 13 hastaya UDCA, 3 hasta Kortikosteroid + Azatiyoprin, 1 hasta sadece kortikosteroid, 1 hasta sadece azatiyoprin ile izlendi. Hastaların hiçbirinde ikinci basamak tedavilerin kullanıldığı saptanmadı. UDCA kolunda hiçbir hastada izlemde hastalık seyrinde ilerleme gözlenmedi.
Hastaların sadece 3 tanesi ölmüştür. 1 hasta izlemin başlangıcında dekompanse karaciğer sirozu bulguları mevcut idi ve dekompanse karaciğer sirozu komplikasyonları nedeni ile, 1 hasta ise akalazya dilatasyonu esnasında oluşan komplikasyonlar nedeni ile, 1 hasta da ise mevcut bulunan koroner arter hastalığı ve kardiyovasküler problemler nedeni ile kaybedildi.
29 Tüm hastalar ilk başvuru anından bu yana poliklinik takiplerinde izlendi. İzlemde toplam 26 hastanın nihai tanılarının dağılımı yapıldı. 9 hasta (%34,61) PBK ile, 3 hasta (%11,53) PBK ve steatoz ile toplam 12 hasta (%46,15) PBK nedeni ile izlenmiştir. Bunun dışında 4 hasta (%15,38) OİH tanısı ile izlenmiştir. Bunun dışında 2 hasta da ilaç ilişkili hepatit (drug induced liver injury- DILI) tanısı almıştır. En son aldıkları tanı Tablo 10’ da özetlenmiştir.
Tanı (izlemde aldıkları en son tanı) Hasta sayısı(n)
PBK 9
PBK+ steatoz 3
OİH 4
DILI 2
NAFLD1 22
Kriptojenik dekompanse siroz 1 KCFT normal seyretti Biyopsi yok 2
Normal 3
1 Non-alcoholic fatty liver disease (alkole ilişkisiz yağlı karaciğer hastalığı – steatoz veya steatohepatit içerir)
2 Hastaların bir tanesinde ek olarak Fokal Nodüler Hiperplazi’ de saptanmıştır.
Tablo10: Hastaların izlendiği tanıları ve hasta sayıları
İzlemde 1 hasta dışında hiçbir hastada ilerleyici siroz ve sirozun komplikasyonları gözlenmedi. Siroz tanısı ile izlenen hasta ise ilk başından itibaren dekompanse siroz tanısı ile izlenmiştir ve siroz komplikasyonları nedeni ile ölmüştür.
AMA 1/20 pozitif olan 5 hasta ile AMA negatif ve AMA-M2 pozitifliği olan 3 hastaya PBK tanısı koyulamadı. Geriye kalan AMA 1/40 ve üzerinde pozitif olan 18 hastanın 12 tanesi PBK tanısı koyulup (%66,66) bu tanı ile izlenmiştir. PBK düşünülmeyen 6 hastada ise; 2 hastada ön tanı olarak DILI düşünülmüş ve biyopsilerinin patoloji sonucunda non-spesifik ve akut değişiklikler görülmüştür. Geriye kalan 4 hastanın 2’sinde kuvvetli AMA ve AMA-M2 pozitiflikleri olması ve hastalarda PBK düşünülmüştür. Ancak hastalar biyopsiyi kabul etmedikleri için verileri elde edilememiştir.
30
5. TARTIŞMA
Biz bu çalışma ile AMA titrasyonu 1/40 saptanan ve normal ALP değerlerine sahip olan hastaların, PBK’nın çok erken evrelerini yansıttığını gösteren yeni kanıtlar ortaya sunduk. Literatüre baktığımızda bu özellikleri taşıyan hastalarla ilgili çok az sayıda çalışma mevcuttur. Türkiye’de ise bu çalışma ilk kez yapılmaktadır.
PBK, yıllarca semptom vermeden seyreden ve klinik seyri oldukça yavaş olan bir hastalıktır. Genellikle hastalık ile ilişkili olmaksızın yapılan laboratuvar tetkiklerinde kolestatik enzimlerin yüksek saptanması ve bu durumun araştırılması esnasında AMA pozitifliği saptanarak PBK teşhisi koyulur. PBK’li hastaların büyük çoğunluğu kadındır ve yaşları 30 ile 65 yaş arasında
değişmektedir. Çalışmamızda incelediğimiz hastalarda 23 hasta kadın (%88,46), 3 hasta erkek (%11.54) idi. Yaşları ortalama 56.8±14,9 olarak saptandı. PBK ‘ye yönelik epidemiyolojik çalışmalar daha çok Kuzey Avrupa ve ABD’de yapılmıştır. 2005 yılında ABD’ de yapılan bir çalışma PBK’ da risk faktörlerini ve eşlik eden morbitideleri 1032 hastada incelemiştir. Bu
çalışmada 955 hasta kadın(%93), 77 hasta erkek(%7) ve yaş ortalamaları 58±10 olarak saptanmıştır [52]. Saptadığımız bulgular PBK için yapılan epidemiyolojik çalışmalarda görülen yaş ve cinsiyet oranlarına benzer dağılım göstermektedir.
Çalışmamızda AMA titrasyonu 1/20 olan veya izole AMA-M2 pozitifliği olan 26 hasta değerlendirilmiştir. Hastaların hepsinin ALP enzim düzeyi normaldir. Bu hastalardan AMA titrasyonu 1/20 olan 5 hastada ve izole AMA-M2 pozitifliği olan 3 hastada PBK teşhisi
koyulamadı. AMA ve AMA-M2 pozitifliğinin beraber saptanması tanı için yüksek duyarlılık ve özgüllüğe sahip olsa da bizim çalışmamızda izole AMA-M2 pozitifliği olan hastaların hiçbiri PBK tanısı almamıştır. İzole AMA-M2 pozitifliği PBK açısından kuşku ile karşılanmalıdır.
PBK’ya spesifik anikorlar (anti gp120, sp100, p62 gibi), hastanemiz laboratuvarında çalışılmadığı için, bu antikorlarla ilgili veri elde edilemedi. Bu yüzden antikorların varlığı ve PBK ile ilişkisi değerlendirilememiştir.
İzlemde 3 hasta öldü. Ölen hastaların 2 tanesinde ölüm sebebi karaciğer dışı kaynaklı sebeplerdi. 1 hasta dekompanse siroz komplikasyonları nedeni ile kaybedildi.
31 Geriye kalan 18 hastada AMA 1/40 ve üzerinde pozitif olarak saptanmıştır. Bu hastaların 12 tanesi (%67) PBK tanısı almıştır. PBK tanısı alan hastaların 7 tanesi karaciğer biyopsisinde PBK ile ilişkin histolojik değişiklikler saptanmıştır. Geriye kalan 5 hasta izlemde PBK tanısı almışlardır. Karaciğer biyopsisi ile PBK tanısı alan hastaların tümünde erken evre histolojik değişiklikler saptanmıştır. Aksine AMA titrasyonu <1/40 olan hastalarda ise PBK düşünülmemelidir. Normal kolestatik enzim düzeylerine sahip ve AMA pozitifliği olan kişilerin PBK ile ilişkisini inceleyen az sayıda çalışma mevcuttur. Bu konuda yapılan çalışmaların en eskisi 1986 yılında İngiltere’de Mitchison ve ark. tarafından yapılmış olan çalışmadır. Çalışma tek merkezli ve retrospektif olarak yapılmıştır. AMA pozitifliği (İİF ile 1/40) saptanan ve kolestaz enzimleri, transaminaz seviyeleri, bilirubin düzeyleri normal olarak ölçülen 29 hasta çalışmaya alınmıştır. Bu hastalardan 12 tanesine karaciğer biyopsisi yapılmıştır. Biyopsi yapılan hastaların tümünde PBK ile uyumlu histolojik değişiklikler saptanmıştır. Bu hastalardan 16 tanesi tanı anından bu yana
ortalama 4 yıl boyunca izlenmiş ve izlemde 11 hastada ALP yüksekliği gelişmiştir [53].
1996 yılında bu çalışmanın 10 yıllık izlem sonrası bulguları yayımlanmıştır. Bu çalışmada, 1986 yılındaki çalışmadan 22 hasta alınmıştır. Çalışma kriterlerine uygun 7 hasta daha bu çalışmaya eklenmiştir. Toplam 29 hastadan 28’ine karaciğer biyopsisi yapılmış ve 24 hastada PBK ile uyumlu histolojik bulgular elde edilmiştir. Hastaların ortalama izlem süresi 17,8 yıldır. Bu hastaların %83’ünde izlemde kolestatik enzim testlerinde artış gözlenmiştir. Hastaların %76’sında PBK semptomları gelişmiştir [54]. Bu çalışma; hastalık için klinik ve laboratuvar bulguların olmamasına karşın AMA titrasyonun 1/40 ve üzerinde saptanmasının, PBK açısından anlamlı olduğunu
göstermektedir. Çalışmada hastaların takip süresi 17,8 yıl olması ve takip süresi içerisinde hastaların çoğunda PBK semptom ve bulgularının görülmesi, AMA kuvvetli pozitifliğinin PBK gelişmesini öngördüğünü düşündürmektedir. Bizim çalışmamızla kıyasladığımızda; çalışmaya alınan hasta sayıları birbirine yakındır, tek merkezde ve retrospektif olarak yapılmıştır ve PBK’nın AMA pozitifliği ile olan kuvvetli ilişkisini kolestaz enzimleri normal olan hastalarda göstermiştir. 2016 yılında İsrail’de Berdichevski ve ark. [55] tarafından yapılmıştır. Bu çalışmada AMA pozitif (ELİSA ile AMA-M2 veya İİF ile) ve kolestaz enzimleri normal olan 6 hastaya karaciğer biyopsisi yapılmıştır. Bu hastaların 4 tanesinde PBK ile uyumlu histolojik değişiklikler saptanmıştır. İki hastada ise non-spesifik değişiklikler gözlenmiştir. Non-spesifik değişiklikler gözlenen hastalarda bakılan AMA düşük titrasyon değerinde saptanmıştır. Aksine PBK histolojik bulguları saptanan 4 hastada AMA titrasyonu yüksektir. Çalışma grubundaki hasta sayısı az olmasına karşın bu çalışma AMA titrasyonun yüksek düzeyde pozitif saptanmasının, PBK ile ilişkili olduğunu bizlere
32 Bizim çalışmamızda IgM düzeyleri ile ilgili veri elde edilemediğinden, IgM ile PBK arasındaki ilişki hakkında bir bilgi verememekteyiz.
Bir diğer çalışma; 2017’de Fransa’da ulusal düzeyde çok merkezli, prospektif olarak yapılmış bir çalışma yayımlanmıştır. Bu çalışmada, Fransa’da bulunan toplam 63 laboratuvardan alınan veriler kullanılmıştır. AMA 1/40 pozitiflik saptanan 720 hasta, daha önce PBK tanısı alanlar, yeni tanı PBK hastalar ve herhangi bir tanı almayan hastalar olmak üzere üç gruba ayrıldı. Herhangi bir tanı almayan 229 kişilik hasta grubu incelenmiş ve 92 hasta ortalama 4.0±1,8 yıl izleme alınmıştır. Bu hastaların 9 tanesinde (%10) PBK gelişmiştir. Tanı alan hiç birisine karaciğer biyopsisi
yapılmamıştır. Bu hastalar izlemde PBK ile uyumlu semptomların gelişmesi veya kolestaz enzimlerinde artış görülmesi ile PBK tanısı almışlardır [56]. Bu çalışmada tanıların biyopsi ile doğrulanmaması önemli bir eksikliktir. Ayrıca İngiltere çalışmasında uzun dönem izlemde bu hastaların büyük çoğunluğunda PBK semptom ve bulgularının geliştiği görülmüştür.
Çalışmamızda; 16 hastaya (%61) karaciğer biyopsisi yapıldığı görülmüştür. Biyopsi yapılan hastaların 7 tanesinde PBK ile uyumlu histolojik değişiklikler saptanmıştır. Bu hastaların hepsi AMA 1/40 pozitiftir. Bu nedenle, biz yüksek AMA titrasyonu olan ve normal kolestatik enzim düzeylerine sahip olan hastalarda karaciğer biyopsisi ile PBK ile uyumlu erken dönem histolojik değişikliklerin saptanabileceğini düşünmekteyiz.
DILI düşündüğümüz 2 hastada, AMA titrasyonu yüksek saptanmıştır. Bu hastalarda yapılan biyopsilerde non-spesifik ve akut değişiklikler görülmüştür. İlaç ilişkili hepatitlerde %30 oranında AMA pozitifliği görüldüğü bilinmektedir [57]. Bu hastalarda AMA pozitifliğinin görülmesinin nedeni hakkında birkaç hipotez mevcuttur. Hepatit gelişimine etken olan ilacın, PDK ile benzer epitoplar taşıması nedeni ile bağışıklık sisteminin bu hastalarda antikor oluşturduğu en olası sebep gibi durmaktadır. Bu hastalarda yüksek titrasyonda AMA pozitifliği görülebileceği
unutulmamalıdır. Transaminazları yüksek, alkalen fosfatazı normal olup ta AMA yüksek pozitif olan kişilerde ilaç öyküsü iyi sorgulanmalıdır
Daha erken bir dönemde PBK tanısı koymanın ve UDCA tedavisine daha erken dönemde başlamanın, PBK prognozunu iyileştirip iyileştiremeyeceği ilgi çekici bir sorudur. Daha önce yapılan çalışmalarda UDCA’nın, erken evredeki PBK’lı hastalarda daha iyi yanıtlar alındığı gözlenmiştir. 2013 yılında Çin’de PBK tanılı 67 hastaya UDCA başlanmış ve iki yıl boyunca hastalar izlenmiştir. Erken evredeki hastalarda semptom, laboratuvar ve histolojik yanıtları daha iyi olduğu gözlenmiştir. İleri evredeki PBK hastalarda, UDCA ile histolojik yanıt daha zayıf olduğu görülmüştür [58]. Ayrıca UDCA’nın histolojik ilerlemeyi geciktirdiği, sağkalım sürelerini uzattığı
33 bilinmektedir [59]. Ancak UDCA’nın ileri evrede oluşan fibrozisi düzeltmede faydası
gösterilememiştir [60]. Bu nedenle PBK’de erken tanı ve tedavi oldukça önemlidir. 2017 EASL kılavuzunda; sadece AMA pozitifliği görülen hastalarda tanı için biyopsi
önerilmemekte ve sadece kolestaz enzimleri ile takip önerilmektedir [3]. Fakat çalışmamız, bu hastalara karaciğer biyopsisi yapıldığında önemli bir kısmında PBK ile uyumlu histolojik değişiklikler görüldüğünü göstermiştir. Bu nedenle PBK tanısı alan bu hastaların tümüne UDCA tedavisi başlanmış ve izlenmiştir. İzlem süresi içerisinde bu hastalarda herhangi bir klinik ve laboratuvar anomalisi saptanmamıştır. Fakat bu hastalığın doğal seyrinden mi kaynaklandığı, yoksa UDCA tedavisi sonucu mu olduğu konusunda bir yorum yapamamaktayız. Bunun için uzun takip süreli çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.
PBK’yı tanımlamak için “buzdağı” benzetmesinden yararlanabiliriz. “Buzdağı” nın görünen yüzünde semptomlu grup yer almaktadır. Görünmeyen yüzünde ise; normal kolestatik enzim düzeyinde ve PBK histolojisine sahip olan “sessiz grup” ve kolestatik enzimleri yüksek olan “semptomsuz” grup yer almaktadır. “Buzdağı” nın altında kalan kısım ilerleyen süreçlerde buzdağının görünen yüzüne doğru geçiş gösterebilir. Bu nedenle “sessiz grup” da UDCA tedavisinin başlanmasının hastalığın ilerlemesini engelleyeceğini düşünmekteyiz.
6.SONUÇ
Bu çalışmamızda: AMA pozitifliği bulunan, kolestaz enzim düzeyleri normal olan kişilerin PBK ile yakından ilişkili olduğunu saptadık. Çalışmamızda AMA titrasyonu 1/40 olan hastaların en az 2/3’nün PBK tanısı aldığını gördük. Bu hastaların bir kısmı biyopsi sonucunda, bir kısmı izlemde klinik ve laboratuvar bulgularının ortaya çıkması ile tanı almışlardır. Bu bilgiler ışığında biz bu hastaların, hastalığın çok erken evresinde olduklarını düşünmekteyiz ve bu hastalara karaciğer biyopsi yapılması ile daha fazla hastada PBK ile histolojik değişikliklerin görülebileceği kanısındayız. AMA titrasyonu 1/40 olan hastalarda ise PBK düşünülmemelidir. Çalışma
grubumuzdaki hastalarda kadın hasta oranı %90’a yakındır ve bu bulgu PBK’li hastalarda görülen oranlarla benzerlik göstermektedir. Her ne kadar genel popülasyon taramalarında AMA pozitifliği saptanma oranı %1 civarında olsa ve bu hastaların %10’unda ilerleyen dönemde PBK geliştireceği öngörülse de biyopsi ile doğrulanmış, takip süreleri uzun, prospektif veya retrospektif çalışmalar azdır. Bu çalışmalar ile bulgularımızın doğrulanacağına inanmaktayız.
AMA-M2, PBK için daha özgül bir test olmasına karşın, çalışmamızda izole AMA-M2 pozitifliği saptanan hastalarda PBK tanısı koyulamamıştır. Bu nedenle izole AMA-M2 pozitifliği PBK için
34 kuşkuyla karşılanması gerekmektedir. İlaç ilişkili hepatitlerde de AMA titrasyonunun yüksek saptanabileceği unutulmamalıdır.