Tarım/Hayvancılık Kaynaklı Atıklar

Les émulsions. C’est à travers le mélange de plusieurs composés que le passage à

l’état d’émulsion se déroule. Selon le rapport de composition (eau : huile : tensioactif), plusieurs transitions de phases sont observées (gels viscoélastiques, cylindres arrangés en réseaux hexagonaux, adjacents à la phase eau/huile, phase lamellaire de feuillets gonflés, adjacent à la phase huile/eau). Une classification a été établie, séparant les systèmes d’émulsion en fonction de leur composition, leur digestion et enfin leur capacité à prévenir la précipitation du principe actif.5

Le choix du type d’émulsion dépend souvent des propriétés intrinsèques du composé actif et de son profil de dissolution/dispersion. L’emploi de différents constituants amphiphiles et lipophiles permet notamment de créer des systèmes auto- émulsifiants du type SEDDS (self-emulsifying drug delivery system) de taille nanométrique. Les SEDDS démontrent un réel intérêt pharmaceutique dans la formulation de médicament de classe II.39, 96, 103-105 Les tensioactifs utilisés dans la conception de SEDDS peuvent être de nature ionique ou non. Les émulsions comportent fréquemment divers composés pegylés, jouant le rôle de co-solvant (ex. PEG 400), de tensioactifs (Tween® 80, Pluronic®, CnEOm) et contribuent, comme nous le verrons dans le partie 1.4.3, à l’amélioration des paramètres pharmacocinétiques des molécules thérapeutiques.106, 107 Les nanoémulsions incluent souvent un co-solvant, une molécule amphiphile qui puisse s’accumuler à l’interface du système. En réduisant localement la constante diélectrique de l’eau, le co-solvant contribue à augmenter le caractère hydrophobe du milieu environnant du composé actif, ralentissant sa recristallisation.

Les formulations SEDDS peuvent être des systèmes binaires aussi simples qu’une phase lipophile, ou phase lipophile/tensioactif, associées au composé actif. Ces systèmes génèrent de grandes surfaces de contact, offrant des conditions optimales pour augmenter l'absorption de médicaments de différentes classes. Les SEDDS se caractérisent par des tailles (Dh) allant de 200 nm à 50 µm avec une turbidité croissante. Ces formulations sont stables, facilement manufacturées à grande échelle, et peuvent être administrées par voie orale et parentérale. Certaines SEDDS sont déjà commercialées, telles que le Sandimmune® et Neoral® (cyclosporine, Novartis), le Norvir® (ritonavir, Abbott Laboratories), et Fortovase® (saquivanir, Roche). 108 On retrouve dans la littérature un certain nombre de SEDDSs, pour la livraison orale d’itraconazole, contenant entre autres de l’acétate de tocopheryl ou certains acides gras liquides ou solides (ex. acide oléique, trioléile) (huile), du Pluronic® L64, du Tween® 80, ou encore de Transcutol® (diéthylène glycol monoéthyléther) agissant comme co-tensioactifs.109-111 Comme nous le verrons dans le chapitre 4, la formulation de l’itraconazole peut s’effectuer par des microémulsions simples à base de nos tensioactifs.

Les liposomes. Considérant les propriétés intrinsèques de nos dérivés d’acides

biliaires pegylés, leur introduction dans des systèmes liposomaux est une voie potentielle à étudier dans un prochain volet de ce projet. L’emploi des liposomes réside notamment dans leurs compositions originelles (modulables) biocompatibles et biodégradables. Les structures les plus fréquemment rencontrées vont des agrégats aux bicouches lipidiques. Ils peuvent être classés en fonction de leur lamellarité (uni-, oligo- et multi-lamellaires des vésicules), et leurs tailles mais dépendent principalement de leurs méthodes de préparation. Une teneur élevée en lipides (ex. acides gras, cholestérol) permet aux vésicules de piéger passivement, de manière plus stable, des PA liposolubles. Ils sont majoritairement préparés à partir de phospholipides, biologiquement inertes et faiblement immunogènes (faible toxicité intrinsèque).

Les vésicules uni-lamellaires comprennent une bicouche lipidique et ont des diamètres hydrodynamiques (Dh) allant de 50 à 250 nm. Elles contiennent un grand noyau aqueux et sont préférentiellement utilisées pour encapsuler des médicaments solubles dans l'eau. Les vésicules multilamellaires comprennent plusieurs bicouches lipidiques concentriques, dans un arrangement de pelure d'oignon et ont un diamètre généralement de l’ordre de 1-5 µm mais peuvent aussi former des structures nanométriques. Les propriétés physico-chimiques des liposomes, telles que la charge nette de surface, l'hydrophobicité, la taille, la fluidité et l'assemblage des bicouches lipidiques, influencent leur stabilité ainsi que le type de molécules exogènes pouvant se lier. Des liposomes à base de phosphatidylcholine (PC) avec des chaînes d’acyles gras saturés ou de sphingomyéline sont plus stables dans le sang que les liposomes préparés à partir de PC avec des chaînes d’acyle insaturées.112 Les principes actifs peuvent être retrouvés au niveau de la phase lipidique, de la phase aqueuse, dans la bicouche et/ou dans le cœur aqueux (Figure 1.8).

Figure 1.8 Représentation d’un liposome à double couche avec les différents locus d’interactions de composés actifs.

L’itraconazole peut aussi être formulé sous forme liposomale.113 Préparés sous forme de films réhydratés de lécithine, de cholestérol, et d’acide hyodéoxycholique, les liposomes chargés d’itraconazole démontrent de meilleurs résultats pharmacocinétiques par rapport à la forme Sporanox® H-β-CD, lors d’études intraveineuse (iv) chez le rat et la souris.113 Un doublement des valeurs d’AUC et du temps de résidence sanguin de l’itraconazole en circulation (MRT), en faveur de ces

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liposomes (Dh ≈ 260 nm), a été obtenu. Kim et al., 2010, ont développés, pour améliorer la solubilité et la libération contrôlée d’itraconazole, des liposomes pegylés au cœur lipidique solide. Préparé par homogénéisation haute pression, la combinaison de tristéarine (lipide solide), de trioléile (lipide liquide), ainsi que d’un mélange de tensioactifs de egg-PC, de Tween 80 et DSPE-PEG2000, offrent des capacités de chargement en itraconzole de 20 mg/g par formulations.114 En solution, ces systèmes liposomaux pegylés sont stables (Dh ≈ 200 nm), contrôle le relargage médicamenteux en fonction de la portion lipidique liquide ; l’évaluation pharmacocinétique (iv) du système démontre une longue circulation sanguine d’itraconazole (faible clairance, t1/2 élevé), comparable ou supérieure aux systèmes existants retrouvés dans la littérature. Néanmoins, les composés employés sont onéreux et limitent leur exploitation pour des principes actifs peu dispendieux comme l’itraconazole.