Bir çok kronik hastalıkta olduğu gibi astım etyolojisinde de D vitamininin önemli rolü vardır(59). D vitaminin pleitropik etki ile kanser ve immün düzenlenmede gen ekspresyonu ile etki ettiği düşünülmektedir.
Astım, Th2 yanıtın dominant olduğu bir durumdur. Genellikle, IL-4, IL-5 ve IL-13 gibi sitokinlerin üretimi ve B hücreleri tarafından IgE üretimi ile karakterizedir.
D vitamini, allerjen ilişkili inflamatuvar yolakta, B hücresi, T hücresi ve makrofajlar gibi hücrelerin vitamin D reseptörleri üzerine etki ile immunmodulatuvar etki gösterir. Aktive makrofajlar ve dentritik hücreler gibi bu hücrelerin çoğu dolaşımdaki 25(OH)D’den biyolojik olarak aktif vitamin D sentezleyebilecek kapasitededirler. Hafif allerjik astımlılarda segmental allerjen provakasyonu sonrası bronkoalveoler lavajda 25(OH)D ve VDBP düzeylerinde anlamlı artış gösterilmiştir. Hastaların serumlarında bu değerlerin normal olması, vitamin D ilişkili immun yanıtın lokal astmatik geç faz reaksiyonlarında önemli rolü olduğunu göstermektedir. Vitamin D’nin IL-4 ve IL-13 ekspresyonunu olduğu kadar, IL-12, IFN- üretimini suprese ederek hem TH-1 hem de TH-2 immun yanıtını inhibe etme yeteneğine de sahiptir. Bu yetenek, TH1/TH2 dengesinde, dolayısıyla immun yanıt dengesinde çok önemlidir(93). Allerjik koşullar arasında TH1/TH2 dengesi arasındaki farklılıklar, başlangıç D vitamini durumuna, allerjene maruz kalma
27
zamanına ve duyarlılaşmanın D vitaminin kronikleşme durumuna göre değişmektedir(94).
Vitamin D, hem doğrudan, hem de antijen sunan hücrelere etki ile T lenfosit fonksiyonunu inhibe etme yeteneği olduğu kadar, CD 4+ T hücreleri üzerine antiproliferatif etki yapmaktadır(94). TH1 ilişkili proinflamatuvar sitokinleri inhibe ederek, IL-17 üretimini supresyon yoluyla Th17 hücrelerini de etkiler. Th1 hücresi, epitel hücre apopitozu, mukus salgılanması ve düz kas hücresi aktivasyonu da dahil olmak üzere kronik allerjik hastalarda bazı patojenik özelliklerden sorumludur(95). D vitamininin, IL-17 üretimini baskılamak için Th17 hücreleri üzerinde etkili olduğu gösterilmiştir. Buna ek olarak Th1 ilişkili proinflamatuvar sitokinleri inhibe eder(94). Rausch-Fan ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada gösterilmiştir ki D vitamini zaman ve konsantrasyona bağlı olarak, insan periferik kan mononükleer hücreleri ve allerjene özel Th hücre klonlarının sitokin üretimine etki etmektedir(96). Treg'ler, doğal olarak oluşur ve havayolu eozinofilisi, mukus hipersekresyonu ve hava yolu aşırı duyarlılığı gibi Th2 aracılı inflamasyonu baskılayarak allerjene karşı immün homeostazın sürdürülmesinde önemli bir rol oynar(97). Vitamin D, CD4+CD25+ Treg-ilişkili transkripsiyon faktör FoxP3 ün düşük doz ekspresyonu ile antijen- spesifik IL-10 üreten Tregs’i uyarır(98). Sonuç olarak, salgılanan IL-10 allergene özgü olmayan Th2-kaynaklı bağışıklık yanıtlarını inhibe eder ve allerjik duyarlılığı düzenler. Benzer şekilde, allerji ve astım için allerjen immünoterapi ve glukokortikoid tedavisi ile Tregs’i artırarak IL-10 sentezini artırdığı gösterilmiştir. Tregs ile D vitamininin etkisi karmaşıktır, bu tür, bireysel değişiklik ve gebelik yaşı, yanı sıra sağlık ve hastalık durumu gibi bağlamsal hücresel ve çevresel faktörlere bağlıdır.
Du ve arkadaşları çalışmalarında astım atakları ile düşük D vitamini düzeyleri ilişkisini incelemişlerdir. Üç ortak varyantta ilişki tanımlanmıştır, klas I MHC kısıtlı T hücre ilişkili moleküler gen (CRTAM), yüksek düzeyde aktive edilmiş CD8+ ve NKT. D vitamini CD8 + ve NKT ile astım ataklarının engelleyebilecek bir mekanizma ile ilişkilendirilmiş ve özellikle de viral enfeksiyonlar sırasında bu gösterilmiştir(90).
D vitamini potansiyel çeşitli mekanizmalarla yoluyla astım ve allerji şiddetini azaltabilmektedir.
28
Şekil 5. D vitaminin astım üzerine etkisi
Çeşitli çalışmalarda D vitamini eksikliği ve astım atak arasındaki ilişki araştırılmıştır. Avusturya’da yapılan bir çalışmada; 6 yaşında vitamin D seviyesi düşük olanlarda 14 yaşında allerji ve astım riskinin arttığı gösterilmiştir. Astım tanısı olan 6-14 yaş aralığındaki 616 Kosta Rika’lı astımlı çocuğun %28'inde yetersiz 25(OH)D seviyesi olduğu görülmüştür. Log ölçeğinde, 25(OH)D düzeyi bir önceki yıla göre astım nedeniyle hastaneye yatma (odds ratio [OR], 0.05) ve antiinflamatuvar ilaç kullanımı (OR,0.18) riskinde azalma ile ilişkili bulunmuştur. Buna ek olarak, 25(OH)D düzeyleri total IgE ve eozinofil sayısı arasında negatif bir ilişkili bulunmuştur. Brehm ve arkadaşları(99) Çocukluk Çağı Astım Tedavi Programı (CAMP) kapsamında, plasebo-kontrollü, randomize, nedokromil veya inhale budesonid kullanan 1024 katılımcıda toplanan verileri kullanarak, D vitamini yetersizliğinin (25OHD <30 ng/ml) ağır astım için yüksek risk oluşturduğunu, hastaneye ve acil servise başvuru sıklığını baz alarak göstermişlerdir. İnhale
29
budesonid koluna randomize edilen çocuklar arasında D vitamini ve kortikosteroid kullanımı arasında büyük bir etkileşim olduğu düşünülmüştür. Searing ve arkadaşları(100) 100 astımlı çocukta yaptıkları kesitsel çalışmada, D vitamini düzeyi ve serum IgE, aeroallerjenlere karşı deri testi sayısı, akciğer fonksiyonu ve inhale veya oral kortikosteroid kullanımı ile tersine bir ilişkili olduğunu göstermişlerdir. İn vitro çalışmalarda periferik kan mononükleer hücreler kullanılarak, D vitaminin, antiinflamatuvar ve immunosupresif etkiler için kritik olan mitojen-aktive protein kinaz fosfataz (MPK) 1 ve IL-10, glukokortikoid indüksiyonunu güçlendirdiği gösterilmiştir. 54 yetişkin astımlı hastada yapılan bir çalışmada, D vitamini yetersizliği olan kişilerde daha düşük akciğer fonksiyonları ve artan hava yolu aşırı duyarlılığı saptanmış, 25(OH)D düzeyleri ile tümör nekroz faktörü (TNF) -α ekspresyonu ile ters, deksametazon kaynaklı MPK-1 ifadesi ile pozitif ilişkili bulunmuştur(101). Çocuklarda yapılan bir başka çalışmada da; düşük 25(OH)D seviyeleri zayıf astım kontrolü ile ilişkili bulunmuş, düşük akciğer fonksiyonları, egzersize bağlı bronkokonstriksiyon varlığı ve atopik dermatit şiddeti ile ilişki gösterilmiştir(102)
Bosse ve arkadaşları(103) D vitamininin, astımın önlenmesi ve tedavisinde ek yararı olduğunu ileri sürmüşler, bronş düz kas hücrelerinde glukokortikoid biyoyararlanımını artırdığını in vitro olarak göstermişlerdir. D vitamini ve kortikosteroidler arasındaki bu etkileşim erişkinlerde yapılan son klinik çalışmalardan birinde de araştırılmıştır. ‘Vitamin D Add-on Therapy Enhances Corticosteroid Responsiveness in Asthma (VIDA)’, çalışmasında, Castro ve arkadaşları(104) astım semptomları veya alevlenmelerin kötüleşmesini önlemek için standart astım ilaçlarına ek olarak D vitamini vermişlerdir. Erişkin astımlı, rastgele randomize edilmiş (n:201 ve 207) inhale siklesonid (Alvesco) kullanmakta olan iki gruptan birine kolekalsiferol 100 000 IU başlangıç dozu ve ardından idame 4000 IU/gün 28 hafta, diğer gruba da plasebo uygulamışlardır.
Siklesonid, 12 hafta boyunca 320 µg/gün dozda verilmiş, sonra siklesonid dozu, 8 hafta boyunca 160 µg/gün azaltılmış, 8 hafta boyunca da 80 µg/gün dozunda verilmiştir. D vitamini desteği, astım ve düşük D vitamini düzeyleri olan hastalarda ilk tedavi başarısızlığı ya da atak oranları üzerinde önemli bir etki göstermiş, fakat 28 hafta boyunca, D vitamini ve plasebo grubu arasında kümülatif siklesonid dozda olarak anlamlı bir fark saptanmamıştır. Birkaç gözlemsel çalışmada astımda
30
kortikosteroid ve D vitamini arasındaki etkileşimin astımlı çocuklarda yetişkinlere oranla daha güçlü olduğu gösterilmiştir(105).
Şekil 6. Astım morbiditesine karşı D vitaminin potansiyel etkisi (106)