Araştırma Gruplarının Böbrek ve Karaciğer Dokularındaki MDA Düzeyleri ile GSH, SOD ve CAT Aktiviteler

Bakır toksisitesinde kanda bakır yükseldikten sonra bakırın ilk biriktiği yer öncelikle karaciğerdir. Bakırın karaciğer ve böbrek gibi önemli dokularda yaptığı hasarı belirlemek ve özellikle de oksidatif stresin bu dokular üzerine etkisini ortaya çıkarmak için GSH ve en önemli antioksidan enzim aktiviteleri (SOD ve CAT) ölçülmüştür (Tablo 4, 5). Bakır uygulamasının karaciğer ve böbrek MDA düzeylerini arttırdığı (P<0.01); karaciğer (P<0.001) ve böbrek GSH (P<0.01), SOD ve CAT (P<0.001) aktivitelerini önemli derecede düşürdüğü belirlenmiştir. Ozcelik ve Uzun (9) çalışmamızla benzer olarak ratlar üzerinde yaptıkları çalışma da toksik düzeyde bakır uygulamasının beyin dokusundaki MDA, SOD ve GSH

kontrol ve bakır gruplarının sırasıyla MDA düzeyi 1.11; 1.88 nmol/mg protein (P<0.001), SOD aktiviteleri 5.76; 4.69 U/mg protein (P<0.01); GSH aktiviteleri 44.04; 27.18 µ mol/mg protein (P<0.001) olarak tespit edilmiştir. Genel olarak bakır toksisitesinde reaktif oksijen türlerinin üretimi sonucu lipid peroksidasyonunun arttığı ve iyonik bakır ile karaciğer homojenatları ve hepositler reaksiyona girdiği zaman hepatic MDA ve TBARS’ın artması sonucu lipit peroksidasyon meydana gelir (81,82). Zhang ve ark. (61) ise karaciğerde bakır birikiminin SOD aktivitesini düşürdüğü ve serumda MDA düzeyi ile karaciğer homojenatlarında yükselmeye neden olduğunu bildirmişlerdir. Glutatyon non enzimatik bir antioksidandır. Önemli fizyolojik ve metabolik fonksiyonları olan, serbest radikalleri, metalleri ve diğer elektrofilik bileşikleri detoksifiye edebilen bir antioksidandır. Non enzimatik reaksiyonlar yoluyla bakır, selenyum, krom ve çinko gibi metalleri bağlayabilme özelliğine sahiptir (9,83). Oksidatif stress durumunda diğer antioksidan enzimler gibi GSH tüketiminin fazla olmasından dolayı GSH aktivitesinde düşme meydana gelir (9,84,85).

MDA düzeyinin plazmada ya da dokularda düşmesi lipit peroksidasyonun azaldığını ifade etmektedir. Bu yaklaşımla; bu çalışmada bakır kaynaklı oksidatif stresten kaynaklanan lipit peroksidasyon oluşumunun azaltılmasında antioksidan özelliğe sahip krisinin ve antiinflamatuar ve antioksidan etkili fluniksin kullanımının etkili olduğu belirgin şekilde tespit edilmiştir (Tablo 4, 5). Nitekim ratlarda nefrotoksik etkili bir maddeye (2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin, TCDD) karşı krisinin etkisinin araştırıldığı bir çalışmada (86) tiyobarbitürik asit reaktif maddeleri (TBARS), GSH, CAT ve SOD aktiviteleri incelenmiştir.

karaciğer dokusunda krisinin (6. Grup) bakır grubuna kıyasla MDA düzeyini düşürdüğü, GSH, SOD ve CAT aktivitelerini önemli oranda yükselttiği; böbrek dokusunda ise GSH hariç, karaciğerdeki sonuçlarla benzer bulgular elde edildiği tespit edilmiştir (P<0.001) (Tablo 4). Pushpavalli ve ark. (32) krisinin D galaktozamin verilen ratların TBARS düzeyini önemli oranda düşürdüğünü tespit etmişlerdir. Yine çalışmamızla benzer olarak yapılan çalışmalarda krisinin dokularda GSH ve antioksidan enzimleri artırdığı bildirilmiştir (32,33). Bu durum krisinin yüksek antioksidan kapasitesi ile ilişkilidir (33). Krisinin propolisin içerik maddelerinden olduğu bilinmektedir. Propolisteki güçlü antioksidan yapı krisin gibi flavonoid içeren maddelerden dolayı olmaktadır. Propolisteki çeşitli flavonoidler ve fenolik maddelerin (dolayısıyla krisinin içeriğindeki) C vitamini gibi davranarak, lipitler ve diğer bileşiklerin okside olmasını engellediği veya oksidatif hasar sürecini sekteye uğratarak serbest radikalleri temizleme yeteneğine sahip olduğu bildirilmektedir (87,88). Bunun yanısıra, flavonoidler lipid peroksidasyonu, trombosit agregasyonu, kılcal geçirgenliği ve kırılganlık ile siklooksijenaz ve lipoksijenaz dahil olmak üzere enzim sistemlerinin aktivitesini inhibe ederler (31). Fluniksin megluminin antioksidan sistem üzerine olumlu etkisi ise serbest radikallerle savaşma kapasitesinin olmasına ve vücutta güçlü antioksidanlar olarak etki etmesine bağlanabilir (Tablo 4, 5) (39).

Tümör nekrozu faktörü (TNF), farklı hücre tipleri tarafından salgılanan ve hasarlı hücrelerin yıkımını sağlayan bir sitokindir ve aynı zamanda 185 amino asitli bir glikoprotein hormonudur (19). TNF-α’nın özellikle T hücre aracılı doku hasarı ile meydana gelen inflamasyonun oluşmasında önemli bir rol oynadığı bildirilmiştir (89). TNF-α, başlıca makrofajlar, lenfositleri içeren pek çok hücre

Özellikle iltihaplı hastalıklarda TNF-α düzeyi değişmektedir. Tüm hücre tiplerinde bulunan bir transkripsiyon faktörü olan Nuclear Factor Kappa B’nin aktivasyonu sonucu TNF-α artar (90). Flavonoidler ise Nuclear Factor Kappa B’nin aktivasyonunu inhibe ederek TNF-α’nın indüklenmesine engel olmaktadır (91). Nitekim D-galaktozamin kullanılarak karaciğer hasarı oluşturulan ratlarda flavanoid olarak Phyllanthus rheedii Wight. (Euphorbiaceae) etanol ekstraktının etkisinin araştırıldığı bir çalışmada (92), D-galaktozaminin TNF-α’yı artırdığı ancak flavonoidlerden zengin Phyllanthus rheedii Wight. (Euphorbiaceae) ekstraktının kullanımının TNF-α’yı normale döndürdüğü bildirilmiştir. Ekstraktın bu olumlu etkisinin yapısındaki yüksek oranda bulunan flavonoid, tanin ve flavonların etkisine bağlamışlardır. Fareler üzerinde krisinin antiinflamatuar etkisinin belirlendiği bir çalışmada (93) TNF-α üretimini inhibe ettiği tespit edilmiştir. Bizim çalışmamızda kullanılan antiinflamatuar etkili fluniksin meglumin ve antioksidan etkili krisinin bakır grubuna kıyasla TNF-α düzeyini önemli oranda düşürdüğü belirlenmiştir (P<0.001) (Tablo 6). Benzer çalışma bulgularıyla uyumlu sonuçlar elde edilmiştir (91-93).

Histolojik parametreler incelendiğinde kontrol, fluniksin ve krisin gruplarıyla karşılaştırıldığında bakır grubunun karaciğerde ve böbrekte ciddi hücre hasarları meydana getirdiği ve her iki dokuda da kaspaz-3 reaksiyonu oluştuğu tespit edilmiştir (Şekil 23-26). Bu durum dokulardaki lipid peroksidasyon ve antioksidan aktiviteler (Tablo 4 ve 5) ve TNF-α (Tablo 6) ile ilgili bulgularla uyum içerisinde olduğu da görülmektedir. Fluniksin bakır ve krisin bakır grubunun ise bakır grubuna kıyasla belirgin bir şekilde hasarı azalttığı

örtüşmektedir. Benzer olarak ratlarda nefrotoksik etkili bir maddeye (2,3,7,8- tetrachlorodibenzo-p-dioxin, TCDD) karşı krisinin etkisinin araştırıldığı bir çalışmada (86) böbrek hasarı oluşturan TCDD’nin hasarı oluşumunu azalttığı histolojik olarak belirlemişlerdir. Bu yayında TCDD’nin glomerulosklerozis oluşturduğu ancak krisin kullanımının glomerulosklerozisi azalttığı belirlenmiştir. Yine aynı çalışmada bizim bulgularımıza benzer olarak antioksidan bulgularla histolojik parametreler paralel bulgularla seyretmiştir. Ratlar üzerinde yapılan bir çalışma da (94) beyin damarlarında ki tıkanlığın oluşturabileceği hasarlara karşı krisinin etkisi araştırılmıştır. Bu amaçla bilateral karatoid arterleri ameliyatla bağlanarak beyin hasarı oluşturulmuştur. Daha sonra 3 gruba ayrılan ratlar üzerinde bir kontrol bir de krisinin 2 (30;100 mg/kg; i.g./ gün) ve farklı dozu 26 gün verilmiştir. Histolojik incelemelerde 30 mg/kg krisin dozunun patolojik değişiklikleri azalttığı ve ratların korteks ve hipokampal CA1 alanlarında hücre kaybını indükleyen kronik serebral hipoperfüzyonu hafiflettiği belirlenmiştir. Ancak 100 mg/kg dozdaki krisinin etkisi tespit edilmemiştir. 30 mg/kg krisin uygulaması korteks (P<0.05) ve hipokampal (P<0.05) alanlarda TUNEL-pozitif sayısını önemli oranda düşürmüştür. Bu çalışmada krisinin apoptozisden nöronları koruduğu bildirilmiştir. Krisinin böbrek hasarı üzerine etkisini belirlemek için ratlar üzerinde yapılan farklı bir çalışma da (26) cisplatin kullanılarak böbrek hasarı oluşturulmuş ve krisinin iki farklı dozu (25 ve 50 mg/kg oral) kullanılmıştır. Cisplatin grubunun böbrek tubullerinde geniş ve şiddetli hasar oluşturduğu; krisinin 25 mg/kg dozunda böbrek histolojik yapısını etkili olarak koruduğu ve nekrozisi ayrıca diğer patolojik bulguları azalttığı belirlenmiştir. 50 mg/kg dozunda verilen krisin grubunda ise renal tubullerin normal yapısında

sonuçlarıyla (26,86) benzer olarak bizim çalışmamızda da krisinin dokularda toksisite üzerine olumlu etkisini olduğu açık bir şekilde görülmektedir (Şekil 47- 56). Bu olumlu etkiler krisinin oksidatif stres üzerine iyileştirici etkisine bağlanmıştır (26).

Bu çalışma ile ratlarda bakır uygulamasının canlı ağırlığı düşürdüğü ve dokulardaki oksidatif stresi arttırdığı görülmüştür. Bu sonuçlar, bakırın böbrek fonksiyon bozukluğu ve karaciğer toksisitesi oluşturduğunu ve bunda oksidatif stres oluşumunun önemli bir role sahip olduğunu, ayrıca krisinin ve fluniksinin bakır kullanımı nedeniyle oluşan nefrotoksisite ve hepatiktoksisiteye karşı koruyucu potansiyelini açıkça ortaya koymaktadır. Krisin uygulaması, böbrek ve karaciğer dokularında lipid peroksidasyonunu kısmen engelleyerek, söz konusu dokularda SOD, GSH ve CAT içeriğinin muhafaza edilmesini sağlamıştır. Krisinin canlı ağırlıktaki azalmayı ve serbest radikalleri temizleyerek bakır toksisitesini iyileştirdiği ve antioksidan etkinliği artırdığı görüldü. Bu çalışma sonuçları ile doğal bir ürün olması yönüyle fluniksine göre öne çıkan krisinin, uygun dozda uygulanması durumunda, böbrek ve karaciğer toksisitesini azaltmada etkili bir antioksidan bileşik olabileceği ortaya çıkmıştır.

1-Morgil İ, Karaca G, Çelik S. “Ağır metallerin bitkiler üzerine etki nedir?”. http://www.kimyaegitimi.org/sites/default/files/kuresel_isinma_projeleri/proje_tabanli_ogrenm e_modeli/agir_metallerin_bitkiler_uzerine_etkileri.pdf 29.02.2016.

2-Anonim. “Bakır”.https://tr.wikipedia.org/wiki/Bak%C4%B1r#Kullan.C4.B1m_Alanlar.C4.B1

29.02.2016b.

3-Harris ED. Basic and clinical aspects of copper. Crit Rev Clin Lab Sci 2003; 40: 547-586. 4-Sharp PA. Ctr1 and its role in body copper homeostasis. Int J Biochem Cell Biol 2003; 35: 288-

291.

5-Kabak YB, Gülbahar MY. Sıçanlarda deneysel bakır zehirlenmesinde karaciğer ve böbrek dokularında apoptozisin belirlenmesi. Ankara Üniv Vet Fak Derg 2013; 60: 39-45.

6-Geberding JL. Toxicological profile for copper. 1nd Edition, Georgia: Atlanta, 2004.

7-Sönmez S, Kaplan M, Sönmez NK, Kaya H. Topraktan yapılan bakır uygulamalarının toprak pH’sı ve bitki besin maddesi içerikleri üzerine etkisi. Akdeniz Üniversitesi Ziraat Fakültesi Dergisi 2006; 19: 151-158

8-Kaplan M. Accumulation of copper in soils and leaves of tomato plants in greenhouses in Turkey. Journal of Plant Nutrition 1999; 22: 237- 244.

9-Ozcelik D, Uzun H. Copper Intoxication; antioxidant defences and oxidative damage in rat brain. Biol Trace Elem Res 2009; 127: 45-52.

10-Sokol RJ, Devereaux MW, O'Brien K, Khandwala RA, Loehr JP. Abnormal hepatic mitochondrial respiration and cytochrome C oxidase activity in rats with long-term copper overload. Gastroenterology 1993; 105: 178-187.

11-Weiss SJ, LoBuglio AF. Phagocyte-generated oxygen metabolites and cellular injury. Lab Invest 1982; 47: 5-18.

12-Gutteridge JM. Lipid peroxidation and antioxidants as biomarkers of tissue damage. Clinical Chemistry 1995; 41: 1819-1828.

13- Canayakın D. Nigella Sativa L. Etanol Ekstresinin Ratlarda Parasetamolle İndüklenen Akut Böbrek Toksisitesi Üzerine Etkilerinin Araştırılması. Yüksek Lisans Tezi, Erzurum: Atatürk Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, 2014.

mediated-apoptosis: Biochemical and cytochemical aspects. Comp Biochem Phys 2007; 146: 443-459.

15-Rossi L, Lombardo MF, Ciriolo MR, Rotilio G. Mitochondrial dysfunction in neurodegenerative diseases associated with copper imbalance. Neurochem Res 2004; 29: 493- 504.

16-Simon HU, Haj-Yehia A, Levi-Schaffer F. Role of reactive oxygen species (ROS) in apoptosis induction. Apoptosis 2000; 5: 415-418.

17-Anonim.“Apoptozis”. https://tr.wikipedia.org/wiki/Apoptozis 29.02.2016c.

18-Fong RN, Gonzalez BPE, Fuentealba IC, Cherian MG. Role of tumor necrosis factor-a in the development of spontaneous hepatic toxicity in Long-Evans Cinnamon rats. Toxicol Appl Pharm 2004; 200: 121-130.

19-Anonim.“Tümör nekroz faktör”.

https://tr.wikipedia.org/wiki/T%C3%BCm%C3%B6r_nekroz_fakt%C3%B6r 29.02.2016d. 20-Kannan K, Jain S. Oxidative stres and apoptosis. Pathophysiol 2000; 7: 153-163.

21-Rana, SVS. Metals and apoptosis: Recent developments. J Trace Elem Med Biol 2008; 22: 262-284.

22-Stavric B. Role of chemopreventers in human diet. Clin Biochem 1994; 27: 319-332.

23-Bors W, Heller W, Michel C, Saran M. Flavonoid as antioxidants: determination of radical- scavenging efficiencies. Methods Enzymol 1990; 186: 343-355.

24-Kahraman A, Serteser M, Köken T. Flavonoidler. Kocatepe Tıp Dergisi 2002; 3: 1-8.

25-Formica JV, Regelson W. Review of the biology of Quercetin and related bioflavonoids. Food Chem Toxicol 1995; 33: 1061-1080.

26-Sultana S, Verma K, Khan R. Nephroprotective efficacy of chrysin against cisplatin-induced toxicity via attenuation of oxidative stress. J Pharm Pharmacol 2012; 64: 872- 881.

27-Anonim. “Chrysin”. https://en.wikipedia.org/wiki/Chrysin#Inflammation 29.02.2016e.

28-Pulido MD, Parrish AR. Metal-induced apoptosis: mechanisms. Mutat Res 2003; 533: 227-241. 29-Wang BJ, Lien YH, Yu ZR. Supercritical fluid extractive fractionation study of the antioxidant

and antioxidant status characteristics in quails feeding under stocking density. Europ Poult Sci 2014; 78.

31-Havsteen BH. The biochemistry and medical significance of the flavonoids. Pharmacology & Therapeutics 2002; 96: 67-202.

32-Pushpavalli G, Kalaiarasi P, Veeramani C, et al. Effect of chrysin on hepatoprotective and antioxidant status in D-galactosamine-induced hepatitis in rats. Eur J Pharmacol 2010; 631: 36- 41.

33-Khan R, Khan AQ, Qamar W, et al. Chrysin protects against cisplatin-induced colon. toxicity via amelioration of oxidative stress and apoptosis: Probable role of p38MAPK and p53. Toxicol Appl Pharmacol 2012; 258: 315-329.

34-Tras, B, Izci, C, Elmas, M. 1995. Fluniksin meglumin (FinadynR)'in eklem sivisina geçiş oraninin belirlenmesi. Vet. Bil. Derg. (1995), 11, 1: 65- 66

35-Luthman J, Kindahl H, Jacobsson SO. The influence of Fluniksin on the response to Salmonella typhimurium endotoxin in calves. Acta Vet Scand 1989; 30: 295-300.

36-Daels PF, Stabenfeldt GH, Hughes JP, et al. Effects of Fluniksin meglumine on endotoxin- induced prostaglandin F2 alpha secretion during early pregnancy in mares. Am J Vet Res 1991; 52: 276-281.

37-Toutain PL, Autefage A, Legrand C, et al. Plasma concentrations and therapeutic efficacy of phenylbutazone and Fluniksin meglumine in the horse: harmacokinetic/pharmacodynamic modelling. J Vet Pharmacol Ther 1994; 17: 459-469.

38-Little D, Brown SA, Campbell NB, et al. Effects of the cyclooxygenase inhibitor meloxicam on recovery of ischemia-injured equine jejunum. Am J Vet Res 2007; 68: 614-624.

39-Mouithys-Mickalad AM, Zheng SX, Deby-Dupont GP, et al. In vitro study of the antioxidant properties of non steroidal antiinflammatory drugs by chemiluminescence and electron spin resonance (ESR). Free Radic Res 2000; 33: 607-621.

40-Soylu SM, Şireli M. Farelerde Fluniksin-Megluminin hematolojik parametreler üzerine etkisi. Veteriner Hekimler Derneği Dergisi 2007; 78: 53-56.

oxidative stability. World’s Poultry Sci J 2006; 62: 53-70.

43-Çelik L, Serbester U, Kutlu HR. Kanatlı hayvanlarda oksidatif stres oluşumu ve önlemi. Kümes Hayvanları Kongresi. Erciyes Üni Seyrani Ziraat Fakültesi Zootekni Bölümü 07-09 Ekim Kayseri 2010.

44-Tekcan M. Oksidatif stres-antioksidan sistemler ve testis. Androloji Bülteni 2009; 37: 131-136. 45- Altan N, Dinçel AS, Koca C. Diabetes mellitus ve oksidatif stres. Türk Biyokimya Dergisi

2006; 31: 51-56.

46-Freeman BA, Crapo JD. Biology of Disease, Free Radicals and Tissue Injury. Lab Invest 1982; 47: 412-426.

47-Cheeseman KH, Slater TF. An Introduction to Free Radical Biochemistry. British Medical Bulletin 1993; 49: 481-493.

48-Yılmaz S, Bahçecioğlu IH. Karbontetraklorür ile siroz oluşturulmuş ratlarda lipid peroksidasyonu, antioksidant enzim ve pirüvat kinaz aktiviteleri. Turk J Vet Anim Sci 2000; 24: 25-28.

49-Seven İ, Aksu T, Tatlı Seven P. Propolis ve hayvan beslemede kullanımı. YYÜ Vet Fak Derg 2007; 18: 79-84.

50-Porter NA. Chemistry of lipid peroxidation. Methods Enzymol 1984; 105: 273-283. 51-Niki E. Antioxidant in relation to lipid peroxidation. Chem Phy Lipids 1987; 44: 227-253. 52-Placer CA, Cushman LL, Johnson BC. Estimation of product of lipid peroxidation (Malondy

Dialdehyde) in biochemical systems. Anal Biochem 1990; 16: 259-264.

53-Kalender S, Kalender Y, Öğütçü A, et al. Endosulfan-induced cardiotoxicity and free radical metabolism in rats: the protective effect of vitamin E. Toxicology 2002; 202: 227-235.

54-Nakazawa H, Genka C, Fujishima M. Pathological Aspect of Active Oxygens / Free Radicals. Jpn J Physiol 1996; 46: 15-32.

55- Aebi H. Catalase In Vitro. In: Willam BJ (Editor). Methods in Enzymology. Enzyme Purification and Related Techniques, Part C, 1st Edition, New York, USA 1984: 105; 121-126. 56-Lamoureux G, Bourbeau S, Dubais G, et al. A Rapid Methot for Determining Catalase in

Ther 1991; 52: 287-305.

58-Altınışık M. “Serbest oksijen radikalleri ve antioksidanlar”.

http://www.mustafaaltinisik.org.uk/21-adsem-01.pdf 29.02.2016.

59-Anomim. “Oksidatif Stres ve Antioksidanlar. Oksidatif Stres Analiz Parametreleri ve Oksantest. Oksante Ar-Ge Laboratuvarı© 2012”. http://www.oksante.com.tr/oksantest.pdf 29.02.2016a.

60-Meister A. Glutathione, Ascorbate and Cellular Protection. Cancer Res 1994; 1: 1969-1975. 61-Zhang SZ, Noordin MM, Rahman SOA, Haron MJ. Effects of copper overload on hepatic lipid

peroxidation and antioxidant defense in rats. Vet Hum Toxicol 2000; 42: 261-264.

62-Liu JY, Yang X, Sun XD, Zhuang CC, Xu FB, Li YF. Suppressive effects of copper sulfate accumulation on the spermatogenesis of rats. Biol Trace Elem Res 2016; 174: 356-361. 63-Konyalioglu S, Er A, Uney K, Elmas M, ve ark. Effect of flunixin meglumin on the antioxidant

status in endotoxemia. Acta Veterinaria (Beograd) 2007; 57: 241-246.

64-AOAC. Official Methods of Analysis of AOAC International. Association of Official Analytical Chemists, 16th Edition, Washington DC, USA 1995: VA, pp. 4.1-4.17.

65-Crampton EW, Maynard LA. The relation of cellulose and lignin content to the nutritive value of animal feeds. J Nutr 1938; 15: 383-395.

66-Ohkawa H, Ohishi N, Yagi K. Assay for lipid peroxides in animal tissues by thiobarbituric acid reaction. Anal Biochem 1979; 95: 351-358.

67-Ellman G. Tissue sulfhydryl groups. Archives of Biochemistry and Biophysics 1959; 82: 70- 77.

68-Sun Y, Oberley LW, Li Y. A simple method for clinical assay of superoxide dismutase. Clin Chem 1988; 34: 497-500.

69-SPSS. IBM SPSS Statistics 21 CLIENT. IBM Corp. (c) Copyright, 2012.

70-Kornegay ET, Van Heugten PHG, Lindemann MD, Blodgett DJ. Effects of Biotin and High Copper Levels on Performance and Immune Response of Weanling Pigs. J Anim Sci 1989; 67: 1471-1477.

toxicity, liver accumulation and residue in eggs and excreta of laying hens. Anim Feed Sci Technol 1998; 73: 161-171.

72-Nath KA, Salahudeen AK. Induction of renal growth and injury in the intact rat kidney by dietary deficiency of antioxidants. J Clin Invest 1990; 86: 1179-1192.

73-Kasala ER, Bodduluru LN, Barua CC, et al. Chemopreventive effect of chrysin, a dietary flavone against benzo(a)pyrene induced lung carcinogenesis in Swiss albino mice. Pharmacological Reports 2016; 68: 310-318.

74-Anonim. “Kortizol Hormonu ve Etkileri”. http://www.saglik.im/kortizol-hormonu-ve-etkileri 03.03.2016f.

75-Yilmaz O, Korkmaz M, Jaroszewski JJ, Yazici E, Ulutas E, Saritas ZK. Comparison of Fluniksin meglumine and meloxicam influence on postoperative and oxidative stress in ovariohysterectomized bitches. Pol J Vet Sci 2014; 17: 493-499.

76-Anonim. “Chrysin”. http://www.nutriline.org/article/28 03.03.2016g.

77-Pari L, Sivasankari R. Effect of ellagic acid on cyclosporine A-induced oxidative damage in the liver of rats. Fundam Clin Pharmacol 2008; 22: 395-401.

78-Zhong Z, Li X, Yamashina S, et al. Cyclosporine A causes a hypermetabolic state and hypoxia in the liver: prevention by dietary glycine. J Pharmacol Exp Ther 2001; 299: 858-865.

79-Kim KA, Lee WK, Kim JK, et al. Mechanism of refractory ceramic fiber-and rock wool- induced cytotoxicity in alveolar macrophages. Int Arch Occup Environ Health 2001; 74: 9-15. 80-Priydarsini KI, Khopde SM, Kumar SS, Mohan H. Free radical studies of ellagic acid, a neutral

phenolic antioxidant. J Agric Food Chem 2002; 50: 2200-2206.

81-Dillard CJ, Tappel AL. Lipid peroxidation and copper toxicity in rats. Drug Chem Toxicol 1984; 7: 447-487.

82-Waggoner D, Bratnikas T, Gitlin J. The role of copper in neurodegenerative disease. Neurobiol Dis 1999; 6: 221-230.

83-Wang W, Ballatori N. Endogeneous glutahione conjugates: Occurrence and biological functions. Pharmacol Rev 1993; 50: 335-355.

84-Hwang JM, Wang CJ, Chou FP et al. Inhibitory effect of berberine on tert-butyl hydroperoxideinduced oxidative damage in rat liver. Arch Toxicol 2002; 76: 664-670.

liver injury. Life Sci 2003; 72: 1061-1071.

86-Ciftci O, Ozdemir I, Vardi N, Beytur A, Oguz F. Ameliorating effects of quercetin and chrysin on 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin-induced nephrotoxicity in rats. Toxicol Ind Health 2012; 28: 947-954.

87-Tatli Seven P, Yilmaz S, Seven I, et al. Effects of Propolis on Selected Blood Indicators and Antioxidant Enzyme Activities in Broilers under Heat Stress. Acta Veterinaria Brno 2009; 78: 75-83.

88-Tatli Seven P, Yilmaz S, Seven I, Tuna Kelestemur G. Effects of Propolis in Animals Exposed Oxidative Stress. In, Volodymyr I. Lushchak (Ed): Oxidative Stress-Environmental Induction and Dietary Antioxidants. 267-288, Rijeka, Croatia, 2012.

89-Emmungil H, Aksu K. Anti-tümör nekrozis faktör-α tedavileri ile iliflkili otoimmün ve inflamatuar hastal›klar. RAED Dergisi 2012; 4: 17-23.

90-Anonim. “NF-kappa B (NF-κB, Nuclear Factor kappa B”. https://tr.wikipedia.org/wiki/NF- %CE%BAB 03.03.2016h.

91-Lee S, Kim YJ, Kwon S, Lee Y, Choi SY, Park J, Kwon HJ. Inhibitory effects of flavonoids on TNF-α-induced IL-8 gene expression in HEK 293 cells. BMB reports 2009; 42: 265-270. 92-Suresh V, Asha VV. Preventive effect of ethanol extract of Phyllanthus rheedii Wight. on d-

galactosamine induced hepatic damage in Wistar rats. J Ethnopharmacol 2008; 116: 447-453. 93-Lim H, Jin JH, Park H, Kim HP. New synthetic anti-inflammatory chrysin analog, 5,7-

dihydroxy-8-(pyridine-4yl)flavone. Eur J Pharmacol 2011; 670: 617-622.

94-He XL, Wang YH, Bi MG, Du GH. Chrysin improves cognitive deficits and brain damage induced by chronic cerebral hypoperfusion in rats. Eur J Pharmacol 2012; 680: 41-48.