Alfa Lipoik Asit’in Görevler

Alfa Lipoik Asit, yaşla ilgili kardiyovasküler, bilinçsel ve nöromuskuler eksikliklerin iyileştirilmesinde, diyabette, çeşitli inflamasyon sinyal yolaklarının düzenlenmesinde ve detoksifikasyonda görev alan potansiyel antioksidan olarak tanımlanmıştır (248, 260, 267, 268, 270, 274). ALA, biyolojik ve farmakolojik özelliklerinin geniş olması, oksidatif stres yolakları üzerinde düzenleyici etkisinin yüksek olması, düşük molekül ağırlığa sahip olması ve kan-beyin bariyerini geçebilen çeşitli özellikleri sebebiyle son yıllarda tıp alanında büyük ilgi gören ve ‘güçlü antioksidan’ olarak adlandırılmıştır (275). Mitokondrilerin α-ketoglutarat dehidrogenaz ve pirüvat dehidrogenaz enzimlerinde kofaktör olarak görev alan ALA, pirüvatı asetil koenzime dönüştüren oksidatif dekarboksilasyon proseslerini de katalizler. Bu nedenle, hücrelerdeki enerji üretimi açısından vücuttaki ALA

antioksidan seviyesi oldukça büyük öneme sahiptir ALA ve metaboliti olan DHLA’nın hidroksil, süperoksit ve peroksil radikalleri gibi birçok reaktif oksijen türlerini süpürdüğü, GSH, tokoferol ve askorbik asit gibi antioksidanları rejenere ettiği ortaya koyulmuştur (242). Yapılan in vivo çalışmalarda, ALA’nın böbrek, kalp dokularında antioksidan koruma mekanizmalarında artışa yol açarak oksidatif stresi azalttığı rapor edilmiştir (276, 277). Bir diğer çalışmada DHLA’nın askorbat oksidasyonlarını inhibe ederek ve beyindeki demir, bakır iyonlarını süpürerek alzheimer patofizyolojisine iyileştirici bir etki sağladığı ortaya koyulmuştur (278).

Hücre kültürleri ve diyabetli hayvan modelleri üzerinde yapılan çalışmalarda ALA’nın iskelet kaslarında glikoz kullanımını ve glikoliz metabolizmasında glikoz oksidasyonunu arttırdığı rapor edilmiştir (279, 280). ALA’nın hiperglisemik durumlarda artış gösteren hücre içi serbest oksijen radikallerini süpürerek diyabetle ilgili embriyonik malformasyonların görülme oranlarını azalttığı, diyabetle ilişkili embriyopati ve plasental hasarlara karşı koruyu etki gösterdiği bildirilmiştir (281). Bu bağlamda gebe diyabetik farelerde, ALA tedavisi ile birlikte yenidoğan kardiyovasküler ve iskelet sistemi anomalilerinde ve nöral tüp defektlerinde azalma olduğu gösterilmiştir (282).

Serbest radikaller sonucu artan oksidatif stresin, kronik inflamasyonda önemli rol aldığı bilinmektedir. Oksidatif stresle ilgili inflamasyonun, matriks matelloproteinaz aktivitesi ve vasküler adhezyon moleküllerinin üretimindeki artış da dâhil olmak üzere aterogenezdeki erken vasküler olaylara neden olduğu düşünülmektedir. Bu olaylar için inflamasyonda ve endotel hücre göçünde görev alan birçok gen ekpresyonunu başlatan NF-kappaß ve transkripsiyon faktör

aktivasyonları gereklidir. İnflamasyonun oksidatif doğası göz önüne alındığında, oksidatif hasarı ve oksidan üretimini azaltmaya yönelik tedavi stratejileri araştırılmaktadır (264). ALA’nın TNF-ɑ indüklü NF-kappaß aktivasyonunu ve insan aortik endotel hücrelerinden adhezyon molekül ekspresyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir (283). Ayrıca metabolik sendromlu hastalarda dört hafta boyunca ALA (300 mg/gün) uygulamasının serum IL-6 seviyelerini %15 oranında azalttığı da tespit edilmiştir (284). IL-6’nın koroner aterosklerotik plaklardaki inflamasyon markırı olarak tanımlanması ve IL-1 ve TNF- ɑ gibi diğer inflamatuar sitokinlerin üretimini düzenlemesi bakımından önemli olması, bu bulgunun ALA’nın insan sağlığına olumlu etkiler gösterdiğinin bir kanıtı olduğunu düşündürmüştür (285). ALA tedavisinin plazma, karaciğer, böbrek ve beyin dokularındaki lipit peroksidasyon ürünü olan malondialdehid (MDA) düzeylerini düşürdüğü, mesane, göğüs, kolon, hepatom, over ve akciğer kanserlerinde çoğalan hücreleri baskıladığı bildirilmiştir (286, 287, 288). Akciğer kanserinin ileri evresindeki hastalarda ALA uygulamasının, T hücre defektlerini düzelttiği ve T hücre fonksiyonlarını arttırdığı rapor edilmiştir (289). ALA’nın proinflamatuar sitokinler ile aktive olan moleküler sinyal yolaklarını inhibe ederek inflamatuar yanıtları baskılaladığı, TNF-ɑ ile indüklenen NF-ԟB bağımlı E-selektin gen ekspresyonlarını bloke ederek dolaşımdaki monositlerin endotele bağlanmasını engellediği ortaya koyulmuştur (283). Ayrıca ALA’nın hücrelerdeki GPx sentezlerini arttırma yoluyla NF-ԟB aktivasyonlarını önlediği ve anti-inflamatuar özellik gösterdiği de bildirilmiştir(275). ALA tarafından stümüle edilen PI3K/Akt sinyal yolağının eNOS aktivasyonunda önemli rol aldığı tespit edilmiştir. ALA

uygulamasıyla insan aort endotel hücrelerinde NO sentezinin arttığı, yaşlı sıçanlarda ise aort eNOS fosforilasyon kaybının önlendiği bildirilmiştir (290).

Alfa lipoik asit’in hücrelerdeki antioksidan durumu koruduğu bunu da antioksidan enzimlerinin ya da düşük molekül ağırlıklı endojen antioksidanlarının sentezini arttırarak sağladığı bilinmektedir. Michels ve ark. tarafından yaşa bağlı olarak azalan sodyum bağımlı vitamin C taşıyıcı 1 (SLC23A1) kaybının azalan hepatik askorbat seviyeleri ile ilişkili olduğu, ALA tedavisiyle düşüş gösteren askorbat düzeylerinin arttığı rapor edilmiştir (291). Yine sıçan kardiyomisitlerinde yaşa bağlı olarak gözlenen askorbat konsantrasyonlarındaki azalmanın diyetle alınan R-ALA tarafından iyileştirildiği, oksidan üretim oranlarını genç sıçanlarda görülen oranlara kadar düşürdüğü tespit edilmiştir (292). ALA’nın askorbat düzeylerini düzeltme etkisinin yanı sıra hücre ve dokulardaki hücre içi GSH düzeyleri ile doğal tiyol antioksidan düzeylerini de arttırdığı gösterilmiştir (293). Packer ve ark. tarafından ALA tedavisi ile eritrosit, lenfosit ve glial hücrelerdeki GSH düzeylerinin arttığı ortaya koyulmuştur (294). Ayrıca ALA’nın plazmadan sistin alımlarını arttırarak hücrelerdeki sistin seviyelerini düzenlediği, böylelikle yaşa bağlı olarak azalan miyokardiyal GSH düzeylerini sistin alımlarını arttırarak kontrol ettiği belirtilmiştir (295). ALA’nın dokulardaki bu GSH düzeylerini arttırarak ve Ca2+ _{kanallarındaki modifiye sülfidril gruplarının zararlarını} önleyerek hipertansiyona karşı terapötik etki gösterdiği, hipertansif sıçanlara karşı ALA tedavisiyle sistolik kan basıncının ve sistolik serbest Ca2+ _{seviyelerinin} normalleştiği, olumsuz renal vasküler değişikliklerin azaldığı tespit edilmiştir (296, 297). Ayrıca diyetle alınan ALA’nın endotelden üretilen vazokonstriktör özellikteki vasküler endotelin-1 ‘in aşırı üretimini engellediği, metabolik

sendromlu ve yüksek tansiyonlu hastalara uygulanan ALA’nın sistolik basıncı azaltarak anti-hipersantif tedavi sağladığı rapor edilmiştir (298).