Akciğerlerin Olgunlaşması

Akciğerlerin olgunlaşması dört evreye ayrılır; psödöglandular evre, kanaliküler evre, sakküler evre (terminal kese evresi) ve alveoler evre (Şekil 7).

Psödöglandular Evre ( 6-16. gebelik haftaları arası)

Gelişmekte olan akciğerler bu evrede histolojik olarak ekzokrin salgı bezlerine benzerler (10). Birçok endodermal tübül, tek katlı silindirik epitel ile döşeli ve az miktarda kılcal damar ağı bulunan mezoderm ile çevrilidirler (12). 16.haftaya kadar gaz alışverişi ile ilgili olanlar dışında, akciğerlerin tüm temel elemanları oluşur. Fakat solunum mümkün olmadığından bu evrede doğan fetüsler yaşayamazlar (10).

Kanaliküler Evre ( 16- 26. gebelik haftaları arası)

Akciğerlerin kraniyal seğmenleri kaudal segmentlerinden daha hızlı olgunlaştığından, bu evre psödöglandular evre ile çakışır. Kanaliküler evrede, bronşların ve terminal bronşiyollerin lümenleri büyür ve özellikle vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) etkisiyle akciğer dokusu çok damarlı bir hale gelir (10, 13). 20.haftada kapilerlerin vaskülogenez ile oluşması sonucu distal pulmoner dolaşım gelişir. İnterstisyel dokular azalır ve gaz değişim üniteleri oluşur (13). 24.haftaya kadar her bir terminal bronşiyolden iki veya daha fazla respiratuar bronşiyol oluşur. Respiratuar bronşiyollerin her biri de üç-altı sıralı alveoler kanallar adlı geçitlere ayrılır. Kanaliküler evrenin sonunda solunum mümkün hale gelir. Çünkü respiratuar bronşiyollerin uçlarında ince duvarlı terminal keselerin (alveollerin başlangıç birimi) bir kısmı oluşmuştur ve akciğer dokusundaki damarlanma artmıştır. Bu evrenin sonlarına doğru doğan bir fetusun

yoğun bakım altında yaşatılması mümkün olsa da, solunum ve diğer sistemleri hala göreceli olarak tam gelişmemiş olduğundan bu fetüsler genellikle ölürler.

Sakküler Evre (26. gebelik haftasından doğuma kadar)

Bu evrede çok daha fazla sayıda terminal kese ya da kesecik gelişir ve bu keselerin epitelleri çok ince bir hal alır (10). Bu terminal keseler birbirlerinden primer septa yapıları ile birbirlerinden ayrılır (12). Kılcal damarlar ise bu keselerin (gelişmekte olan alveollerin) içine doğru çıkıntı yapmaya başlar (10). Apoptotik ve anti-apoptotik proteinlerin dengesiyle hava boşlukları arasında yer alan bağ dokusu incelir (13). Epitel ve endotel hücreleri arasındaki yakın temas, bebeğin prematüre doğması halinde hayatta kalmasına yeterli gaz alışverişini sağlayacak kan-hava bariyerini oluşturur. 26.haftaya kadar, terminal keseler gaz alışverişini gerçekleştiren endodermal kaynaklı yassı epitel hücreleri -tip I alveoller- ile döşenmiş olur. Gelişen alveollerin çevresindeki mezenşim içindeki kılcal damar ağı hızla çoğalır ve lenfatik kılcal damarlar da aynı esnada aktif bir gelişme gösterir. Yassı epitel hücreleri arasında dağılmış, yuvarlak salgı yapan epitel hücreleri – tip 2 alveoller- fosfolipit ve protein karışımı olan pulmoner surfaktan salgılarlar. Surfaktan, alveoler keselerin iç yüzeyleri üzerinde monomoleküler bir tabaka oluşturarak hava-alveol ortak yüzeyindeki yüzey gerilimi kuvvetlerine karşı koyar. Bu atelektazisi (nefes alıp verme sırasında keseciklerin sönmesi, büzüşmesi) önleyerek, keseciklerin genişlemesini kolaylaştırır.

Alveoler Evre (32. gebelik haftasından 8 yaşına kadar)

Bu evrede, terminal keseler sekonder septa tarafından erişkin alveollerini oluşturmak üzere bölmelenirler (12). Terminal keselerin epitel döşemesi

incelerek, ince yassı epitel tabakaya dönüşür. Tip 1 alveoller o kadar incelir ki, bitişiğindeki kılcal damarlar terminal keselerin içine doğru çıkıntı yapar (10). Alveoler septanın çift kapiler tabakasının tek tabakaya dönüşmesi ile mikrovasküler olgunlaşma gerçekleşir (14). Geç fetal evrede, alveolokapiler membran (pulmoner difüzyon bariyeri veya solunum membranı) gaz alışverişine imkân sağlayacak kadar inceldiğinden artık akciğerler solunumu gerçekleştirebilirler. Akciğerler doğum anına kadar bu yaşamsal aktivitelerine başlamamalarına rağmen, bebeğin doğmasıyla bu işlevlerine başlayabilmeleri için tam gelişmiş durumda olmaları gereklidir. Alveoler dönemin başında her bir respiratuar bronşiyol, birbirinden gevşek bir bağ dokusuyla ayrılmış ince duvarlı alveoler keselerden oluşan bir kümede sonlanır. Bu kesecikler gelecekteki alveol kanallarını temsil eder. Gaz alışverişi için plasentaya bağımlı olma durumdan bağımsız gaz alışverişine geçiş; alveoler keselerde surfaktan üretimi, akciğerlerin salgılayıcı bir organ olmaktan gaz değişimi yapan bir organa dönüşmesi, pulmoner ve sistemik dolaşımların oluşması gibi uyumsal değişikliklerin gerçekleşmesine bağlıdır. Karakteristik olgun alveoller doğum sonrası döneme kadar oluşmazlar. Olgun alveollerin yaklaşık %95’i postnatal dönemde gelişir. Alveol gelişimi üç yaşına kadar büyük oranda tamamlanmış olur, ancak yaklaşık sekiz yaşına kadar yeni alveoller eklenebilir. Tam zamanında doğan bir bebeğin akciğerlerindeki primordiyal alveol sayısı yaklaşık 150 milyon civarındadır ve bu sayı yetişkinlerdekinin yaklaşık yarısıdır. Geriye kalan alveoller, postnatal ilk on yıl içerisinde sürekli yeni primitif alveollerin oluşmasıyla ortaya çıkararak yetişkinlerdeki 300 milyon alveol sayısına ulaşılmış olur. Olgunlaşmış alveollerin aksine, olgunlaşmamış alveollerin ilave primordiyal alveol oluşturma potansiyeli

vardır. Bu alveoller boyutları büyüdükçe olgun alveol haline gelirler. Alveollerin sayısının artmasını sağlayan temel mekanizma, mevcut primordiyal alveolleri iki parçaya bölen ikincil bağ doku bölmelerinin oluşmasıdır. Başlangıçta bu bölmeler göreceli olarak kalındır, fakat kısa sürede gaz alışverişine uygun ince bölmelere dönüşürler (10, 11). Yapılan moleküler araştırmalar, akciğer gelişiminin büyük ölçüde korunan genler tarafından düzenlendiğini göstermektedir. Endodermal ön bağırsak hücrelerinin solunum tipi epitel hücrelere farklılaşması, tiroid transkripsyon faktör 1 ve GATA bağlayıcı protein 6 dâhil olmak üzere birkaç transkripsyon faktörleri ile Zinc-finger aile üyesi, RA reseptörleri ve homebox (hox) genleri tarafından düzenlenir. Fibroblast büyüme faktörü 10 (FGF10) ve splanknik mezenşimden gelen diğer sinyaller ise akciğer tomurcuğunun gelişimini etkiler. Bu tomurcuğun dallanması ve çoğalması, epitel - mezenşimal etkileşimlere bağlıdır. Wnt sinyal yolağı, bu epitel ve mezenşim arasındaki etkileşimde önemli rol oynar. Yapılan son araştırmalar, epitelden gelen Wnt7b sinyalinin, akciğerdeki mezenşimal çoğalmayı ve kan damarlarının oluşumunu düzenlediğini ortaya koymaktadır. Şekillenmekte olan morfojen sonic hedgehog, bronş tomurcuklarının dallanmasını kontrol eden FGF10’nun ekspresyonunu ayarlamaktadır. Morfojen RA ise gelişmekte olan akciğerlerden eksprese edilen Hox a5ib5 ve c4’ü düzenler (10).

Şekil 7. Akciğer gelişiminin aşamalarını gösteren histolojik kesitlerin basit çizimleri. A

ve B, akciğer gelişiminin erken evreleri. C ve D, alveolokapiler membran incedir ve bazı kılcal damarların terminal keselere ve alveollere doğru çıkıntı yapar (10).