Akut GVHH Semptomları

Martin ve ark. akut GVHH başlangıcında hastalarda en sık etkilenen bölgelerin %81 cilt, %54 gastrointestinal sistem ve %50 karaciğer olduğunu bildirmiştir (57). Cilt sıklıkla ilk olarak etkilenir ve donör hücre yerleşimiyle (engrafman, engraftment) eş zamanlı pruritik makülopapüler döküntüler şeklinde görülür. Erken evrede beliren kaşıntılı kırmızı renkli deri lezyonları, boyun, omuzlar, avuç içleri ve ayak tabanlarında görülür. Hastalık ilerledikçe eritemli rash giderek göğüse, sırta ve karın bölgesine, bazen ileri evrelerde tüm vücuda yayılabilir (51). Ağır vakalarda blister ve ülserler görülebilir. Epidermis bazalinde apoptoz, diskeratoz, lenfositik ekzositoz, diskeratotik epidermal keratinositlerin etrafına yerleşen satellit lenfositler ve dermal perivasküler lenfositik infiltrasyon karakteristik patolojik bulgular arasındadır (58). Akut GVHH’de cilt tutulumundan sonra ikinci sıklıkta tutulan organ karaciğerdir. Karaciğer tutulumunun ilk ve en sık görülen belirtisi serumda direkt bilirubin, alkalen fosfataz düzeylerinde ve daha az sıklıkta transaminazlarda artış olmasıdır. Akut GVHH’nin karaciğeri tutması sonucu ortaya çıkan hiperbilirubineminin ayırıcı tanısında karaciğerin veno-okluzif hastalığı (VOD), hiperalimentasyonun yan etkisi, nodüler rejeneratif hiperplazi, enfeksiyonlar (sitomegalovirüs, herpes simpleks, hepatit B) ve ilaç toksisitesi (siklosporin veya metotreksat) akla gelmelidir. Bu durumlarda akut GVHH’nin kesin tanısını koyabilmek için karaciğer biyopsisinin yapılması gerekli iken hastaların çoğunda trombositopeni, koagülopati veya batında asit varlığı karaciğer biyopsisinin riskini arttırmaktadır (51). Karaciğer biyopsisinde hepatik GVHH’ye ait histolojik özellikler arasında portal alanlarda lenfositik tutulum, endotelit, perikolanjit ve safra yollarında hasar sayılabilir (58). Akut GVHH’nin deri-mukoza ve karaciğerden sonra etkilediği üçüncü sistem gastrointestinal

organlar ve özellikle bağırsaklardır. İlk dönemde hastada kramp şeklinde karın ağrısı ve ishal ortaya çıkar. İshalin miktarı giderek artabilir, günde 6-8 litreye varabildiği gibi bazen kanlı bir görünümde de olabilir. Hastada ağır ishal sonucunda elektrolit kaybı görülür ve infeksiyonlar için bağırsak mukozasının bariyer görevi ortadan kalkar ve bazı hastalarda ileus görülebilmektedir. Akut GVHH’nin üst gastrointestinal sistemi tuttuğu durumlarda hastalarda iştahsızlık, hazımsızlık, gıda intoleransı, bulantı ve kusma gibi semptomlar gözlenmektedir (51). Mukozal ülserasyon kaynaklı kanama, kötü prognostik bir belirteçtir. Bununla birlikte mukozanın parçalı tutulumu genellikle normal bir endoskopik görünüme yol açar. Radyolojik bulgular arasında, ince barsaklarda duvar kalınlaşması ve luminal dilatasyon (bilgisayarlı tomografide ribbon işareti) ile ileusu düşündüren hava-sıvı seviyeleri yer alır. Biyopside ise kript tabanında apoptotik cisimler, kript apseleri, yüzey epitelinde kayıp ve düzleşme görülür (59).

2.8.1.1.1. GHVHH Derecelendirmesi

GVHH’nin şiddeti, üç ana hedef organ tutulumunun ölçüsüne göre belirlenir. Glucksberg 1974 yılında ilk akut GVHH sınıflandırmasını yayınlamıştır ve bu cetvel 35 yıldır kullanılmaktadır. Her organ tutulumu 0 ile 4 (Tablo 13) arasında evrelendirilir (60).

Tablo 13. Organa Özgü Evrelendirme (Glucksberg)

Bu evreler birleştirilerek genel bir derece hesaplamasına gidilir. Hem nesnel organ fonksiyonu hem de hastanın performans durumunun subjektif değerlendirmesi dikkate alınır (Tablo 14). Genel derecelendirme I (hafif), II (orta), III (ağır) ve IV (çok ağır) şeklindedir (60).

Tablo 14. Genel derecelendirme tablosu (Glucksberg Skalası)

Olağan transplant uygulamasında GVHH şiddeti evre 0-I, klinik olarak önemsiz ve evre II-IV klinik olarak önemli olmak üzere 2 ana grup içinde değerlendirilir. Bu uzun süredir kullanılmakta olan yıllanmış cetvelin kısıtlamaları göz önüne alınarak 1995 yılında bir Uzlaşı Çalıştayı yapılmış ve bir derecelendirme uyarlaması önerilmiştir (Tablo 15) (60).

Tablo 15. Akut GVHH derecelendirmesin uzlaşı konferansı

Nesnel organ fonskiyonu değerlendirme ölçütleri korunmuş fakat klinik performans ilgili subjektif değerlendirmeler çıkarılmıştır. Takiben IBMTR de değişik bir sistem önerisinde bulunmuştur (Tablo 16). Yapılan karşılaştırmalı çalışmada her 2 sınıflama da benzer değişkenlik göstermişlerdir. Glucksberg

cetveli erken sağkalımı daha iyi öngörebilmiştir. IBMTR sınıflamasında hekime bağlı derecelendirme hataları veya değişkenliği unsurunun daha az olduğu görülmüştür. Her iki sistemde gözlenen en yüksek derecedeki GVHH şiddeti sağkalım üzerinde en önemli etkiye sahiptir. Ağır GVHH kötü prognozludur ve beş yıllık sağkalım III.derece için %25, IV. derece için ise %5 olarak rapor edilmiştir (60).

Tablo 16. Akut GVHH Şiddet İndeksi (IBMTR)

2.8.1.1.2. GVHH Tedavisi

- Birincil tedavi: Uzun süreli sağkalımın en önemli göstergesi birincil

tedavi cevabıdır. Akut GVHH’de 2 mg/kg/g dozunda metil prednizolon (MP) en iyi başlangıç tedavisidir. Bu tedavi ile birlikte kalsinörin inhibitörleri de verilir, 7-14 gün sonra tam cevap alındığı zaman yavaş azaltılarak kesilir. Tam cevap Evre II-IV aGVHH hastalarının ancak %25 (Akraba dışı) - %40 (Akraba)’ında izlenir. Alınan cevap aGVHH’nin şiddetini yansıtır, değişik organların farklı dinamiklerde olan cevapları hastadan hastaya değişir. Hastaların %60-75’inde ikincil tedavi gereksinimi olur. Yakınmaların tedavisi çok önemlidir, immünsupresan dozunda hastanın immünkompetansı mutlaka göz önünde bulundurulmalıdır. Toleransa fırsat tanınmalı ve GVL etkisi korunmaya çalışılmalıdır (60).

- GVHH’de Tedavi Cevabı:

Tam Cevap (CR): Tüm belirti ve bulguların tüm organlarda

Kısmi Cevap (PR): GVHH’de en az bir derece bir veya daha fazla

organda gerileme, diğer organlarda da ilerleme olmamasıdır.

Karışık Cevap (MR): En az bir organda düzelme izlenirken diğer

organ (larda) ilerleme veya yeni aGVHH tutulumunun olmasıdır.

Cevap yok (NR): 14 günlük tedavi sonrası cevap veya kötüleşme

olmamasıdır.

İlerleme (PD): Bir veya daha fazla organ kötüleşirken, hiçbir organda

gerileme izlenmemesidir.

Çok iyi parsiyel remisyon (VGPR): Döküntüde minör azalma,

belirgin ama non-progressif, bilirubin stabil veya bilirubin artışında azalma, gastrointestinal yakınmaları düzeliyor veya minimal fakat stabildir.

Tedavi Başarısızlığı: 3 gün içinde ilerleme (PD) veya 7 gün içinde

değişiklik yok veya 14-28 gün içinde tam olmayan cevap tedavi başarısızlığı olarak değerlendirilir (60).

- İkincil tedavi: Başlangıç tedavisinin başarısız olduğu durumlarda

ikincil tedaviler uygulanmaktadır. Aşağıda şu anda kullanılmakta olan ajanlar verilmiştir.

- Metilprednizolon (2–5 mg/kg)

- İmmunosuppressif ilaçlar: Takrolimus, MMF, Sirolimus (eğer profilaksi için kullanılmayacaksa)

- Oral absorbe olmayan steroidler (gastrointestinal tutulumda, özellikle üst kanal): Beklametazon, budesonid

- Anti-timosit globulin (ATG)

- Monoklonal antikorlar: Anti-IL-2 reseptör (CD25) antikoru: İnolinomab, basiliksimab, daklizumab, denileukin difitox, Anti-TNFa antikoru: İnfliksimab, etanersept, Anti-CD52 antikoru: Alemtuzumab (Campath 1H), Anti-CD147 antikoru (anti aktive T- ve B hücreleri): ABX/CBL, Anti-CD3: Visilizumab, OKT-3

- Pentostatin: ADA inhibitörü

- Ekstrakorporeal foto-immunoterapi (ECP): T-hücre reaktivitesinin ve sitokin salımının engellenmesi, T-reg uyarımı

- Mezenkimal kök hücreler: İmmünomodulatuar ve doku tamiri etkisi (60)