Aiolis Bölgesi 1 Myrina

Biodisponibilidade (F)

A fração do fármaco absorvido que atinge o sítio de ação é denominada biodisponibilidade absoluta, enquanto que a fração da dose que atinge a circulação sistêmica é denominada biodisponibilidade sistêmica. Entretanto, devido à dificuldade em se medir a quantidade de fármaco em seu sítio de ação, utilizam-se os termos biodisponibilidade absoluta e sistêmica como sinônimos.

A biodisponibilidade absoluta ou sistêmica é determinada através do gráfico de concentrações plasmáticas do fármaco em função do tempo (SHARGEL; YU, 1999).

ASC

A área sob a curva (ASC) do gráfico da concentração plasmática em função do tempo zero ao infinito corresponde à medida da quantidade de fármaco biodisponível. Reflete a quantidade total de fármaco inalterado que atinge a circulação sistêmica.

É o parâmetro mais importante na determinação da biodisponibilidade, pois constitui a fração do fármaco absorvido após administração de dose única do medicamento, o que pode ser representado pela equação:

Biodisponibilidade (F) = ASC (oral) * S (iv) * Dose (iv) ASC (iv) * S (oral) * Dose (oral)

ASC = área sob a curva

S = fração do fármaco com atividade terapêutica

ASC = FD/K * Vd

Em que:

F = fração da dose absorvida D = dose administrada

K = constante de eliminação Vd = volume de distribuição

ASC é diretamente proporcional à dose absorvida, representando a quantidade de fármaco realmente disponível para ser distribuída. O denominador K.Vd expressa o “clearance” total do fármaco.

Para grande maioria dos fármacos, a ASC é diretamente proporcional à dose. No entanto, em alguns casos, essa proporcionalidade não é encontrada para todas as dosagens administradas, devido à saturação do processo de eliminação, em função da cinética do fármaco no organismo ser dose dependente (SHARGEL; YU, 1999).

As Figuras 13, 14, 15 e 16 apresentam gráficos de curva de concentração plasmática em função do tempo após uma administração intra- venosa, cálculo de ASC, método dos trapezóides e um exemplo de cálculo de ASC0-∞.

Figura 13 – Curva típica de concentrações plasmáticas após administração IV(AMIDON; BERMEJO, 2003)

Figura 16 – Cálculo de ASC0-∞ (AMIDON; BERMEJO, 2003)

Tmax

Esse parâmetro corresponde ao tempo em que a concentração plasmática do fármaco atinge a concentração máxima após a administração. A absorção do fármaco continua após se atingir o Tmax, mas em uma

velocidade menor. A comparação entre os valores de Tmax de dois produtos

pode ser utilizada apenas como um indicativo da velocidade de absorção. A unidade empregada é tempo (horas ou minutos) (SHARGEL, YU, 1999).

Cmax

É o pico da concentração plasmática e representa a concentração plasmática máxima obtida após administração extravascular. A importância do Cmax está relacionada à eficácia e à segurança. É representado,

geralmente, pelas unidades mcg/mL ou ng/mL. É diretamente proporcional à fração absorvida do fármaco, enquanto o Tmax relaciona-se à velocidade de

absorção. Esses parâmetros são obtidos diretamente na curva de concentração plasmática x tempo (CONSIGLIERI; STORPIRTIS, 2000). Porém, não são medidas puras por sofrerem interferência dos processos de distribuição e eliminação, não sendo, portanto, uma medida pura de

velocidade de absorção. Além de não ser sensível a mudanças de velocidade, sua sensibilidade como parâmetro diminui ainda mais, no caso de fármacos de meia-vida longa. Tratando-se de uma determinação de ponto único, não permite diferenciar o Tmax do tempo de latência, além da

dificuldade de ser definido quando ocorrem múltiplos picos (SHARGEL; YU, 1999).

Excreção Urinária

Um método alternativo para avaliar a biodisponibilidade é a medida da excreção urinária do fármaco inalterado em função do tempo. Esse método é baseado na premissa de que a concentração de fármaco eliminado na urina é proporcional à concentração total de fármaco no plasma e, conseqüentemente, proporcional à concentração de fármaco extraído do trato gastrintestinal. Sua utilização é indicada para fármacos que não sejam altamente metabolizados e que sejam excretados predominantemente pela via renal. Pelo menos 20% da dose administrada (iv) deve ser eliminada na forma de fármaco inalterado na urina (WINTER; KODA-KIMBLE; YOUNG, 1988).

Du∞

A quantidade de fármaco excretado na urina é diretamente relacionada à quantidade total absorvida. Amostras de urina são coletadas periodicamente, de acordo com a cinética do fármaco a ser analisado, sendo que o fármaco inalterado é analisado na urina, utilizando-se método analítico validado.

O gráfico de quantidade de fármaco excretado em função do tempo é relacionado com o gráfico de concentração plasmática em função do tempo. No tempo de completa excreção do fármaco (Du∞), a concentração plasmática se aproxima a zero (SHARGEL; YU, 1999).

dDu/dt

Em virtude do processo de eliminação, para grande maioria dos fármacos, seguir uma cinética de primeira ordem, a taxa de eliminação do fármaco depende da constante de eliminação k e da concentração plasmática do fármaco.

A equação, a seguir, define a velocidade de excreção do fármaco (STORPIRTIS; CONSIGLIERI, 1995):

log dA/dt = log Ku.D - (k.t/2,303) Em que:

A = quantidade de fármaco eliminado inalterado na urina

D = dose administrada

T = tempo

k = constante de velocidade de eliminação total Ku = constante de velocidade de eliminação renal

Considerando-se a administração oral do fármaco e que as velocidades de excreção urinária determinadas experimentalmente, na realidade, não são instantâneas, mas sim velocidades médias em determinado período de tempo (∆A/∆t), então, a velocidade média de excreção se aproxima muito à velocidade instantânea no ponto médio de coleta de urina (STORPIRTIS; CONSIGLIERI, 1995).

Inicialmente, os dados de excreção urinária são utilizados para prever a extensão da absorção do fármaco, embora também possam ser utilizados para prever a velocidade de absorção. No entanto, esses dados estão sujeitos a grande variações e são menos confiáveis que os dados obtidos através da quantificação do fármaco no plasma. Atualmente são utilizados como informações adicionais aos estudos de quantificação do fármaco em plasma (WINTER; KODA-KIMBLE; YOUNG, 1988).