Análoga à radiossensibilização térmica, a hipertermia também au- menta a citotoxicidade de vários agentes antineoplásicos (quimiossensibilização térmica). Aplicações adicionais de drogas quimioterápicas específicas têm de- monstrado aumentar a inibição do crescimento de clones genéticos celulares em elevadas temperaturas, tanto in vitro como in vivo. A extensão da quimiossensi- bilização térmica das drogas também pode ser expressa pela RAT, que basica- mente é a razão de sobrevida da célula exposta a elevadas temperaturas a uma temperatura normal para um certo nível de droga. Isto representa principalmente os fatores farmacodinâmicos da interação droga-calor (e.g., mudanças da cinéti- ca do modo primário de ação da droga), mas, além da atenção, deve-se enfatizar a farmacocinética clínica e a modulação de para-efeitos. Em hipertermia, intera- ções adicionais entre drogas e altas temperaturas têm sido descritas. Por exem- plo, como algumas drogas perdem sua estabilidade química em altas temperatu- ras, ou como tornam-se prejudiciais em contato com o vidro ou plástico. Isto também tem que ser considerado, uma vez que solventes ou aditivos podem in- teragir com o calor e então induzir tanto termotolerância como termossensibili- zação (Hahn, 1982; Bull, 1984; Dahl, 1988).
6.5.2. Diferentes Modos de Interação Droga-Calor
A interação do calor com drogas quimioterápicas tem sido classifi- cada por termos como aditivo ou superaditivo (aumento linear com o aumento da temperatura), limiar de comportamento (pouco ou nenhum aumento da cito-
toxicidade em baixas temperaturas, ou acentuado aumento com distinto limiar de temperatura) ou “independente” (Hahn, 1982; Bull, 1984).
É geralmente aceito que muitos agentes alcalinos (e.g., ciclofosfa- mida e ifosfamida) e compostos platinum aumentam linearmente seus efeitos citotóxicos quando temperaturas são elevadas a partir de 37ºC até acima de 40,5ºC. A doxorubicina, ao contrário, possui um limiar de temperatura, enquanto que muitos antimetabólitos (e.g., 5-fluorouracil), assim como os alcalóides da vinca e taxanos, não mostram dependência à hipertermia. Além disso, um de- terminado grupo de drogas (chamadas termossensíveis) age no caminho citotó- xico somente em elevadas temperaturas. Algumas drogas bem conhecidas, como é o caso do anestésico local lidocaína, ou do antifúngico anfotericina B, têm demonstrado agir como drogas termossensíveis (Bull, 1984; Dahl, 1988; Issels, 1999).
Revisões de dados publicados na literatura sobre a interação droga- calor fazem voltar a atenção para discussões controversas sobre os achados do modo de interação de várias drogas e o calor, principalmente porque dados sobre a quimiossensibilização térmica freqüentemente referem-se a estudos in vitro nos quais a temperatura >43ºC foi a utilizada e, portanto, não podem ser utiliza- dos na hipertermia clínica. Além disso, tumores experimentais variam em sua susceptibilidade a certos agentes citostáticos (tanto em temperatura ambiente a 37ºC, quanto em elevadas temperaturas). Além do mais, é fato conhecido que drogas mais efetivas em temperaturas normais não têm necessariamente alta ca- pacidade de sensibilização em temperaturas mais altas. Indo mais além, a exten- são da quimiossensibilização térmica de uma droga em um dado sistema expe- rimental varia entre diferentes modos de administração e dosagem. É interessan- te notar que certos modos de aquecimento podem promover termotolerância e/ou resistência à droga, e que mais aspectos farmacocinéticos não podem ser simulados em modelos experimentais. Pelo menos, a perda de demonstração da
quimiossensibilização térmica pode ser devido a um inadequado intervalo entre a administração da droga e a exposição ao calor para vários agentes (Hahn, 1982; Dahl, 1988; Urano et al., 1999).
6.5.3. Seqüência Droga-Calor
Dados disponíveis na literatura sugerem que a quimiossensibilidade térmica pode ter melhor rendimento pela administração sincronizada dentro de um pequeno intervalo de tempo para muitas drogas, mas deve haver algumas exceções. As oxacefalosporinas, ciclofosfamida e ifosfamida, por exemplo, so- frem um extensivo metabolismo hepático e, portanto, devem ser aplicadas algu- mas horas antes da hipertermia. Ao contrário, resultados clínicos favoráveis têm também sido alcançados por aplicação da hipertermia regional em conjugação com ifosfamida dentro de um pequeno intervalo de tempo (Issels et al., 1990; Wiedemann et al., 1993; Urano et al., 1999). Outro exemplo é o antimetabólito gemcitabina, onde o tempo de intervalo de 24 horas entre a aplicação da droga e o calor foi o necessário para atingir um efeito sinérgico in vitro em um modelo em ratos. A correlação com dados clínicos ainda não foi concluída (Van Bree et al., 1999). Por outro lado, mostrou-se que aplicações simultâneas de etoposide e calor levam a uma diminuição da atividade citostática in vitro, enquanto que a- plicações desta droga levam a resultados satisfatórios quando feitas em combi- nação com outros agentes em hipertermia regional ou de corpo inteiro (Wiede- mann et al., 1996; Hildebrandt et al., 2001). Em conclusão, além dos estudos farmacológicos, será necessário otimizar a aplicação de agentes citostáticos em conjugação com diferentes abordagens de hipertermia na prática clínica. A con- tinuação de pesquisas pré-clínicas pode apresentar contratempo com relação a importantes fatores acerca da interação droga-calor, mas será útil na avaliação de novas drogas para a quimioterapia hipertérmica.
6.5.4. Farmacocinética das Drogas Aplicadas Sincronicamente à Hipertermia
A quimiossensibilização térmica reflete preferencialmente aspectos farmacodinâmicos de ação da droga durante a hipertermia, apesar de não consi- derar mudanças complexas na farmacocinética da droga sob condições hiper- térmicas. Infelizmente, os dados disponíveis na literatura sobre as bases da tera- pia citostática sob condições hipertérmicas ainda são muito pouco entendidos. No geral, espera-se que mudanças no suprimento sangüíneo do tumor ocorram, e que estas afetem a distribuição das drogas citostáticas nos tecidos neoplásicos. Presume-se também que mudanças no fluido e balanço eletrolíticos, assim como mudanças de pH, possam resultar em mudanças da solubilidade e volume de dis- tribuição das drogas. A hipercloridria gástrica e/ou fluido de seqüestro gastrin- testinal pode representar fontes adicionais de problemas de distribuição, mas, pelo menos, as drogas antineoplásicas serão principalmente administradas por via intravenosa durante a hipertermia. Ao menos os metabolismos hepático e renal e a excreção podem mostrar mudanças relevantes sob várias modalidades de tratamento hipertérmico (Vanakoski & Seppälä, 1998).
Num estudo clínico de fase I sobre WBH, uma leve diminuição na eliminação renal de carboplatina foi detectada, o que levou a se supor que isto deveria ser a razão para um aumento na nefrotoxicidade da carboplatina enquan- to combinada à hipertermia (Robins et al., 1993; Gerke et al., 2000).
Em outras investigações com carboplatina e estudos farmacológicos com WBH, a ocorrência de nefrotoxicidade foi principalmente devido ao uso de uma hemodiálise extracorpórea (sistema para induzir WBH), um método que pensou-se produzir uma relevante taxa de nefrotoxicidade por si só (Wiedemann et al., 1994; Gerke et al., 2000).
Em hipertermia regional da pélvis, uma tendência na direção a um mais alto clearance peritoneal, pós-aplicação de carboplatina, foi detectada em pacientes com câncer de ovário (Formenti et al., 1996).
Contudo, somente muito poucos estudos em farmacologia clínica com drogas sob condições de hipertermia têm sido publicados. Os dados suge- rem que pelo menos uma mais duradoura exposição sistêmica ao calor, de maio- res partes do corpo (e.g., em WBH), pode influenciar especialmente na farmaco- cinética de drogas citotóxicas administradas sincronicamente com a hipertermia devido a mudanças na circulação do órgão (e.g. do fígado ou rim), na taxa de metabolismo dependente da temperatura, ou na mudança do fluido. Em geral, a interação droga-calor em pacientes com câncer parece ser muito mais dependen- te de fatores ambientais (e.g., suprimento sangüíneo, equilíbrio do fluido, ou va- lor do pH) do que daqueles com radiação e calor. Como esses fatores usualmen- te não podem ser simulados por experimentos pré-clínicos de maneira convin- cente, dados correspondentes sobre a interação droga-calor e quimiossensibili- zação térmica devem ser interpretados com grande cautela. Além do mais, pes- quisas no âmbito de ensaios clínicos são ainda necessárias.
6.6. Efetores Celulares da Hipertermia