Experimentais
O termo hipertermia tem que ser claramente distinto do termo febre. Enquanto que o primeiro refere-se à indução artificial de calor, quer seja externa ou interna, localizada ou sistêmica, o segundo diz respeito a um fenômeno pato- fisiológico internamente induzido, o qual pode ser causado por anormalidades do cérebro ou agentes tóxicos (e.g., pirógenos: viroses, toxinas bacterianas, dro- gas, colapso tecidual, proteínas estranhas), os quais afetam os centros termore- guladores no hipotálamo e levam a um aumento sistêmico na temperatura do corpo (Seegenschmiedt & Vernon, 1995).
Uma aparente reação imunológica provocou vários estudos in vitro sobre o efeito do calor sobre linfócitos humanos desde o início da década de 1980, principalmente focalizando funções imunológicas de linfócitos não migra- tórios (Amaning & Olszewski, 1994).
Neste contexto, muitos investigadores têm observado prejuízo da função dos linfócitos após aplicação não fisiológica em altas temperaturas (>42ºC) in vitro, e especialmente os linfócitos NK têm demonstrado reagir mais sensivelmente ao calor. A partir de recentes pontos de vista, constatou-se ser muito difícil se chegar a uma conclusão por comparação destes estudos, uma vez que diferentes testes e cálculos foram utilizados para mensurar a atividade lítica das células NK, algumas vezes sem considerar a quantidade total de linfócitos NK. Contudo, Shen e cols. (1994) demonstraram, de maneira persuasiva, que a função das células NK está aumentada em temperaturas em torno de 40ºC, mas prejudicada em temperaturas acima de 42ºC. Mais recentemente, achados refe- rindo-se a temperaturas in vitro <41ºC revelaram um aumento na proliferação das células NK, as quais foram acompanhadas com resposta ao choque térmico tão bem quanto à secreção de selectina. A relevância clínica destes achados
permanece clara (Azocar et al., 1982; Kappel et al., 1991; Shen et al., 1994; Di et al., 1997).
A influência do calor sobre a resposta imune celular manifesta-se a partir de recentes estudos animais feitos por Burd e cols. (1998). Aqui, um retar- do de crescimento de um xenotransplante em câncer de mama de camundongos SCID e Balb foi observado após longo período de tempo de exposição sob mo- derada hipertermia. As doses térmicas aqui aplicadas foram muito baixas para induzir mudanças em algum tecido hospedeiro, mas, em um determinado sítio do tumor, o acúmulo de linfócitos hospedeiros e de células NK adotivamente transferidas foram responsáveis por uma acentuada taxa de células tumorais em apoptose, observada em ambos os modelos animais pós-hipertermia. Este efeito foi inibido por seletivo bloqueio da função das células NK. Portanto, as células NK medeiam a lise celular e podem representar um importante mecanismo cito- tóxico induzido por moderada hipertermia (Burd et al., 1998).
6.8.2. Mudanças Imunológicas em Pacientes com Câncer Tratados com Hipertermia de Corpo Inteiro (WBH)
Muitos dados publicados na literatura sobre mudanças imunológi- cas em seres humanos expostos a aquecimento sistêmico referem-se a investiga- ções de subpopulações de linfócitos e/ou citocinas no soro de pessoas saudáveis cuja temperatura corporal central foi moderadamente elevada de 39ºC para 39,5ºC em banho-maria (Downing et al., 1988; Kappel et al., 1991; Kappel et al., 1998). Existem também relatos sobre mudanças imunológicas em pacientes após um derrame cerebral decorrente do calor (Hammami et al., 1998). Além disso, poucas publicações estão disponíveis sobre mudanças em exposição ao calor por pequeno período de tempo em níveis de citocina no soro de pacientes tratados tanto por calor de radiação como por WBH extracorporal a 42ºC (Ro- bins et al., 1995).
No tocante à subpopulação de linfócitos, foi observada uma signifi- cante redução na quantidade de células T4, e na razão T4/T8, tanto em pessoas saudáveis como em pessoas que sofreram moderada hipertermia em banho- maria, assim como em pacientes que sofreram derrame cerebral a partir do a- quecimento. Por outro lado, as células T8 e NK foram elevadas significativa- mente, resultando então em um leve aumento da quantidade de linfócitos totais, a despeito da diminuição das supracitadas células T4 (Downing & Taylor, 1987; Kappel et al., 1998). Como recentemente demonstrado, uma diminuição de célu- las T4 também ocorreu em pacientes tratados com WBH, mas uma redução de células T8 não foi detectada neste contexto (Ahlers et al., 1998; Hegewisch- Becker et al., 1998).
Mudanças na resposta imune celular observadas em indivíduos ex- postos a aquecimento sistêmico são relativamente inespecíficas e podem ser in- terpretadas como parte de uma resposta geral ao stress fisiológico maior, cuja presença reflete-se claramente pela significante elevação da freqüência e débito cardíacos em pacientes submetidos a WBH (Faithfull et al., 1984; Kerner et al., 1999). Mudanças semelhantes, incluindo uma elevação das células NK, também podem ser induzidas pela infusão de adrenalina ou por exercício físico modera- do, enquanto que exercício físico mais pesado pode implicar em prejuízo da ati- vidade dessas células (Hoffman-Goetz & Pedersen, 1994; Kappel et al., 1998).
Moderados níveis de catecolaminas no plasma resultam na estimu- lação da função das células NK, enquanto que prejuízo na atividade dessas célu- las foi encontrado na presença de altos níveis de catecolaminas. Numa maneira de ver, as catecolaminas podem exercer sua influência sobre os linfócitos san- güíneos por uma estimulação direta, e noutro aspecto, através da inervação sim- pática dos tecidos linfáticos (Benschop et al., 1997; Maes et al., 1999).
Investigações de níveis de citocinas no soro em pacientes que sofre- ram WBH têm sido realizadas por Robins e cols. (1995). Estes autores relataram
alterações em pacientes tratados com WBH, compreendendo uma elevação das interleucinas anti-inflamatórias IL-6 e IL-10, enquanto que a IL-2 e o interferon gama (IFN-γ) permaneceram inalterados. Estes achados foram recentemente confirmados por outros autores, notadamente por Hildebrandt e cols. (2002). Extraordinário, ambas as mudanças nos níveis de citocinas em pacientes subme- tidos a WBH, assim como aquelas em subpopulações de linfócitos, reverteram espontaneamente. Além disso, um aumento de citocinas anti-inflamatórias pode também ser induzido por stress fisiológico em modelos animais, algumas vezes chegando mesmo a induzir diminuição de níveis séricos de IL-2 e IFN-γ (Robins et al., 1995; Ahlers et al., 1999; Iwakabe et al., 1998).
A WBH induz a liberação endógena de citocinas mielo-estimulató- rias que agem para compensar a mielosupressão induzida pelas drogas e pela radiação (D’Oleire et al., 1993; Neta & Oppenheim, 1991; Shen et al. 1991). Estes sinais endógenos estimulam a produção de TNF, além de estimularem ou- tras citocinas inflamatórias: interleucinas IL-1, IL-6, IL-8, fator estimulador de colônia (CSF), interferon (IFN), fator de crescimento de transformação β (TGF- β). Além disso, o TNF intrinsecamente estimula a produção de citocinas mielo- estimulatórias (Neta et al., 1992).
Com relação aos fatos mencionados acima, a WBH e outras formas de exposição sistêmica ao calor >41ºC têm demonstrado induzir severas altera- ções na circulação de linfócitos sangüíneos, resultando mais na supressão do que na estimulação do sistema imune. Contudo, futuras pesquisas revelarão se estes achados apenas representam parafenômenos, ou se há uma conexão entre mu- danças nos linfócitos sangüíneos e aumento na migração de linfócitos e a ativi- dade das células NK no sítio tumoral, como foi demonstrado em tumores expe- rimentais (Hildebrandt et al., 2002).