ĠliĢki Analizi

L267L ve L270V polimorfizmlerinin görülme sıklıklarının çok düĢük olması nedeniyle istatistik analizleri yapılamamıĢtır. Bu durumda çalıĢmamızda E23K, A190A ve I337V polimorfizmleri istatistiksel değerlendirmeye alınmıĢtır. Analiz edilen SNP‘ lerin genotip dağılımları Hardy-Weinberg eĢitliği bakımından, hasta ve kontrol gruplarında dengedeydi (P>0,05). Yapılan ki-kare analizi ve odds hesaplaması sonucunda E23K (rs5219), A190A (rs5218), I337V (rs5215) polimorfizmlerinin gestasyonel diabetes mellitusla anlamlı bir iliĢkisi saptanmadı (P>0,05). Çizelge 3.4‘te istatistiksel değerlendirmesi yapılan SNP‘lerin additif, dominant ve resesif modeller kurularak yapılan iliĢki analizi sonuçları verilmiĢtir.

37

Çizelge 3.4. KCNJ11 genindeki SNP‘lerin ĠliĢki analizi

SNP Additif Dominant Resesif

OR 95% CI P OR 95% CI P OR 95% CI P

E23K 0,60 0,12-2,92 0,530 1,43 0,59-3,45 0,431 2,23 0,50-9,85 0,290

A190A 2,45 0,41-14,66 0,327 1,84 0,75-4,53 0,187 0,48 0,08-2,80 0,412

38

3.4. Genotip-Fenotip ĠliĢkisi

ÇalıĢmamızda tespit edilen 3 SNP‘in; fenotipik özellikleri olan açlık glukoz, açlık insülin ve insülin direnci (HOMA-IR) üzerine etkileri araĢtırıldı. Açlık glukoz düzeyleri ki-kare testi ile değerlendirildi. E23K, A190A, I337V polimorfizmlerinin açlık glukozu üzerine herhangi bir etkisi bulunamadı (P>0,05).

Açlık insülin düzeyleri ve HOMA-IR ANOVA testi ile analiz edildi ve tüm SNP‘ler ile açlık insülin düzeyleri ve HOMA-IR değerleri arasında herhangi bir iliĢki saptanmadı (P>0,05).

39

4. TARTIġMA

Yirmibirinci yüzyılın en zorlu halk sağlığı sorunlarından biri olan tip 2 diabetes mellitus, kalıtımsal ve çevresel faktörlerin etkileĢimi sonucu çok farklı yaĢ gruplarında ortaya çıkabilen kompleks bir metabolik hastalıktır. KentleĢmeyle birlikte yaĢam tarzındaki değiĢiklikler, hazır gıdaların tüketiminin artması, fiziksel aktivitedeki azalma ve bunların sonucu olarak geliĢen obezite ve diğer çevresel faktörler hastalığın ortaya çıkıĢının altında yatan önemli etkenlerdir. Bununla birlikte ailesel kümelenmelerin olması ve ikiz çalıĢmaları genetik faktörlerin de hastalığın geliĢiminde yer aldığını göstermektedir (Elbein 1997, Gloyn ve McCarthy 2001, Weires ve ark 2007). Ancak insülin salınımımda ve aktivitesinde iĢ gören yolaklardaki genlerin ve bunları kontrol eden mekanizmaların çeĢitliliği hastalığın genetik mimarisini anlaĢılmaz kılmakta ve çok sayıda gen veya genetik değiĢiklik hastalığın geliĢiminde paya sahip olduğu için hastalığın ortaya çıkıĢı, geliĢimi ve tedavisi de karmaĢık bir hal almaktadır.

T2DM‘nin genetik temelini ortaya koyabilmek için dünya genelinde pek çok ülkede yapılan aday gen çalıĢmaları, bağlantı analizleri ve replikatif ça lıĢmalar ile çok sayıda aday gen bildirilmiĢtir. Bu çalıĢmalar neticesinde hastalıkla iliĢkili olduğu belirlenen genlerin birçoğu insülin salınım mekanizmasında iĢ gören proteinleri kodlayan genler olarak ortaya çıkmaktadır (Schäfer ve ark 2011). Bu genlerden en çok dikkati çekenler birçok toplum ve etnik grupta çalıĢılarak T2DM ile iliĢkileri tutarlı biçimde ortaya konan özellikle KCNJ11 (E23K), PPARG (Pro12Ala) ve TCF7L2 (rs7903146) genleri (varyantları)‘dir (Altshuler ve ark 2000; Florez ve ark 2004; Grant ve ark 2006).

Genom boyu iliĢki (GWA) çalıĢmaları Tip 2 diyabet genetiği araĢtırmalarında bir dönüm noktası olmuĢ ve 2007 yılında ilk GWA sonuçlarının yayınlanması (Sladek ve ark 2007) ve onu takiben diğer GWA çalıĢmaları ile T2DM‘nin genetik zemininin anlaĢılmasında ciddi bir ilerleme kaydedilmiĢtir (Park 2011). 300 000‘den fazla SNP‘nin araĢtırıldığı FUSION (Finland-United States Investigation of Non- Insulin-Dependent Diabetes Mellitus Genetics), WTCCC (Wellcome Trust Case Control Consortium) ve DGI (Diabetes Genetics Initative) araĢtırmaları ve sonrasında bu üç grubun sonuçlarının meta analizi ve aynı zamanda yaklaĢık 10 000 örnek ile yapılan replikatif bir çalıĢma olan DIAGRAM (Diabetes Genetics

40 Replication and Meta-analysis) çalıĢması ile bazı gen ve SNP‘lerin T2DM ile iliĢkileri güçlü bir Ģekilde ortaya konulmuĢtur (Zeggini ve ark 2007, Scott ve ark 2007, Diabetes Genetics Initiative of Broad Institute of Harward and MIT 2007, Zeggini ve ark 2008). 2010 yılına gelindiğinde yaklaĢık 21 GWA çalıĢması 45 000‘in üzerinde Avrupa kökenli bireyde gerçekleĢtirilmiĢ ve bunu 21 GWA çalıĢmasınının meta analizinin yapıldığı MAGIC (Meta-analysis of Glucose and Insulin-related traits Consortium) çalıĢması izlemiĢtir (Dupuis ve ark 2010 ). 2012 yılında yapılan geniĢletilmiĢ bir meta analiz ile (Morris ve ark 2012) yeni genler ve varyantları T2DM iliĢkili genler listesine eklenmiĢtir.

Bugün itibari ile yaklaĢık 70 gen/varyant T2DM ile iliĢkilendirilmiĢ durumdadır. KCNJ11 geni (SNP E23K) GWA çalıĢmaları ile de teyit edilmiĢ ve diyabete yatkınlık geni (varyantı) olarak dünya çapında kabul görmüĢtür (Saxena ve ark 2007, Scott ve ark 2007, Sladek ve ark 2007, Zeggini ve ark 2007, Lyssenko ve ark 2008).

Geatasyonel diabetes mellitus ise T2DM gibi poligenik ve multifaktöriyel bir hastalık olup gebelik döneminde ortaya çıkan bir diyabet çeĢididir. GDM‘nin genetik zeminine yönelik çalıĢmalar diyabetin diğer formlarına kıyasla çok daha geç baĢlamıĢtır. Ancak T1DM ve T2DM‘nin genetik temeliyle ilgili önemli geliĢmelerin olması GDM için de yol gösterici olmuĢtur. Gebe bireylerde daha sonraki hayatlarında T2DM geliĢimine yatkınlığın olması, ya da T2DM aile öyküsü olan bireylerde GDM geliĢme riskinin daha yüksek olması GDM ile T2DM‘nin patogenezinin ortak olabileceğini destekler yöndedir. Yapılan çalıĢmalar T2DM‘nin geliĢiminde rol oynayan genler ve varyantların, GDM geliĢiminde de etkili olabileceğini düĢündürmektedir. T2DM ile iliĢkili olduğu kuvvetli bir biçimde ortaya konan adiponektin (Schwarz ve ark 2006), SLC30A8 (çözünen madde taĢıyıcı ailesi 30 (çinko taĢıyıcı) üyesi 8) (Sladek ve ark 2007), glukokinaz (Zurawek ve ark 2007), KCNJ11 (beta-hücre KATP kanal altbirim Kir6.2) (Riedel ve ark 2005), HNF (hepatosit nükleer faktör) (Pearson ve ark 2007) ve TCF7L2 (Transkripsiyon Faktör 7-Like 2) (Bodhini ve ark 2007) genlerinin GDM‘nin genetik zemininde de rol alabileceği ileri sürülmektedir (Robitaille ve Grant 2008).

Bu çalıĢmada odaklandığımız, insülin salınım mekanizmasında anahtar role sahip olan KATP kanalı, konjenital hiperinsülinemi, neonatal diyabet ve T2DM gibi

41 insülin salınım bozukluğu odaklı hastalıklarda rol oynamaktadır (Nestorowicz ve ark 1997, Hani ve ark 1998, Ribalet ve ark 2003, Barroso ve ark 2003, Nielsen ve ark 2003, Love-Gregory ve ark 2003, Gloyn ve ark 2004, Laukkanen ve ark 2004, Proks ve ark 2004, Tornovsky ve ark 2004, Hansen ve ark 2005, Marthinet ve ark 2005, Massa ve ark 2005, Gloyn ve ark 2006).

KATP kanalının Kir6.2 ünitesini kodlayan KCNJ11 genindeki E23K polimorfizminde nadir görülen K allelinin risk alleli olduğu ve KK genotipinin EK genotipine göre daha büyük risk oluĢturduğu bildirilmiĢtir (Gloyn ve ark 2003). Bu polimorfizm, Kir6.2 kanalının ATP‘ye olan hassasiyetinin azalmasına yol açarak kanalın daha uzun süre açık kalmasına ve dolayısıyla insülin salınımının azalmasına neden olmaktadır (Nielsen ve ark 2003, Schwanstecher ve ark 2002). Schwanstecher ve ark (2002), yaptıkları fonksiyonel çalıĢmalarla özellikle KK genotipinin β- hücrelerinden glukoz uyarımlı insülin salınımını ciddi derecede azalttığı göstermiĢlerdir.

Liu ve ark (2006) yaptıkları çalıĢmada E23K polimorfizminin insülin salınım yolunu etkilediğini ve buradaki A allelinin, ATP-bağlayıcı bölgenin yükünü değiĢtirerek KATP kanalının ATP duyarlılığını azalttığını, dolayısıyla kanalın aĢırı aktivitesinin insülin salınımının baskılanmasına sebep olduğunu bildirmiĢlerdir. Ġnsülin salgılanması üzerindeki bu etkinin GA genotipi taĢıyanlar ile karĢılaĢtırıldığında AA genotipi taĢıyanlarda daha anlamlı olduğu belirtilmiĢtir.

Qiu ve ark (2014) yaptıkları bir meta analiz çalıĢmasında E23K polimorfizminin sadece Avrupa kökenlilerde değil bazı Asya popülasyonlarında da T2DM geliĢimi için bir risk faktörü olduğunu ortaya koymuĢtur. Doğu Asya popülasyonlarında hastaların çoğunda A allel sıklığının kontrol grubuna göre daha fazla olduğu gözlenmiĢtir ve bu kiĢilerin hastalığa daha yatkın olduğu belirtilmiĢtir.

Yapılan bazı çalıĢmalarda KCNJ11 genindeki I337V polimorfizmi ile T2DM arasında güçlü bir iliĢki olduğu bildirilirken (Liu ve ark 2006, Sakamoto ve ark 2007, Chavali ve ark 2011), A190A polimorfizminin T2DM geliĢimi üzerine herhangi bir etkisi olmadığı gösterilmiĢtir (Koo ve ark 2007).

KCNJ11 genindeki polimorfizmlerin GDM ile iliĢkili olduğuna dair çalıĢmalar da rapor edilmiĢtir (Shaat ve ark 2005, Lauenborg ve ark 2009, Mao ve

42 ark 2012). Shaat ve ark (2005)‘ın yaptıkları 588 gestasyonel diyabetli ve 1189 non- diyabetik gebe Ġskandinav kadının katıldığı bir çalıĢmada KCNJ11 E23K polimorfizminin GDM ile iliĢkili olduğu tespit edilmiĢ ve bu polimorfizmin EE, EK ve KK genotip frekanslarının GDM ve kontrol kadınlar arasında anlamlı farklılık gösterdiği bildirilmiĢtir (sırasıyla 31.5, 52.7 ve 15.8% vs 37.3, 48.8 ve 13.9%; p=0.050). Elde edilen bu sonucun gestasyonel diyabette beta hücre fonksiyon bozukluğunun hakim rolü ile uyumlu olduğu belirtilmiĢtir (Xiang ve ark 1999, Buchanan ve ark 1990, Ryan ve ark 1995, Osei ve ark 1998, Buchanan ve ark 1999).

Ġçerisinde KCNJ11‘in de bulunduğu 10 genden 12 SNP‘nin değerlendirildiği bir meta analiz çalıĢmasında, E23K A allelinin artan GDM riski ile iliĢkili olduğunu gösterilmiĢtir (toplanmıĢ OR 1.15 (% 95 CI 1,06-1,26) P = 0.002) (Zhang ve ark 2013).

Yunan popülasyonunda yapılan bir çalıĢmada, E23K polimorfizminin GDM‘ ye yatkınlıkla veya ilgili metabolik özellikleriyle iliĢkili olduğuna dair herhangi bir kanıt bulunamamıĢtır (Pappa ve ark 2011). Ayrıca Cho ve ark (2009)‘ın Kore popülasyonunda yaptıkları bir çalıĢmada ve Ekelund ve ark (2012)‘ın Ġsveç popülasyonunda yaptıkları bir çalıĢmada da E23K polimorfizmi ile GDM arasında anlamlı bir iliĢki bulunmadığı belirtilmiĢtir.

Literatürde, ülkemizde KCNJ11 geninin GDM‘nin genetik temelindeki yerine yönelik yapılan herhangi bir çalıĢmaya rastlanılmamıĢtır. T2DM‘nin geliĢiminde KATP kanalının ve özellikle kanalın por kısmını oluĢturan KCNJ11 genindeki E23K değiĢiminin insülin salınımını azaltmak suretiyle etkisinin olduğu Konya bölgesindeki tip 2 diyabetiklerde gösterilmiĢtir. Yine aynı çalıĢmada I337V polimorfizmi ile T2DM arasında zayıf bir iliĢki olduğu (P= 0,07), A190A‘nın ise hastalık üzerine herhangi bir etkisinin olmadığı gösterilmiĢtir (P> 0,05) (Gonen ve ark 2012).

ÇalıĢmamızda 50 gestasyonel diyabetli gebe ve 41 sağlıklı gebe bireyde KCNJ11 geninin tamamı taranmıĢ olup, toplumumuzda bu gende yaygın görülen SNP‘lerden 5 tanesi gözlenmiĢtir. Bunlardan L267L ve L270V polimorfizmlerinin görülme sıklığı düĢük olduğu için istatistiksel değerlendirmeye alınmamıĢtır. E23K, A190A ve I337V polimorfizmlerinin ise istatistiksel analizi yapılmıĢ ve gestasyonel diabetes mellitusla aralarında anlamlı bir iliĢki saptanmamıĢtır.

43

5. SONUÇ VE ÖNERĠLER

ÇalıĢmamızda, T2DM‘ye geçiĢ sürecinin önemli belirleyicisi olan GDM‘ nin ortaya çıkmasında genetik yatkınlık oluĢturabileceği düĢünülen KCNJ11 ge ninin bizim toplumumuzdaki GDM‘li bireylerde taranması, allel profilinin çıkarılması ve risk allellerinin tespit edilmesi ve hastalıkla iliĢkisinin ortaya konulması amaçlanmıĢtır.

KCNJ11 geninin kodladığı Kir6.2 proteini ve onun KATP kanalındaki yapısı ve biyolojik önemi düĢünüldüğünde, çalıĢmamızda KCNJ11 geninin GDM ile iliĢkili çıkmamasının popülasyon büyüklüğünün sınırlayıcı etkisinden kaynaklanmıĢ olabileceği düĢünülmektedir. Daha geniĢ bir popülasyonda yapılacak replikatif çalıĢmalar ile sonucun tekrar değerlendirilmesi önerilmektedir. Ayrıca T2DM gibi GDM de multifaktöriyel kompleks bir hastalık olup ortaya çıkmasında tek bir gen/varyanttan ziyade çok sayıda gen/varyant rol oynamakta ve bunlar birbiriyle ve çevreyle etkileĢerek hastalığın geliĢimine katkıda bulunmaktadır. Bu nedenle toplumumuzda diğer aday genlerin; özellikle TCF7L2, adiponektin, PPARG, SLC30A8 gibi, GDM‘li bireylerde çalıĢılarak birlikte değerlendirilmesi önem arz etmektedir. Ayrıca epigenetik faktörlerin hastalık üzerindeki etkileri ile gen-gen ve gen-çevre etkileĢimlerinin analiz edilebileceği yeni yöntemlerin geliĢtirilmesine ihtiyaç bulunmaktadır. Bu çalıĢmalar 21. yüzyılın adeta salgın hastalığı olan diyabet ve obezite gibi kompleks hastalıkların tanısında ve tedavisinde yol gösterici olacaktır. Dolayısıyla GDM gibi hem gebe bireyin ilerleyen yıllarda T2DM olması hem de bebeğin bazı problemlerle dünyaya gelmesi ya da daha sonra geliĢebilecek bazı hastalıklara yatkın olarak dünyaya gelmesi durumlarının önüne geçilebilmesi veya tedbir alınabilmesi oldukça önem arz etmektedir. Bu nedenlerle önemli birer metabolik hastalık olan T2DM‘nin ve GDM‘nin ileride gerçekleĢtirilecek genetik risk tahmini ya da tarama testleri gibi yöntemlerin geliĢtirilmesinde popülasyon temelli yaklaĢımlara ihtiyaç vardır. Bu çalıĢma ile ülkemizde ilk kez GDM‘nin genetik zeminine yönelik popülasyon temelli bir yaklaĢımla KCNJ11 geninin etkisi araĢtırılmıĢ ve daha sonra yapılacak çalıĢmalar için bir temel oluĢturulmuĢtur.

44

6. KAYNAKLAR

ACOG Practice Bu llet in, 2001. Gestational Diabetes . Obstet Gynecol, 98, 525-38.

Aguilar-Bryan L, Nichols CG, Wechsler SW, Cle ment IV JP, Boyd III A E, Gonzá le z G, Herre ra-Sosa H, Nguy K, Bryan J and Ne lson DA, 1995. Cloning of the beta cell high-affinity sulfonylurea receptor: a regulator o f insulin secretion. Science; 268, 423-6.

Ahmad A, Vo ra JP, 2004. Manage ment of Diabetes during Labour. in Eme rgencies In Diabetes. Ed: A.J Krentz. John Wiley & Sons Ltd; p.157-63.

Altshuler D, Hirschhorn JN, Klannema rk M, Lindg ren CM , Voh l M C, Ne mesh J, Lane CR, Schaffner SF, Bo lk S, Brewe r C, Tuomi T, Gaudet D, Hudson TJ, Daly M, Groop L and Lander ES, 2000. The common PPARγ Pro12Ala poly morphis m is associated with decreased risk of type 2 diabetes. Nat Genet, 26, 76-80.

Altuntas Y, 2001. Diabetes Mellitus‘un Tanımı, Tanısı ve Sın ıflan ması. Her Yönüyle Diabetes Mellitus, Ed : Yenigün M, Altuntas Y. Ġstanbul, Nobel Tıp Kitabevleri; 51-62.

American Diabetes Association, 2012. Standarts of Medical Care in Diabetes, Position Statement. Diabetes Care , 35, 15.

American Diabetes Association, 2009. Clin ical Practice Reco mmendations. Standarts of medical care. Diabetes care, 32, 13-69.

American Diabetes Association, 2008. Diagnosis and classification of d iabetes mellitus, Diabetes Care , 31, 55-60.

American Diabetes Association, 2004. Gestational diabetes me llitus. Diabetes Care, 27, 88-90. American Diabetes Association, 2003. Gestational diabetes mellitus. Diabetes Care January 2003, 26,

103-5.

Ardehali H, O‘Rourke B, 2005. Mitochondrial KATP channels in cell survival and death. J Mol Cell Card iol, 39, 7-16.

Arıkoğlu H, Erkoç Kaya D, Özdemir H, 2012. Ġnsülin Salın ımının Metabolik Sensörleri Pankreatik K

ATP

Kanallarının Moleküler Genetik Yap ısı ve Patolo jisi. Eur J Basic Med Sci, 2, 56-67. Arslan M, 2003. Metabolik sendrom Klavuzu. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma De rneği, 1-13. Ashcroft FM, 1988. Adenosine 5‘-triphosphate-sensitive potassium channels. Annu Rev Neurosci, 11,

97-118.

Ashcroft FM, 2005. ATP-sensitive potassium channelopaties: focus on insülin secretion. J Clin Ġnvest, 115, 2047-58.

Azal Ö, 2010. Gestasyonel Diabetes Mellitus‘un Etiyopatogenezi. Gestasyonel Diabetes Mellitus Özel Sayısı. Tü rkiye Klinikleri Endokrinoloji, 3, 6-13.

Ba lkau B, Eschwege E, 2003. The diagnosis and classification of diabetes and impaired glucose regulation. In : Pic kup JC, Willia ms G, eds. Te xtbook of diabetes. 3rd ed. Vo l 1. I. Masschusetts, Oxford, Victoria, Be rlin, Turin: Blackwe ll Sc i; Ch.2. 1-2. 13.

Barroso I, Luan J, Middelberg RP, Harding AH, Fran ks PW, Jakes RW, Clayton D, Schafer AJ, O'Rah illy S and Wareham NJ, 2003. Candidate gene association study in type 2 diabetes indicates a role for genes involved in β-cell function as well as insulin action. PLoS Biol; 1, 41-55. Bennett K, Ja mes C, Hussain K, 2010. Pancreatic β-cell KATP channels: Hypoglycaemia and

hyperglycaemia . Rev Endocr Metab Disord, 11, 157-63.

Bentley-Le wis R, Lev koff S, Stuebe A, Seely EW, 2008. GDM: postpartum oppurtunities for the diagnosis and prevention of type 2 diabetes me llitus. Nat Clin Pract Endocrinol Metab, 4, 552-8. Bodhini D, Radha V, Dha r M, Na rayani N and Mohan V, 2007. The rs12255372(G/ T) and

rs7903146(C/T) poly morphis ms of the TCF7L2 gene are associated with type 2 diabetes mellitus in Asian Indians. Metabolism 56, 1174–1178.

45 Brody SC, Ha rris R, Lohr K, 2003. Sc reening for gestational diabetes: a summary of the evidence for

the U.S. Preventive Services Task Force . Obstet Gynecol, 101, 380–92.

Buchanan TA, Metzger BE, Frein kel N, Berg man RN, 1990. Insulin sensitivity and B-cell responsiveness to glucose during late pregnancy in lean and moderately obese women with normal glucose tolerance or mild gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol, 162,1008–1014

Buchanan TA, Xiang AH, Kjos SL, Trigo E, Lee WP, Peters RK , 1999. Antepartum predictors of the development of type 2 diabetes in Latino wo men 11– 26 months after pregnancies complicated by gestational diabetes. Diabetes, 48, 2430–2436.

Buse JB, Polonsky KS, Burant CF , 2008. Type 2 diabetes mellitus, Willia ms Te xtbook of Endocrinology. Kronenberg HM, Melmed S, Po lonsky KS, Larsen PR. 11th Ed, Philadelphia, Saunders Elsevier, 1329-89.

Canbaz B, Dinççağ N, 2010. Diyabetli Gebede Perinatal Sonlan ımlar, Fetal ve Maternal Ko mplikasyonlar, Doğumun Yönetimi, Kutlu M (Ed itör). Gestasyonel Diabetes Mellitus Özel Sayısı. Tü rkiye Klinikleri Endokrinoloji, 3:31-40.

Catalano PM, Tyzb ir ED, Wolfe RR, Calles J, Ro man NM, A mini SB et al, 1993. Carbohydrate metabolism during pregnancy in control subjects and women with ges tational diabetes. Am J Physiol, 264, 60-7.

Centers for Disease Control, 1993. Prenatal care and pregnancies complicated by diabetes. US reporting areas, 1989. MMWR CDC Surve ill Su mm, 42, 119.

Chavali S, Mahajan A, Tabassum R, Dwivedi OP, Chauhan G, Ghosh S, Tandon N and Bharadwa j D, 2011. Association of variants in genes involved in pancreatic Β-ce ll development and function with type 2 d iabetes in North Indians. J Hu m Genet, 56, 695–700.

Cho YM, Kim TH, Lim S, Choi SH, Shin HD, Lee HK, Park KS, Jang HC, 2009. Type 2 diabetes - associated genetic variants discovered in the recent genome-wide association studies are related to gestational diabetes mellitus in the Korean population. Diabetologia, 52, 253–261.

Chutkow WA, Simon MC, Beau MM L, BurantCF, 1996. Cloning, tissue expression, and chromosoma l loca lizat ion of SUR2, the putative drug-binding subunit of cardiac, skeletal muscle, and vascular KATP channels. Diabetes, 45, 1439-45.

Cle ment JP 4th, Kunjilwar K, Gonza les G, Schwanstecher M , Panten U, Aguilar-Bryan L, Bryan J, 1997. Association and stoichio metry of K (ATP) channel subunits. Neuron, 18, 827-38.

Conti LR, Radeke CM, Shyng SL, Vandenberg CA , 2001. Transme mbrane topology of the sulfonylurea receptor SUR1. J Bio l Che m, 276, 41270-8.

Cousins L, 1991. Insulin sensitivity in pregnancy. Diabetes, 2, 39-43.

Dabelea D, Snell-Bergeon JK, Hartsfie ld CL, Bischoff KJ, Ha mman RF, Mc Duffie RS, 2005. Increasing prevalence of gestational diabetes mellitus (GDM ) over t ime and by birth cohort: Kaiser Permanente of Colorado GDM Screening Progra m. Diabetes Care, 28, 579-84.

Delep ine M, Nicolino M, Barrett T, Go la maully M, Lathrop GM, Julie r C, 2000. EIF2A K3 encoding translation initiation factor 2-alpha kinase 3, is mutated in patients with Wolcot t- Rallison syndrome. Nat Genet, 25, 406-9.

Diabetes Genetics Initiat ive of Broad Institute of Harvard and MIT, Lund Universit y, and Novartis Institutes of BioMedical Research, 2007. Geno me-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels. Science, 316, 1331-1336.

Dinççağ N, 2008. Gebelik ve Diyabet. Diyabet Bilimi Dergisi, 6, 208-17.

Dinççağ N, Salman S, Gedik S et al, 2011. Risk on Gestational Diabetes in Turkey, 6th International Symposiu m on Diabetes and Pregnancy ,24-26 March Sa lzburg-Austria.

Dupuis J, Langenberg C, Prokopenko I, Sa xena R, Soran zo N, Jac kson AU et al, 2010. Ne w genetic loci imp licated in fasting glucose homeostasis and their impact on type 2 diabetes risk. Nat Genet, 42, 105-116.

Egeland GM, Skjaerven R, Irgens LM, 2000. Birth characteristics of women who develop gestational diabetes: population based study. BMJ, 321, 545–7.

46 Ekelund M, Shaat N, Almgren P, Anderberg E, Landin-Olsson M, Lyssenko V, Groop L, Be rntorp K, 2012. Genetic predict ion of postpartum diabetes in wo men with gestational diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract, 97, 394–398.

Elbein SC 1997. The genetics of human noninsulin -dependent (type 2) diabetes mellitus. J Nutr, 127, 1891-1896.

Expe rt Co mmittee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus: Report of the expert committee on the diagnosis and classification of d iabetes mellitus , 2003. Diabetes Care, 26, 5-20. Flore z JC, Burtt N, Ba kker PI, Almg ren P, Tuo mi T, Holmkvist J, Gaudet D, Hudson TJ, Schaffner

SF, Da ly MJ, Hirschhorn JN, Groop L, Altshuler D, 2004. Haplotype structure and genotype- phenotype correlations of the sulfonylurea receptor and the islet ATP-sensitive potassium channel gene region. Diabetes, 53, 1360-8.

Gardner DG and Shoback DM, Eds 2007. Greenspan‘s Basic & Clin ical Endocrinology, Mc Graw-Hill Medical, Ne w Yo rk, NY, USA.

Gloyn AL, McCa rthy MI, 2001. The genetics of type 2 diabetes. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 15, 293-308.

Gloyn AL, Pearson ER, Antcliff JF, Proks P, Bru ining GJ, Slingerland AS, Howard N, Srinivasan S, Silva JMCL, Molnes J, Edghill EL, Fray ling TM,Te mp le IK,Mackay D, Shie ld JP, Su mnik Z, van Rhijn A, Wales JK, Clark P, Go rman S, Aisenberg J, Ellard S, Njølstad PR, Ashcroft FM, Hattersley AT, 2004. Activating mutations in the gene encoding the ATP-sensitive potassium-channel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes . New Eng J Med, 350, 1838- 1849.

Gloyn AL, Siddiqu i J and Ella rd S, 2006. Mutations in the genes encoding the pancreatic beta-cell K(ATP) channel subunits Kir6.2 (KCNJ11) and SUR1 (A BCC8) in diabet es me llitus and hyperinsulinism. Hu m Mutat, 27, 220-231.

Gloyn A L, Weedon MN, Owen KR, Turner MJ, Knight BA, Hit man G, Walke r M, Levy JC, Sa mpson M, Ha lford S, McCa rthy MI, Hattersley AT, Frayling TM, 2003. Large-scale association studies of variants in genes encoding the pancreatic β-ce ll KATP channel subunits Kir6.2 (KCNJ11) and SUR1 (ABCC8) confirm that the KCNJ11 E23K variant is associated with type 2 diabetes. Diabetes, 52, 568-72.

Gonen MS, Arikoglu H, Erkoc Kaya D, Ozde mir H, Ipe kci SH, Arslan A, Kay is SA and Gogebakan