UZAK METASTAZ (M)
18 cm ve üstü özefagus
uzunluğu (%) 18 cm. altı özefagus uzunluğu (%) p Özefajit Grade 1 8 (33,3) 7 (31,8) 0,83 Özefajit Grade 2 9 (37,5) 10 (45,5) Özefajit Grade 3 7 (29,2) 5 (22,7)
Tablo 23: Tedavi sonucunda oluşan özefajit derecelerinin hastaların RT alanlarındaki özefagusun uzunluğu ile ilişkisi
Her iki gruptaki hastaların tamamı değerlendirildiğinde, hastalarda oluşan özefajitin dereceleri ile hastaların RT alanlarındaki özefagusun uzunluğu arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır (p:0,83).
KHDAK alt tipi belirli (%)
KHDAK alt tipi belirli değil (%)
Özefajit Grade 1 6 (30,0) 6 (37,5) 0,55
Özefajit Grade 2 7 (35,0) 7 (43,8)
Özefajit Grade 3 7 (35,0) 3 (18,8)
Tablo 24: Tedavi sonucunda oluşan özefajit derecelerinin KHDAK tanılı hastalarda
alt tipinin belirli olma durumunun ilişkisi
Çalışmamızda; KHDAK tanılı 36 hastanın 20’sinin (% 55,6) alt tipi belirlenmişti. Bu hastalar değerlendirildiğinde, oluşan özefajit dereceleri ile KHDAK alt tiplerinin belirli olma durumu arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmamıştır (p:0,55). Alt tipi belirli olan 20 hastanın 13’ü (% 65,0) yassı hücreli karsinom, 7’si (% 35,0) adenokarsinom tanılıydı.
5. TARTIŞMA
Akciğer kanserli hastaların tedavisinde KT, RT, cerrahi ya da kombine tedaviler kullanılır.6 Tedavinin önemli bir kısmını oluşturan torakal radyoterapinin amacı;
komşu normal dokulara uygun RT dozunu verirken, tümöre terapötik aralıktaki en efektif RT dozunu vermektir.57 Akciğer kanseri hastalarına etkili RT dozunu vermek
isterken çeşitli yan etkiler ortaya çıkmaktadır.51,52
Özefagus; santral bölgede olduğu için torakal radyoterapi sırasında önemli ölçüde radyasyona maruz kalmaktadır. Radyoterapinin sebep olduğu akut özefajit; bu görülebilen yan etkilerden biridir.51,52,53 Akut özefajit toksisitesini
önlemek için daha ileri, gelişmiş RT teknikleri (IMRT vb.) kullanılabilir. Ayrıca başka yöntem olarak sükralfat60 veya etiol61 kullanımı da literatürde denenen
ilaçlar arasındadır.
Glutamin; güçlü radyokoruyucu özellikleri olan bir ajandır.55 Biz bu retrospektif
randomize deneysel çalışmamızda, torakal radyoterapi alan akciğer kanseri tanılı hastalarda gelişen radyasyonun sebep olduğu akut özefajitin önlenmesinde oral glutaminin etkinliğini değerlendirdik. Torakal radyoterapi sırasında gelişen akut özefajitin şiddetinin, oral glutamin ile anlamlı şekilde azaldığını gördük.
Literatürlerde, radyasyonla ilgili toksisitelerin önlenmesinde glutamin kullanımı hakkında çelişkili sonuçlar vardır. Hayvan modellerinde, glutamin verilmesi sonucu bakteriyel translokasyon inhibisyonu ile radyasyonun sebep olduğu barsak toksisitesi gecikir ve şiddetinin oluşumunun azaldığı bildirilmiştir. 52,62,63,64
Algara ve arkadaşları, 75 akciğer kanseri hastasında KRT’ nin sebep olduğu, radyasyonun indüklediği akut özefajitin önlenmesinde glutaminin etkin olduğunu kanıtlamışlardır.65
Topkan ve arkadaşlarının yaptığı 41 hasta içeren retrospektif çalışmada, küratif RT ile tedavi gören lokal ileri KHDAK tanılı hastalarda oral glutamin kullanımının, akut özefajit insidansının ve şiddetinin önlenmesinde ve/veya ertelenmesinde yararlı bir rolü olduğu kanıtlanmıştır.52
Literatürle uyumlu olarak bizim çalışmamızda da oral glutamin kullanımı ile radyoterapinin sebep olduğu akut özefajit şiddetinin azaldığını gösterdik.
Dillman ve arkadaşları ile Sause ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmalarda indüksiyon kemoterapisi alan hastalarla sadece RT alan hastalar karşılaştırıldığında hastalar arasında şiddetli akut özefajit insidansı açısından anlamlı değişiklik bulunamamıştır.47,66
Bizim çalışmamızda hastaların eş zamanlı KRT alması ile sadece RT alması karşılaştırıldığında akut özefajit şiddeti açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulamadık. Hasta sayımızın az olması sebebiyle, eşzamanlı KT alan hastalar arasındaki ilaç ve doz açısından belirlenen farklılıklar değerlendirmeye alınamadı. Alınan KT ilaçlarının ve dozlarının akut özefajitle ilişkisini saptamak ve daha spesifik bir değerlendirme sağlamak için daha geniş hasta popülasyonu içeren başka çalışmalara ihtiyaç olduğunu düşünmekteyiz.
Radyasyonun sebep olduğu akut özefajitin insidansı ve şiddeti için RT alan özefagus uzunluğunun tahmini değerini saptamak çelişkili sonuçlara yol açmıştır.67
Ancak Rosenman ve arkadaşlarının yaptığı çalışma ile, 13,5cm’den fazla özefagus uzunluğunun 40 Gy-60 Gy’den fazla RT dozu almasının daha yüksek ciddi akut toksisiteyle ilişkili olduğunu belirtmişlerdir.68
Buna alternatif olarak RT alan özefagus volümünün, radyasyonun sebep olduğu akut özefajitle daha yüksek ihtimalle ilişkili olduğu bazı çalışmalarda gösterilmiştir.52,69,70 3 boyutlu RT cihazı kullanılan çalışmalarda farklı RT dozlarını
alan özefagus volümleri hesaplanıp özefajit ile ilişkisine bakılmıştır. Topkan ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada V55 (55 Gy RT dozu alan özefagus volümü) glutamin verilmeyen hastalardaki radyasyonun sebep olduğu özefajit şiddeti ile ilişkisi olan önemli bir parametre olarak belirtilmiştir.52 Bradley ve arkadaşları ile
Kim ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmalarda özefajit ile daha ilişkili parametre V60 olarak bulunmuştur.69,70 Algara ve arkadaşlarının yaptığı 75 hastayı içeren çalışmaya
göre özefajitle daha fazla ilişkili dozimetrik parametre V50 olarak belirtilmiştir. 50 Gy alan özefagus volümünün % 30 ve daha az olduğu durumda grade 2 özefajit % 22 iken, % 30’dan fazla olduğu durumda ise grade 2 özefajit % 71’e çıkmıştır.65
Bizim çalışmamızda iki boyutlu RT planlaması kullanıldığı için, sadece RT sahasına giren özefagus uzunluğu değerlendirmeye alınabildi. Hastalarımızın özefagus uzunlukları en kısa 14cm, en uzun 21cm olarak ölçüldü. RT sahasına giren özefagus uzunluğunun, radyasyonun sebep olduğu akut özefajitin şiddetinde belirli etkisinin olmadığını, uzunluk farkının istatistiksel olarak anlamlı bulunmadığını belirledik.
Metabolize edilen enteral glutamin, parenteral kullanımı ile karşılaştırıldığında benzer şekilde gelişmiş barsak koruması sağlar. Destek amaçlı glutamin enteral veya parenteral verilmelidir. Aktif tümör büyümesi gibi metabolik stres esnasında günlük 20-40 gram verilir. Kapsül ve hap formları ile toz formu kıyaslandığında toz tercih edilmelidir, çünkü daha ucuz ve daha etkilidir. Kullanımı kolaydır ve daha iyi absorbe edilip, daha iyi tolere edilir. Daha yüksek dozlarda alınabilir, barsak epitelinde koruma sağlar. Oral glutamin özefagus hücre bağlantılarını arttırmak için 3 bölünmüş doz halinde verilir.57,58,59
RT ile oluşan özefagial hasarı onarmak, ertelemek ve önlemek için tedaviden önce glutamin başlanması, tedavi esnasında ve tedavinin sonrasında devam edilmesi bazı çalışmalar tarafından önerilmektedir. 69,70,71
Bu çalışmaları temel alarak bizim çalışmamızda, toz oral glutamin 30gr/gün olacak şekilde torakal RT esnasında başlanıp, RT bittikten sonra 3 hafta devam edilerek tamamlandı ve günlük 3 bölünmüş doz halinde verildi. Hastalar retrospektif tarandığı için oral glutamin RT’den önce başlanamadı. Daha doğru sonuçlar için prospektif olarak yapılan ve daha geniş hasta içeren çalışmalara ihtiyaç olduğunu düşünmekteyiz.
Kozelsky ve arkadaşlarının yaptığı pelvik ve abdominal radyoterapi alan 129 hastayı içeren randomize çalışmada, bir gruba oral glutamin verimiştir, kontrol grubu ile kıyaslandığında radyoterapiye bağlı oluşan daire yoğunluğunda, şiddetinde ve insidansında fark bulamamışlardır.72
Klinik çalışmalarda oral glutamin ve L-alanyl-L-glutamin’in mukoziti özlediği
gösterilmiştir.71,73 Cerchietti ve arkadaşları çift kör randomize çalışma ile, baş boyun
kanserli hastalarda kemoradyoterapinin indüklediği mukoziti intravenöz L-alanyl-L- glutamin verilmesinin önlediğini bulmuşlardır.73 Aynı zamanda başka çalışmalarda
da glutaminin, kemoterapinin indüklediği oral mukoziti önleyici bir rolü olabildiği belirtilmiştir. Ancak bunlara zıt olarak; Van zaanen ve arkadaşları, Jebb ve arkadaşları ile Okuno ve arkadaşlarının yaptığı 3 farklı çalışmada kemoterapinin indüklediği oral mukozitin önlenmesinde verilen oral glutaminin etkinliğinin olmadığı bulunmuştur.74,75,76
Savarese ve arkadaşlarının yaptığı, 23 yıllık insan ve hayvan deneylerinin taranması ile derlenen review çalışmada, oral glutamin kullanımının; KT ile oluşan mukozitin, irinotekan ile ilişkili dairenin, paklitakselin sebep olduğu nöropatinin, yüksek doz KT ve kök hücre transplantasyonu sonucu oluşabilen hepatik venookluziv hastalığın ve antrasiklin kullanımındaki kardiotoksisitenin şiddetini ve insidansını azaltabildiği belirtilmiştir.57
Daniele ve arkadaşları 70 hastayı içeren randomize bir çalışma ile, 18gr/gün verilen oral glutaminin 5-fluorourasile bağlı diareyi azalttığını göstermişlerdir.77
Ayrıca tüm akciğer kanserlerinin yaklaşık % 80-85’ini KHDAK oluşturur.78
Bizim çalışma popülasyonumuzda %78,3 KHDAK histopatolojik tanılı hasta vardı ve bu sonucun literatürle yaklaşık olarak uyumlu olduğu görülmüştür.
KHDAK’ nin alt tiplerine bakıldığında % 30-40’da yassı hücreli karsinom izlenirken, % 20-30 adenokarsinom izlenir.16 Bizim çalışmamızda yassı hücreli
karsinom tipi % 65,0 gibi yüksek bir orandaydı. Çalışmamızdaki toplam 46 olgunun % 84,8’i erkek hastalardan oluşmaktaydı. Yassı hücreli karsinom tipi erkeklerde göreceli olarak daha fazla görülür.2,9 Bu da yassı hücreli karsinom tipinin
çalışmamızda daha yüksek oranda bulunmasını açıklayabilir.
akciğer yerleşimli tümör olduğu bildirilmiştir.2 Bizim çalışmamızda hastalardaki
tümör yerleşiminin % 47,8 olguda (24 hasta) sağ akciğerde, % 52,2 olguda (22 hasta) sol akciğerde olduğu belirlendi. Olgu sayımızın, 463 hastayı kapsayan çalışma ile karşılaştırıldığında, tümör yerleşim dağılımının varyasyon göstermesine olanak sağlamayacak kadar dar olmasına bağlanabilir.
6. SONUÇ
Bu çalışmada; torakal RT alan akciğer kanseri tanılı hastalarda radyasyona bağlı gelişen akut özefajitin önlenmesinde oral glutaminin
etkinliğini araştırmayı amaçladık ve bu retrospektif randomize deneysel çalışmamızda, torakal RT alan akciğer kanseri tanılı hastalarda gelişen, radyoterapinin sebep olduğu akut özefajitin önlenmesinde oral glutaminin etkinliğini değerlendirdik. Çalışma sonuçlarımızla; torakal RT sırasında gelişen akut özefajitin şiddetinin oral glutamin ile azalabileceğini saptadık.
Sonuçlarımızı değerlendirdiğimizde; torakal RT alan hastalarda oral glutaminin, radyoterapinin sebep olduğu akut özefajiti önlemede etkin bir rolü olduğu söylenebilir. Ancak dünya genelinde yapılmış benzer literatürleri, çalışmamızla karşılaştırıp incelediğimizde bu kanıya varabilmek için daha geniş popülasyonlu hasta içeren, prospektif randomize çalışmaların yapılması gerektiği düşüncesindeyiz.