1
TIP FAKÜLTESİ DERS NOTLARI 2022
DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ
Demir eksikliği hem gelişmiş hem de gelişmekte olan toplumlarda önemli bir sağlık sorunu olmaya devam etmektedir. Bugün tüm popülasyonun %10-15 ‘inde demir eksikliği bulunmaktadır. Bu oran kadınlarda 20% civarındadır.
Demir Metabolizması
Demir, tüm hücrelerin işlevinde kritik bir elementtir, dokuların ihtiyaç duyduğu demir miktarı, yaşam boyunca değişiklik gösterir. Bu hayati kritik öneme sahip element aynı zamanda serbest radikaller oluşturan kimyasal reaksiyonlara katılır bu nedenle organizma faydalandığı bu elementten aynı zamanda kendini korumalıdır. Demirin ana rolü, hemoglobinin bir parçası olarak O² taşımaktır. Demir mitokondriyal enzimlerin yapısında rol alır. Demir olmadan hücreler elektron taşıyamaz ve enerji metabolizması kapasitelerini kaybederler. Eritroid hücrelerde hemoglobin sentezi bozulur, bu da anemiye ve dokuya O2 iletiminin azalmasına neden olur. Peki vücutta demir dağılımı nasıldır ? Hemoglobin>Demir depoları>Miyoglobulin ve enzimler>Transferrin şeklinde en fazla bulunduğu dokudan en aza doğru vücutta dağılmıştır.
Diyetten emilen veya depolardan salınan demir, transferrine bağlı olarak plazmada dolaşır. Transferrin, iki demir bağlama bölgesi olan iki loblu bir glikoproteindir. Demir taşıyan transferrin iki formda bulunur: monoferrik (bir demir atomu) veya diferrik (iki demir atomu).
Transferrin tarafından taşınan demirin hemen hemen tamamı eritroid seri üretimi için kemik iliğine (90 dk içinde) iletildiğinden, transferrine bağlı demirin dolaşımdan temizlenme süresi en çok plazma demir düzeyi ve eritroid seri ile ilgili ilik aktivitesinden etkilenir. Eritropoez belirgin şekilde uyarıldığında, demir gerektiren eritroid hücre havuzu artar. Demir eksikliği varlığında demirin plazma klerensi 15 dakika kadar kısadır. Eritropoezin baskılanmasıyla plazma demir düzeyi tipik olarak artar ve klirens süresi birkaç saate kadar uzayabilir. Normal plazma demir düzeyinin 90-100 µg/dL olduğu varsayıldığında, transferrin havuzundan geçen demir miktarı 20-25 mg/gün'dür. Normalde plazma transferrin havuzundan geçen demirin
%80'i yaşlanmış kırmızı hücrelerden geri dönüştürülür. Homeostazı korumak için erkeklerde diyetten ∼1 mg/gün ve kadınlarda 1.4 mg/gün emilim gereklidir. Transferrin satürasyonu %20- 60 arasında tutulduğu ve eritropoez artmadığı sürece demir depolarının kullanımına gerek yoktur. Ancak kan kaybı, diyetle alınan demir eksikliği veya yetersiz demir emiliminde depolardan günde 40 mg’ a kadar demir mobilize edilebilir. Demir-transferrin kompleksi, kemik iliği eritroid hücrelerinin yüzeyindeki spesifik transferrin reseptörleri ile etkileşime girer.
Diferrik transferrin, transferrin reseptörleri için en yüksek afiniteye sahiptir; apotransferrin (demir taşımayan) çok az afiniteye sahiptir. Transferrin reseptörleri vücuttaki birçok dokudaki hücrelerde bulunsa da en fazla sayıda reseptöre sahip olan hücre gelişmekte olan eritroblasttır. Demir içeren transferrin, reseptörü ile etkileşime girdiğinde, kompleks, klatrin kaplı çukurlar yoluyla hücre içine alınır ve demirin düşük pH'ta serbest bırakıldığı asidik bir endozoma taşınır. Demir daha sonra hem sentezi için uygun hale getirilirken, transferrin reseptör kompleksi hücrenin yüzeyine geri dönüştürülür, burada transferrinin büyük kısmı tekrar dolaşıma salınır. Eritroid hücre içinde, hemoglobin sentezi için gereken miktardan fazla olan demir, bir depo proteini olan apoferritine bağlanarak ferritin oluşturur. Bu demir değişimi mekanizması, vücudun transferrin reseptörlerini eksprese eden diğer hücrelerinde, özellikle de demirin hem içeren enzimlere dahil edilebildiği veya depolanabildiği karaciğer parankimal
2 hücrelerinde gerçekleşir. Hemoglobine dahil olan demir daha sonra kemik iliğinden yeni eritrositler salındıkça dolaşıma girer. Demir, eritrosit kütlesinin bir parçası haline geldikten sonra eritrosit ölene kadar yeniden kullanım için uygun hale gelmez. Normal bir bireyde ortalama eritrosit ömrü 120 gündür. Günde %0.8-1 oranında eritrosit sirkülasyona uğrar.
Ömrü tamamlanan eritrosit RES hücreleri tarafından tanınır ve fagosite edilir. RES hücresine girdikten sonra, sindirilen hemoglobin parçalanır, globin ve diğer proteinler amino asit havuzuna geri döner ve demir, dolaşımdaki transferrine sunulduğu RES hücresinin yüzeyine ferroprotin ile geri gönderilir. Her bir mililitre eritrosit 1 mg elemental demir içerdiğinden, yaşlanma yoluyla kaybedilen eritrositin yerine konması için gereken demir miktarı günde 20 mg'dır. Günlük eritrosit üretimi için gereken ilave demir diyetle alınır. Normalde, yetişkin bir erkeğin ihtiyacı karşılamak için günde en az 1 mg elemental demir absorbe edilmesi gerekirken, doğurganlık çağındaki kadınların ortalama 1,4 mg/gündür. Bununla birlikte, maksimum eritropoezin belirgin şekilde uyarılmasıyla demir ihtiyacı altı ila sekiz kat artar.Uyarılmış iliğe demir iletimi yetersizse, iliğin proliferatif yanıtı körelir ve hemoglobin sentezi bozulur. Sonuç, mikrositik, hipokromik aneminin eşlik ettiği hipoproliferatif bir iliktir.
Demir dengesi sıkı bir şekilde kontrol edilir ve sistem demir tekrar kullanmak için tasarlanmıştır. Demir için özel bir boşaltım yolu yoktur, demir;kan kaybı (gastrointestinal kanama, regl veya diğer kanama biçimleri yoluyla),deri, bağırsak ve genitoüriner sistemden epitel hücrelerinin kaybı ile vücuttan atılır. Normal olarak, demir vücuda; yiyeceklerden, ağızdan ya da IV alınan demir ilaçlarından ve kan transfüzyonlarından alınır. Kayıpları telafi etmek için alınması gereken demir miktarı erkeklerde yılda ortalama vücut demir içeriğinin ∼
%10'u ve doğurganlık çağındaki kadınlarda %15'i dir. Demirin biyoyararlanımı gıdanın doğasından etkilenir ve hem demiri (örneğin kırmızı et) en kolay emilir.Gıda ile alınan demirin
%10’u emilir.Demir eksikliği olan bir kişi, demir emilimini et içeren bir diyette bulunan demirin yaklaşık %20'sine kadar artırabilir, ancak vejetaryen bir diyette demirin sadece %5-10'u emilebilir. Fitatlar demir emilimini yaklaşık %50 oranında azaltır. Demir en iyi aç karnın alındığında emilir.
Bebekler, çocuklar ve ergenler, hızla büyüdükleri için diyetle alınan demir vücudun taleplerini karşılayamaz ve fizyolojik demir eksikliği ortaya çıkar. Gebeliğin son iki trimesterinde günlük demir ihtiyacı 5-6 mg'a çıkar ve gebe kadınlara demir takviyesi önerilmelidir. Demir emilimi büyük ölçüde duodenumda ve proksimal ince bağırsakta gerçekleşir . Emilim için demir, lümen hücresi tarafından alınmalıdır. Bu işlem, midenin asidik içeriği ile kolaylaştırılır ve bu da demiri çözelti içinde tutar.
Emici hücrede fırçamsı kenarda, ferrik demir ferriredüktaz tarafından ferröz forma dönüştürülür. DMT-1,(DCT-1, Nramp 2) ile ferröz formdaki demir membran boyunca taşıma, hücre içine taşınır. Bağırsak hücresinin içine girdikten sonra, demir, ferritin olarak depolanabilir veya bazolateral yüzeydedi ferroportin yoluyla plazma transferrine salınmak üzere hücre boyunca taşınabilir. Ferroportinin işlevi, başlıca demir düzenleyici hormon olan hepsidin tarafından negatif olarak düzenlenir. Serbest bırakma sürecinde demir, transferrin bağlanması için ferrik forma oksitleyen başka bir ferroksidaz, hefaestin ile etkileşime girer.
Demir emilimi bir dizi fizyolojik durumdan etkilenir. Eritroid hiperplazi, normal veya artmış demir depoları karşısında bile demir emilimini uyarır ve hepsidin seviyeleri ise ters orantılı olacak şekilde düşüktür. Etkisiz eritropoez ile ilişkili anemisi olan hastalar, aşırı miktarda diyet demirini emer. Bunun altında yatan moleküler mekanizma, eritroblastlarda artan eritroferron (ERFE) üretimidir. ERFE, hepsidin üretimini baskılar ve zamanla bu aşırı demir yüklenmesine ve
3 doku hasarına yol açabilir. Demir eksikliğinde hepsidin seviyeleri demir emilimini arttırmak için düşüktür bunun tersi, sekonder aşırı demir yüklenmesi durumlarında geçerlidir.
Demir Eksikliği Anemisinin Aşamaları
İlk aşama, demir ihtiyacının oral gıda ile alınan demiri absorbe etme yeteneğini aştığı negatif demir dengesidir. Bu aşama, kan kaybı, hamilelik (fetusun eritrosit üretiminin annenin demir sağlama yeteneğini aştığı), adolesanda hızlı büyüme atakları veya yetersiz diyet demir alımı gibi durumlardan kaynaklanır. 10-20 mL/gün'den fazla eritrosit kaybı, bağırsağın normal bir diyetten emebileceği demir miktarından daha fazladır. Bu koşullar altında, demir eksikliği, RES depolama alanlarından demirin mobilizasyonu ile kapatılmaya çalışılır. Bu dönemde serum ferritin seviyesinin yansıttığı demir depoları veya kemik iliği aspirasyonlarında boyanabilir demir görünümü azalır. Demir depoları yeterli ise ve mobilize edilebiliyorsa serum demiri, toplam demir bağlama kapasitesi (TDBK) ve eritrosit protoporfirin seviyeleri normal sınırlar içinde kalır. Bu aşamada eritrosit morfolojisi ve indeksleri normaldir.İkinci aşamada demir depoları tükendiğinde serum demiri düşmeye başlar. Yavaş yavaş, TDBK ve eritrosit protoporfirin seviyeleri artar. Tanım olarak, serum ferritin düzeyi <15 μg/L olduğunda kemik iliği demir depoları yoktur. Serum demiri normal aralıkta kaldığı sürece, azalan demir depolarına rağmen hemoglobin sentezi etkilenmez. Transferrin satürasyonu %15-20'ye düştüğünde hemoglobin sentezi bozulur. Bu, demir eksikliğine rağmen devam eden eritropoez dönemidir. Periferik kan yaymada mikrositik hücrelerin ilk görünümünü ortaya çıkar ve dolaşımda hipokromik retikülositler bulunur. Yavaş yavaş, hemoglobin, demir eksikliği anemisini yansıtacak şekilde düşmeye başlar. Bu aşamada transferrin doygunluğu < %10- 15'tir.HGB 10-13 g/dL iken kemik iliği hipoproliferatiftir. HGB 7-8 g/dL iken hipokromi ve mikrositoz daha belirgin hale gelir, hedef hücreler ve poikilositler pencil cell yaymada giderek daha fazla görünür hale gelir. Şiddetli uzun süreli demir eksikliği anemisinde hipoproliferasyon yerine kemik iliğinde eritroid hiperplazi gelişir.
4 Demir Eksikliği Anemisi Sebepleri ve Risk Faktörleri
Azalmış Demir Emilimi Çölyak Hastalığı H.Pylori
Mide, duodenum ve jejenumu içeren cerrahi Otoimmun gastrit
PPI ve mide asiditesini azaltan ilaçlar
Demire refrakter demir eksikliği anemisi (IRIDA) Kan Kaybı/Demir Kullanımının Arttığı Durumlar Gastrik ülser /gastrit
Uzun ve fazla menstrüel kanama Bebeklik, ergenlik,gebelik ve laktasyon GIS kanserleri
GIS’ i tutan Parazitler
Bleeding disorders such as VWD GIS Telenjiektazileri
Cerrahi Hemodiyaliz
Flebotomi (terapatik ya da donör olarak)
Kan kaybı — Beslenme sorunu olmayan ülkelerde demir eksikliğinin başlıca nedenidir. Aşikar veya gizli olabilir. Sıklıkla gastrointestinal veya jinekolojik kaynaklıdır.
Aşikar kanama -Travmatik kanama -Hematemez veya melena -Hemoptizi
-Ağır adet kanaması -Hamilelik ve doğum -Hematüri
Klinisyenin Dikkatinden Kaçabilecek Durumlar:
-Sık kan bağışı
-Aşırı tanısal kan testi
-Ağır adet kanamasının derecesinin hafife alınması -Emzirme
-Gizli kanama, tipik olarak gastrointestinal (örn. gastrit, malignite, anjiyodisplazi) ancak idrar kayıplarıyla birlikte hemolizi de içerebilir
-Gastrointestinal parazitler
Hamilelik sırasında tipik demir kaybının hamilelik, doğum ve emzirme için yaklaşık 1000 mg olduğu tahmin edilmektedir. Menstrüel kan kayıpları, günde yaklaşık 1 mg demir kaybına neden olur.
Azalmış demir emilimi — Demir,üst gastrointestinal sistemde emilir ve duodenum maksimum absorpsiyon bölgesidir. Bununla birlikte, demir emiliminin etkinliğini çeşitli faktörler belirler.
5 Çölyak hastalığı, atrofik (otoimmün) gastrit, Helicobacter pylori enfeksiyonu ve bariatrik cerrahi gibi durumlarda demir emilimi bozulur.
Diyet – Diyetle alınan hem demiri (bitki kaynaklarından ziyade etten elde edilen demir), hem olmayan demirden daha iyi emilir, ancak her iki kaynak da önemlidir. Vejetaryenlerde demir eksikliği anemisi daha sık görülmektedir. Tanatlar (çayda bulunur), fosfatlar, fitatlar (tam tahıllarda ve tohumlarda bulunan mineral bağlayıcı bileşikler) ve kalsiyum içeriği yüksek gıdalar demir emilimini bozabilir. Ancak demir eksikliği anemisi detaylı tetkik edilmeden anemi bu gıdaların tüketimine bağlanmamalıdır.
İlaçlar - Asidik bir mide ortamı, demirin, özellikle de hem olmayan demirin emilimini kolaylaştırır. Mide asiditesini azaltan ilaçlar, özellikle proton pompa inhibitörleri (PPI'ler), demir emilimini azaltmak için önerilmiştir.
Eritropoietin/eritropoezi uyarıcı ajanlardan sonra yeniden dağılım — Kronik böbrek yetmezliği anemisi için EPO tedavisine verilen yanıt, demir gereksinimleri nedeniyle genellikle mutlak veya fonksiyonel demir eksikliğinin gelişmesine yol açar.
Kalıtsal bozukluklar/IRIDA- TMPRSS6 mutasyonuna bağlı IRIDA – Demir refrakter demir eksikliği anemisi (IRIDA), oral demir emiliminin belirgin şekilde bozulduğu nadir görülen kalıtsal bir hastalıktır. IRIDA, membrana bağlı hemojuvelini parçalayan bir serin proteazı kodlayan TMPRSS6/matriptaz 2 geninin fonksiyon kaybı mutasyonlarından kaynaklanır. TMPRSS6 fonksiyonunun kaybı, bu nedenle, uygun olmayan şekilde yüksek hepsidin seviyeleri nedeniyle demir eksikliğine neden olur.
SLC11A2 mutasyonu – Demir eksikliği anemisi, iki değerlikli metal taşıyıcı DMT1'i kodlayan SLC11A2 geninde mutasyonları olan kişilerde de tanımlanmıştır.
Demir Eksikliği Anemisi olan Hastalarda Klinik
Hastalar sıklıkla;solukluk, halsizlik, yorgunluk,tırnaklarda kırılma, kaşık tırnak (koilonichia) saç dökülmesi, dikkat eksikliği, yutma güçlüğü, hematemez, hematokezya, huzursuz bacak sendromu ile başvururlar. İleri yaşta veya kardiyak performansı düşük olan hastalar nefes darlığı, periferik ödem, çarpıntı yakınmaları ön planda olarak başvurmaktadırlar.
Hastaların bir kısmında dudak kenarlarında döküntülü çatlaklar izlenir buna cheliosis denir.
Pika, gıda olmayan maddeleri yeme arzusu demektir. Bu maddeler, kil,kağıt ürünleri,mısır nişastası, çamaşır nişastası,kül, odun kömürü,kahve, demir veya buz (pagofaji) olabilir.
Demir Eksikliği Anemisinde Laboratuvar
Serum Demiri ve TDBK ,serum demir düzeyi, transferrine bağlı dolaşımdaki demir miktarını temsil eder. TDBK, dolaşımdaki transferinin dolaylı bir ölçüsüdür. Serum demiri için normal aralık 50–150 μg/dL'dir; TDBK için normal aralık 300–360 μg/dL'dir. Normalde %25-50 olan transferrin saturasyonu: serum demir × 100 ÷ TIBC. Demir eksikliği durumlarında ,transferrin satürasyonu <%20’ dir. Transferrin doygunluğunun >%50 olması, transferrine bağlı demirin orantısız bir miktarının eritroid olmayan dokulara verildiğini gösterir. Bu durumda dokuda aşırı demir yüklenmesi meydana gelebilir. Serbest demir hücreler için toksiktir. Hücreler içinde demir, proteine kompleks halinde ferritin veya hemosiderin olarak depolanır. Apoferritin, serbest demiri bağlar ferrik halde saklar. Ferritin, RES hücrelerinde biriktikçe, hemosiderin olarak protein agregatları oluşur. Ferritin veya hemosiderin içindeki
6 demir, RES hücreleri tarafından salınmak üzere ekstrakte edilebilir. Fizyolojik şartlarda serum ferritin düzeyi, toplam vücut demir depoları ile ilişkilidir; serum ferritin düzeyi, demir depolarını tahmin etmek için en uygun laboratuvar testidir. Ferritin için normal değer, bireyin yaşına ve cinsiyetine göre değişmekle birlikte 40 ng/mL altı demir eksikliği olarak kabul edilmelidir. Kemik iliği biyopsisi tanıda oldukça değerli (kemik iliğinde prusya mavisi ile boyanma olmaz) olmakla beraber rutin pratikte demir eksikliği anemisi tanısı koymak için kesinlikle kullanılmaz. Eritrosit protoporfirin düzeyi, hem sentezine giden yolda bir ara maddedir. Hem sentezinin bozulduğu koşullar altında, protoporfirin kırmızı hücre içinde birikir.
Normalde <30 μg/dL eritrosittir. Demir eksikliğinde >100 μg/dL değerleri görülür. Artmış eritrosit protoporfirin düzeylerinin en yaygın nedenleri mutlak veya nispi demir eksikliği ve kurşun zehirlenmesidir. Transferrin proteini düzeylerinin yükseldiği bir başka durum da mutlak demir eksikliğidir. Normal değerler 4-9 μg/L'dir.
Demir Eksikliği Anemisi Tedavi
Sadece demir eksikliği anemisi değil tüm anemik durumlarda tedavi hastaya göre planlanır. Genç bir kadın 7 g/dL HGB ‘i tolere ederken, 80 yaşında kalp yetmezliği olan bir hasta 9 g/dL anemiyi tolere edemeyebilir. Yine aneminin oluş hızı da semptomların farklı prezente olmasına sebep olur. Travma sonrası akut olarak 3 g/dL ‘lik bir kayıp kişiyi senkop ve bilinç kaybına kadar götürebilir. Demir eksikliği anemisi olan bir hastayı eğer vital bulguları stabil ise hasta durumu uzun zamandan beri tolere ediyorsa oral demir preperatları ile tedavi etmek esastır. Oral demir Fe+2 olarak aç karnına alınmalıdır.Oral demir ile etdavi 3-6 ay kadar sürer.
Ancak hastada oral demire intolerans,malabsorbsiyon ya da hızla HGB düzeltilmesi gerekliliği söz konusu ise IV demir preperatları kullanılabilir. IV demir tedavisi 5 günde tamamlanır. Şayet hastanın vital bulguları stabil değil ise ya da HGB değeri anormal derecede düşük ise (< 7 g/dL) hastaya eritrosit transfüzyonu yapmak gereklidir.
1. Oral Demir Tedavisi: Malabsorbsiyonu olmayan bir hastada oral demir ile tedavi genellikle yeterlidir. Demir açısından zengin gıdaların diyet alımını teşvik etmek de yararlıdır. Bunlar; başlıca kırmızı et olmak üzere istiridye, barbunya, tam buğday ekmeği karaciğer, hindi, ton balığı, yumurta, karides, fıstık ezmesi, mercimek ve fasulye ‘dir.Çok sayıda oral demir takviyesi preparatı mevcuttur. Genellikle hepsi iyi emilir ve tedavide etkilidir. Gün aşırı tedavi esastır. Yani hasta bir gün demir preperatının aç karnına sabah uyanınca alır ertesi günü almaz bu şekilde 3 -6 aylık bir tedavi verilir.
- Ferrik maltoz - Ferröz fumarat - Ferrik glukonat - Ferröz sülfat
- Polisakkarid demir kompleksleri
Bu ilaçların farklı ve çok sayıda ticari formları vardır. Elementer demir miktarları ticari müstehzarına bakılıp tespit edilebilir. Oral demir preperatları boş mideye alınmalıdır. Enterik kaplı tabletlerin emiliminin daha az olduğu düşünülür. C vitaminin demir emilimi üzerine anlamlı etkisi olmadığı yönünde çalışmalar vardır.
Oral demir ilaçları çeşitli GIS semptomlarına yol açabilir. Gastrik yanma,kabızlık sık görülen yan etkilerdir.
7 2. Parenteral Demir Tedavisi: Parenteral demir tedavisi şu durumlarda planlanabilir.
- Malabsorbsiyon
- Hızlı ve kısa sürede tedavi
- Devam eden kan kaybı ( örn:GIS telenjiektazileri, menometroraji) - Oral demire intolerans
- Cerrahi öncesi IV demir replasmanı amacıyla
Sık kullanılan IV demir preperatları; ferric glukonat, demir sükroz,ferumoksitol, , ferrik karboksimaltoz,demir dekstrandır.
*** IV demir alerjik reaksiyon riski nedeniyle mutlaka acil müdahale imkanı olan hastanelerde uygulanmalıdır. Her preperat için infüzyon süreleri farklıdır. IV demir hesaplamak için karmaşık formüller vardır. Bunlardan birini kullanabiliriz. Çoğu hasta için 2- 3 amp ( max. 1500 mg demir karboksimaltoz ) yeterli olacaktır. HGB değeri 6 hafta sonra yükselmiş olur yani IV demir verdikten sonra HGB üzerindeki etkisini 6 hafta sonra görürsünüz. Ancak ilk dozla birlikte hastanın halsizliği azalmaya,iştahı artmaya başlar.
İhtiyaç Duyulan Demir = Vücut ağırlığı (kg) × 2,3 × (15 – hastanın hemoglobini, g/dL) + 500 veya 1000 mg (depo için)
3. Eritrosit Transfuzyonu: Transfüzyon tedavisi kardiyovasküler instabil, sürekli ve aşırı kan kaybı olan hastalar için gerekli olur. Demir eksikliği anemisinde transfüzyon tedavisine dikkatle karar verilmelidir.
