ORTA KULAK CERRAHĠSĠ ANESTEZĠSĠNDE HEMODĠNAMĠK STABĠLĠTE SAĞLAMADA ESMOLOL HCL ĠLE DEKSMEDETOMĠDĠN HCL ÜN ETKĠNLĠKLERĠNĠN KARġILAġTIRILMASI

T.C.

ÇUKUROVA ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ

ANESTEZĠYOLOJĠ VE REANĠMASYON ANABĠLĠM DALI

ORTA KULAK CERRAHĠSĠ ANESTEZĠSĠNDE

HEMODĠNAMĠK STABĠLĠTE SAĞLAMADA ESMOLOL HCL ĠLE DEKSMEDETOMĠDĠN HCL’ÜN

ETKĠNLĠKLERĠNĠN KARġILAġTIRILMASI

Dr. Hulusi KILIÇ

UZMANLIK TEZĠ

TEZ DANIġMANI

Doç. Dr. Mehmet ÖZALEVLĠ

ADANA - 2011

TEġEKKÜR

Anesteziyoloji ve Reanimasyon uzmanlığı eğitimim süresince katkılarını esirgemeyen, tezimin hazırlanmasında bana yardımcı olan değerli hocam ve tez danışmanım Anesteziyoloji ve Reanimasyon Anabilim Dalı öğretim üyesi Doç. Dr.

Mehmet ÖZALEVLİ’ye, tezimin ve eğitim sürecimin her aşamasında sunduğu katkılardan dolayı Anabilim Dalı öğretim üyesi Doç. Dr. Yasemin GÜNEŞ’e, eğitimimdeki katkılarından dolayı başta Anesteziyoloji ve Reanimasyon Anabilim Dalı başkanı Prof. Dr. Geylan IŞIK olmak üzere Anabilim Dalı öğretim üyeleri Prof. Dr.

Dilek ÖZCENGİZ’e, Prof. Dr. Hayri ÖZBEK’e, Prof. Dr. Hakkı ÜNLÜGENÇ’e, Doç.

Dr. Murat GÜNDÜZ’e ve Uzm. Dr. Mediha TÜRKTAN’a teşekkürü borç bilirim.

Kısa süre önce emekli olarak Anabilim Dalı’ndaki görevinden ayrılan Prof. Dr.

Tayfun GÜLER’e de eğitim sürecimdeki katkısından dolayı teşekkürü borç bilirim.

Tez dönemimdeki katkılarından dolayı, Kulak Burun Boğaz Ana Bilim Dalı öğretim üyesi hocalarıma ve araştırma görevlisi doktor arkadaşlarıma teşekkür ederim.

Tez çalışmalarımın hasta takip aşamasındaki katkılarından dolayı Anesteziyoloji ve Reanimasyon Anabilim Dalı araştırma görevlisi arkadaşlarım Dr. H. Kahveci, Dr. İ.

Yılmaz, Dr. N. Seriner, Dr. İ. Dolgun, Dr. Ö. Kuşçu, Dr. G.Akıncı, Dr. Ü. Kara, Dr. E.

Yavuz’a teşekkür ederim.

Yorucu ve zorlu uzmanlık eğitimim süresince aile ortamını paylaştığımız araştırma görevlisi arkadaşlarıma, anestezi teknisyeni, ameliyathane hemşiresi ve personeli arkadaşlarıma teşekkür ederim. Eğitim süremin son iki yılı içerisindeki Reanimasyon ve Algoloji Bilim dallarındaki rotasyonlarımda birlikte çalıştığım hemşire ve personel arkadaşlarıma teşekkür ederim.

Hayatımın kritik safhalarında verdikleri koşulsuz destekle zorlu engelleri aşmamı sağlayan, varlıklarıyla kuvvet bulduğum sevgili annem, babam ve kardeşime teşekkür ederim.

Ve başta bitmek bilmeyen nöbetler olmak üzere, bir doktorla evli olmanın tüm sıkıntılarına sabırla göğüs geren, tez çalışmalarım süresince değerli katkılarıyla en az benim kadar yorulan, acısıyla, tatlısıyla hayatı birlikte paylaştığım sevgili eşim Ayşe’ye müteşekkirim.

Dr. Hulusi KILIÇ

ĠÇĠNDEKĠLER

TEŞEKKÜR ... I İÇİNDEKİLER ... II TABLO LİSTESİ ... IV ŞEKİL LİSTESİ ... V KISALTMALAR LİSTESİ ... VI ÖZET ve ANAHTAR KELİMELER ... VII ABSTRACT and KEYWORDS ... VIII

1. GİRİŞ ve AMAÇ ... 1

2. GENEL BİLGİLER ... 3

2.1. Kulak ... 3

2.2. Timpanoplasti ... 4

2.3. Orta Kulak Cerrahisinde Anestezi ... 5

2.4. Kontrollü Hipotansiyon ... 6

2.4.1. Hipotansiyonun Organ Fonksiyonlarına Etkisi ... 6

2.4.1.1. Santral Sinir Sistemi ... 6

2.4.1.2. Solunum Sistemi ... 7

2.4.1.3. Kardiyovasküler Sistem ... 7

2.4.1.4. Üriner Sistem ... 7

2.4.1.5. Karaciğer ... 7

2.4.2. Hipotansiyon Oluşturma Yöntemleri ... 8

2.4.3. Kontrollü Hipotansiyonun Uygulama Yerleri ... 10

2.4.4. Kontrollü Hipotansiyonun Kontrendikasyonları ... 10

2.4.5 Uygulamada Dikkat Edilecek Konular ... 10

2.4.6. Kontrollü Hipotansiyonun Komplikasyonları ... 11

2.5. β -Adrenerjik Blokerler ... 11

2.5.1. β -Adrenerjik Reseptörler ... 11

2.5.2. β -Adrenerjik Bloker İlaçlar ... 12

2.5.3. β -Adrenerjik Blokerlerin Özellikleri ... 13

2.5.4. β -adrenerjik Blokerlerin Kullanıldığı Yerler ... 13

2.5.5. β -adrenerjik Blokerlerin Yan Etkileri ... 14

2.6. Esmolol ... 14

2.6.1. Farmakokinetik ve Metabolizma ... 14

2.6.2. Farmakodinami ve Anestezide Kullanıldığı Alanlar ... 15

2.6.3. Yan Etkileri ... 16

2.6.4. Kontrendikasyonları ... 17

2.7. α- Adrenerjik Reseptör Agonistleri ... 17

2.7.1. α- Adrenerjik Reseptörler ... 17

2.7.2. α₂ Agonistler ... 18

2.8. Deksmedetomidin ... 18

2.8.1. Farmakokinetik ve Metabolizma ... 19

2.8.2. Farmakodinami ... 19

2.8.3. Sistemlere Etkisi ... 20

2.8.3.1. Kardiovasküler Sistem ... 20

2.8.3.2. Solunum Sistemi ... 22

2.8.3.3. Sedasyon, Anksiyolizis ve Analjezi ... 22

2.8.3.4. Endokrin Sistem ... 23

2.8.4. Endikasyonları, Doz Ayarlaması, Yan Etkileri ... 23

3. GEREÇ VE YÖNTEM ... 25

4. BULGULAR ... 29

4.1. Demografik Özellikler ... 29

4.2. Preoperatif ve Postoperatif Biyokimyasal Ölçümler ... 29

4.3. Preoperatif ve Postoperatif Parsiyel Arteryel Oksijen Basıncı Değerleri ... 31

4.4. Periferik Oksijen Saturasyonu Değerleri ... 32

4.5. Hemodinamik Değişikler ... 32

4.5.1. Grupların Ortalama Arter Basıncı Değerleri ... 32

4.5.2. Grupların Kalp Atım Hızı Değerleri ... 34

4.6. Cerrahi Saha Temizliği ... 37

4.7. Sevofluran Tüketimi ... 38

5. TARTIŞMA ... 40

6. SONUÇ ... 46

KAYNAKLAR ... 47

ÖZGEÇMİŞ ... 52

TABLO LĠSTESĠ

Tablo No Sayfa No

Tablo 1. β -adrenerjik Blokerlerin Özellikleri ... 13

Tablo 2. Grupların Demografik Özellikleri ... 29

Tablo 3. Grupların Preoperatif Biyokimyasal Tetkikleri ... 29

Tablo 4. Grupların Postoperatif Biyokimyasal Tetkiklerinin KarĢılaĢtırılması ... 30

Tablo 5. Grupların Preoperatif ve Postoperatif Biyokimyasal Tetkiklerinin KarĢılaĢtırılması ... 31

Tablo 6. Grupların Parsiyel Arteryel Oksijen Basıncı Değerleri Açısından KarĢılaĢtırılması ... 31

Tablo 7. Gruplarda Periferik Oksijen Saturasyon Değerlerinin KarĢılaĢtırılması ... 32

Tablo 8. Grupların Preoperatif ve Peroperatif Ortalama Arter Basıncı Değerleri ... 33

Tablo 9. Grupların Postoperatif Ortalama Arteryel Kan Basıncı Değerleri ... 34

Tablo 10. Grupların Preoperatif ve Peroperatif Dönemlerde Kalp Atım Hızı Değerleri ... 35

Tablo 11. Grupların Postoperatif Kalp Atım Hızı Değerleri ... 36

Tablo 12. Grupların Altı Nokta Skalasına Göre Kanama Skoru Değerleri ... 38

Tablo 13. Grupların Peroperatif Dönemdeki Sevofluran Tüketimleri ... 38

ġEKĠL LĠSTESĠ

ġekil No Sayfa No

ġekil 1. Kulağın anatomik yapısı ... 4

ġekil 2. Esmololun kimyasal yapısı ... 14

ġekil 3. Deksmedetomidinin kimyasal yapısı ... 19

ġekil 4. Grupların preoperatif, peroperatif ve postoperatif kalp atım hızı değerleri ... 37

ġekil 5. Grupların operasyon süresince sevofluran tüketimleri... 39

KISALTMALAR LĠSTESĠ

SAB : Sistolik Arteryel Kan Basıncı OAB : Ortalama Arteryel Kan Basıncı DAB : Diastolik Arteryel Kan Basıncı KAH : Kalp Atım Hızı

ALT : Alanin Aminotransferaz AST : Aspartat Aminotransferaz

BUN : Kan Üre Azotu (Blood Urea Nitrogen) I.V. : İntravenöz

I.M. : İntramüsküler EEG : Elektroensefalografi EKG : Elektrokardiyografi

ACE : Anjiotensin Dönüştürücü Enzim IPPV : Aralıklı Pozitif Basınçlı Ventilasyon PEEP : Ekspiryum Sonu Pozitif Basınç BPB : Beyin Perfüzyon Basıncı KIB : Kafa İçi Basınç

MAC : Minimal Alveolar Konsantrasyon PaO2 : Parsiyel Arteryel Oksijen Basıncı SpO2 : Periferik Oksijen Saturasyonu PCO2 : Parsiyel Karbondioksit Basıncı PO2 : Parsiyel Oksijen Basıncı SD : Standart Sapma

Med. : Medyan Min. : Minimum Maks. : Maksimum Ort. : Ortalama

ÖZET

Orta Kulak Cerrahisi Anestezisinde Hemodinamik Stabilite Sağlamada Esmolol HCL Ġle Deksmedetomidin HCL’ün Etkinliklerinin KarĢılaĢtırılması

Amaç: Orta kulak cerrahisinde hipotansif anestezi, kanama miktarını azaltmak, daha iyi bir cerrahi görüş kalitesi sağlamak için çeşitli ajanlarla sıklıkla uygulanmaktadır. Çalışmamızda timpanoplasti cerrahisi uygulanan hastalarda 55-70 mmHg aralığında bir kontrollü hipotansiyon hedeflenerek, esmolol ve deksmedetomidin’in hemodinamik stabilite sağlamadaki etkinlikleri, renal ve hepatik fonksiyonlara etkileri karşılaştırıldı.

Gereç ve Yöntem: Çalışmamıza timpanoplasti cerrahisi uygulanan ASA І grubu 18-65 yaş arası 40 olgu alındı. Olgular rastgele iki gruba ayrıldı. Birinci gruba (n=20) (Grup E); genel anestezi uygulamasından önce 500 mcg/kg/dk. esmolol yüklemesi 1 dakika içinde uygulandı. Ardından ilk 5 dakikada 50 mcg/kg/dk, 5.dakikadan cilt kapanmasına geçinceye kadar 250 mcg/kg/dk. esmolol idame infüzyonu başlandı. İkinci gruba (n=20) (Grup D) genel anestezi uygulamasından önce 10 dakika süreyle 1 mcg/kg. deksmedetomidin yükleme dozu uygulandı. Ardından 0,5 mcg/kg/dk. idame dozu başlandı. Her iki grupta da genel anestezi indüksiyonu 3-7 mg/kg tiyopental, 0,1 mg/kg vekuronyum, %2 sevofluran, %35 O₂ %65 N₂O ile yapıldı. Tüm olgularda preoperatif, peroperatif, postoperatif hemodinamik veriler (OAB, KAH), kanama skorları, preoperatif, postoperatif BUN, Kreatinin, ALT, AST, sevofluran tüketimi, preoperatif ve postoperatif PaO_2, SpO₂ değerleri kaydedildi.

Bulgular: Grupların preoperatif ve intaroperatif hemodinamik parametreleri benzer olup, postoperatif kalp atım hızı Grup D’ de anlamlı olarak düşüktü. Grupların preoperatif ve postoperatif BUN, Kreatinin, ALT, AST değerleri benzer olup, Grup E’de postoperatif BUN ve Kreatinin değerleri preoperatif döneme göre daha düşük seyretti. Grup E’de kanama skorları daha düşük, dolayısıyla cerrahi görüş kalitesi daha yüksekti.(p<0,05) Her iki grupta da Sevofluran tüketimi intraoperatif dönem içinde anlamlı bir düşüş göstermekle beraber (p<0,001) Grup E’de Sevofluran tüketimi anlamlı olarak daha düşüktü. (p<0,05)

Sonuç: Orta kulak cerrahisindeki kontrollü hipotansiyon uygulamasında esmolol ve deksmedetomidin ile ideal bir hemodinamik stabilite sağlandığı, her ikisiyle de renal ve hepatik fonksiyonlardaki değişikliklerin benzer olduğu, cerrahi saha görüş kalitesinin esmolol ile daha etkin sağlandığı ve sevofluran tüketiminin esmolol grubunda daha az olduğu kanısına varıldı.

Anahtar Kelimeler: Orta kulak cerrahisi, Esmolol, Deksmedetomidin, Hipotansif anestezi, Kontrollü hipotansiyon, Renal ve hepatik fonksiyon, Sevofluran

ABSTRACT

Comparison between Effectiveness of Esmolol HCL and Dexmedetomidine HCL to Provide Hemodynamic Stability during Anesthesia of Middle Ear Surgery

Purpose: Hypotensive anesthesia is frequently implemented with different agents to reduce the amount of bleeding and to provide a better quality of surgical field vision in middle ear surgery. In our study, the efficiency of esmolol and dexmedetomidin in providing a hemodynamic stability, their effects on renal and hepatic functions were compared by aiming at a controlled hypotension between 55-70 mmHg on patients having tympanoplasty surgery.

Material and Method: 40 cases from ASA I aged between 18-65, who had tympanoplasty surgery, were taken. These cases were classified into two groups randomly. 500 mcg/kg/dk. esmolol was given to the first group (n=20) (Grup E) in 5 minutes before general anesthesia. 50 mcg/kg/dk maintenance infusion of esmolol during the following five minutes, and 250 mcg/kg/dk maintenance infusion of esmolol from fifth minutes to the closure of the skin were given. 1 mcg/kg. of dexmedetomidin was given to the second group (n=20) (Grup D) for every ten minutes before general anesthesia. Immediately after, 0,5 mcg/kg/dk of maintenance dose was given. In both groups, induction of general anesthesia was implemented with 3-7 mg/kg thiopental, 0,1 mg/kg vecuroniom, 2 % sevofluran, 35 % O2 and 65 % N2O. Preoperative, peroperative and postoperative data (MAP, HR), bleeding scores, preoperative, postoperative BUN, Creatinine, ALT, AST , sevofluran consumption, and preoperative- postoperative PaO2, SpO2 parameters were recorded in all cases.

Results: Preoperative and intraoperative hemodynamic parameters of groups were similar. Postoperative heart rate was relatively low in Group D. Preoperative and postoperative BUN, Creatinine, ALT, AST parameters were similar, but postoperative BUN and Creatinine parameters in Group E progressed in a lower way compared with preoperative period provided that staying within normal limits. Bleeding scores were relatively lower in Group E. Therefore, quality of surgical vision was better. (p<0,05) With that Sevofluran consumption decreased noticeably in intraoperative period in both groups (p<0,001), Sevofluran consumption was relatively lower in Group E. (p<0,05)

Conclusion: It was concluded that an ideal hemodynamic stability was provided with esmolol and dexmedetomidin in application of controlled hypotension in middle ear surgery, there was no change in renal and hepatic functions with both of them, the quality of surgical field vision was provided more effectively with esmolol and there was less sevofluran consumption in group of esmolol.

Key Words: Middle ear surgery, Esmolol, Dexmedetomidin, Hypotensive Anesthesia, Controlled Hypotension, Renal and hepatic functions, Sevofluran

1. GĠRĠġ ve AMAÇ

Kulak zarı onarımı olarak da adlandırılan timpanoplasti, perfore timpanik zarın veya orta kulağın küçük kemiklerinin ( incus, stapes, malleus) rekonstrüksiyonu esasına dayanır. Kulak zarı perforasyonu çoğunlukla kronik otit’ten, daha az sıklıkla travmadan kaynaklanır. Timpanik membran üç katmanlı bir yapıdır. Dış ve iç katmanlar epitel hücrelerinden oluşur. Perforasyonlar elastik kollajen lifler içeren orta katmandaki defektler sonucu oluşur. Küçük perforasyonlar genellikle spontan olarak iyileşir. Eğer defekt nispeten büyükse, kan akımı zayıfsa veya iyileşme sürecinde enfeksiyon gelişirse spontan düzelme güçleşir, mikrocerrahi kaçınılmaz olur. Timpanik membran greftleri genellikle bir venden ya da fasya dokusundan alınır, sentetik greftler de kullanılabilir.¹

Timpanoplasti kavramı ilk kez, 1950’li yıllarda Wullstein ve Zöllner tarafından ortaya atılmıştır. Bu kavramla birlikte kulak zarı, kemikçik zinciri ve mastoid kemiğe yönelik daha fonksiyonel ameliyatlar yapılmaya ve geliştirilmeye başlanmıştır.

Orta kulak ameliyatları; peroperatuar fasiyal sinirin ortaya konulması sırasında spontan hareketlerin mutlak kaybının gerekli olması, azot protoksitin orta kulaktaki etkileri, hava embolisi gelişme olasılığı, mikrocerrahi sırasında kanama kontrolu gibi anestezi açısından dikkat edilmesi gereken bazı özelliklere sahip girişimlerdir.¹ Peroperatuar alınan fasya greftinin yerine konulması ve manipulasyonu sırasında bölgede konjesyonun engellenmesi gerekir, azot protoksit greftin gerginliğini artırarak uygun olan pozisyonunun bozulmasına yol açabileceğinden kesilmesi gereklidir. Ancak azot protoksitin kesilmesi tek başına greftin konulması sırasında pek yeterli olmamaktadır. Cerrahi sahadaki konjesyonun önlenmesi; hem mikrocerrahi uygulanmasını, hem de fasia greftinin manipulasyonunu kolaylaştırır ve büyük önem taşır.^3,4,5

Orta kulak cerrahisi sırasında kanama kontrolü sağlanması için çeşitli yöntemler vardır (Örn: lokal vazokonstrüktör kullanımı, kontrollü hipotansiyon uygulanması).

Kontrollü hipotansiyon, kanamayı azaltıp cerraha iyi bir görüş alanı sağlamak amacıyla beyin cerrahisi, orta kulak cerrahisi ve burun cerrahisinde sıklıkla uygulanmaktadır.^6,7,8 Kontrollü hipotansiyon, arteriyel kan basıncının bilinçli ve geri dönüşümlü olarak normal değerinin yaklaşık %50’sinin altına veya ortalama arteriyel kan basıncının (OAB) en az 50mmHg değerine kadar düşürülmesidir. Bu işlemin çeşitli

yöntemlerle sağlanması ise hipotansif anestezi olarak bilinmektedir.^7,9 Hipotansif anestezinin sağlanmasında volatil anestezikler, beta blokerler, nitrogliserin, sodyum nitroprussid, adenozin, trimetafan, hidralazin, μ opioid reseptör agonisti remifentanil, α2 agonistler gibi seçenekler mevcuttur. Bu ilaçlara bağlı olarak refleks taşikardi, rebound hipertansiyon, taşiflaksi, myokard depresyonu, oluşturulan kontrollü hipotansiyonun veya ilaçların doğrudan renal ve hepatik fonksiyonlara zarar vermesi gibi istenmeyen etkiler meydana gelebilir.

Çalışmamızda, timpanoplasti operasyonu uygulanacak olgularda esmolol ve deksmedetomidin ile oluşturulan kontrollü hipotansiyonda hepatik ve renal fonksiyonların, oksijenizasyonun, cerrahi saha temizliğinin ve sevofluran tüketiminin karşılaştırılması amaçlandı.

2. GENEL BĠLGĠLER

2.1. Kulak

Bir işitme ve denge organı olan kulak; anatomik ve fonksiyonel olarak dış, orta ve iç kulak olmak üzere üçe ayrılır.

Dış kulak; timpanik membranın lateralinde kalan kısımdır. Dış kulak timpanik membranı dışarıdan gelecek zararlardan korur, ses dalgalarını toplar ve sesin lokalize edilmesinde rol oynar.

İç kulak;işlevi mekanik enerjiyi sinirsel uyarıya dönüştürmek olan sıvı ile dolu bir labirenti içerir. Denge organları olan utrikül ve sakkülü barındıran vestibül, semisirküler kanallar ve ses dalgalarını nöral impulslara dönüştüren koklea iç kulakta bulunur.

Orta kulak; havalı bir bölge olup, tuba östaki aracılığı ile nazofarenksle ilişkilidir. Lateralde timpanik membranla örtülüdür. Ses dalgalarını timpanik membrandan iç kulağa iletir ve amplifiye eder. Hava ortamından aldığı ses dalgalarını membranöz labirentin sıvı ortamına transfer ederken, stapes tabanına doğru arttırarak iletir.

Timpanik membran ovoid yapıda olup, lateralde squamöz epitel tabakası, medialde respiratuar epitel ve arada fibröz tabaka olmak üzere toplam 3 katmandan oluşur. Fibröz tabaka laterale doğru kalınlaşır ve anulusu oluşturur. Anulus tamamlanmamış bir halka olarak zarın kemiğe tutunmasını sağlar. Malleusun kısa kolundan öne ve arkaya doğru uzanan plikaların üstünde kalan bölgede annulusun eksik olduğu alana pars flaccida denir. Plikaların altında ve zarın büyük kısmını oluşturan alana ise pars tensa denir.

Orta kulakta ses iletiminin düzenlenmesinden sorumlu olan 3 küçük kemikçik bulunur. Bunlar; lateralden mediale doğru malleus, inkus, stapes olarak adlandırılır.

Malleusun kısa ve uzun kolu timpanik membran ile ilişkilidir ve fiziki muayenede kolayca görülebilir. İnkusun uzun kolu, bazen timpanik membranın arkasında posterosuperior kadranda rahatça görülür. Stapes tabanı, iç kulak sıvısı ile direkt ilişkidedir.

Orta kulak boşluğu epitimpanum, mezotimpanum, protimpanum ve hipotimpanum olmak üzere bölgelere ayrılır. Epitimpanum timpanik membranın

superiorunda kalan bölgedir. İnkusu ve malleusun başını içerir. Mezotimpanum ise timpanik membranla aynı seviyede olan bölgedir. Fasiyal sinir bir kemik kanal ile örtülü olarak posterosuperiyor kadrandan geçer, daha sonra aşağıya doğru orta kulak ve mastoid hücreleri arasında devam eder. Östaki tüpü protimpanumdan çıkar ve karotis arterine yakın seyreder, hipotimpanumda ise bulbus bulunur.²

ġekil 1. Kulağın anatomik yapısı

Bu bölümde, çalışma konusuyla bağlantılı olarak timpanoplasti operasyonundan, orta kulak cerrahisi anestezisinden ve orta kulak cerrahisindeki hipotansif anesteziden bahsedilecektir.

2.2. Timpanoplasti

Timpanoplasti kronik otitis media ve sekellerinde uygulanan, orta kulağa yönelik cerrahi girişimlere verilen genel addır. Orta kulaktaki hastalığa veya hastalığa bağlı gelişen harabiyetin türlerine göre, yapılan cerrahi girişim de değişir. Orta kulak ve mastoid sistemdeki patoloji mukozanın ve orta kulaktaki kemikçiklerin tamamen kuru olduğu santral bir kulak zarı perforasyonundan, tüm zarın, orta kulaktaki kemikçiklerin harap olduğu, hatta kimi zaman fasiyal paralizi, menenjit, beyin absesi gibi komplikasyonların gözlendiği kolesteatoma kadar değişebilir. İlk durumda sadece perfore kulak zarının onarıldığı basit bir miringoplasti ( en basit timpanoplasti tipi ) yeterli iken, ikinci durumda orta kulak ve dış kulak mastoid sistemin tek bir boşluk haline getirildiği radikal masteidektomi zorunlu olabilir.

Genel olarak kulak zarı perforasyonunun yanı sıra orta kulak kemikçiklerinde de harabiyet varsa işitmeyi de iyileştirmek için ossikuloplastinin, (kemikçiklere yeniden şekil verilerek kemikçik zincir yoluyla ses iletiminin tekrar sağlanması ) eklendiği bir timpanoplasti uygun ameliyat olacaktır.

Orta kulaktaki patoloji (özellikle de kolesteatom) mastoid antrum ve hücre sistemine uzanıyorsa, orta kulağa yönelik timpanoplasti işlemine mastoidektomiyi de eklemek gereklidir.

Sonuç olarak; timpanoplasti günümüzde hemen her zaman mikroskop altında yapılan, orta kulakta kronik otitis mediaya bağlı gelişen patoloji ve harabiyeti düzeltme amacı güden ve çoğu kez kulak zarında mevcut olan defektin bir konnektif doku grefti ile onarıldığı ameliyatlara verilen genel isimdir.^5,9

2.3. Orta Kulak Cerrahisinde Anestezi

Orta kulak cerrahisi lokal anestezi veya genel anesteziyle yapılabilir. Tercih edilen genel anestezidir. Bölgenin anatomik yapısı ve komşulukları nedeniyle hem cerrahi açısından hem anestezi açısından dikkat gerektirmektedir. Dikkat edilmesi gereken temel konular; kanama kontrolü sağlanarak cerrahi saha görüş kalitesini arttırmak, orta kulaktaki azot protoksit etkisi, fasiyal sinirin tespiti ve baş pozisyonunun ayarlanmasıdır.

Azot protoksit kanda azottan daha fazla çözünebilir olduğundan hava dolu boşluklara daha hızlı difüze olur. Timpanoplasti sırasında orta kulak atmosfere açıktır ve bir basınç oluşmaz. Cerrah timpanik membran greftini yerleştirdiğinde ise orta kulak kapalı bir boşluk haline gelir. Azot protoksitin bu kapalı boşluğa difüzyonuna izin verilirse orta kulak basıncı artarak grefti yerinden oynatabilir. Azot protoksitin kesilmesi ihmal edilerek greft konulduktan sonra kesilmesi de negatif bir orta kulak basıncı yaratarak greftin yerinden oynamasına sebep olabilir. Bu nedenle, timpanoplasti operasyonlarında azot protoksitten tamamen kaçınılmalı veya greft konulmadan 15-30 dk. önce kesilmelidir.¹⁰

Fasiyal sinirin tespiti ve korunması önemlidir. Hastada total bir paralizi sağlanmışsa bunu sağlamak güçleşir. Kas gevşetici kullanırken kas cevabının en az

%10-20’si kalacak şekilde dozunun ayarlanması, mümkün olduğunca ek dozlardan kaçınılması gerekebilir.

Kulak ameliyatlarında başın 10-15 derece yukarda tutulması venöz drenajı arttırarak venöz basıncı düşürecek, venöz kanama azalacaktır. Başın aşırı ekstansiyonundan ve torsiyondan kaçınmak gerekir. Brakiyal ve servikal yaralanmalara yol açabilir.¹¹

Kulak cerrahisinde kanama kontrolü sağlamanın diğer yolları lokal epinefrin uygulaması (1:50000-1:200000) ve kontrollü hipotansiyon sağlamaktır.

2.4. Kontrollü Hipotansiyon

Arteriyel basıncın, bilinçli ve geri dönüşümlü olarak normal değerinin yaklaşık yarısına veya ortalama kan basıncının 50-65 mmHg’ya düşürülmesi ve bu seviyede sürdürülmesi işlemidir. Kanamayı azaltarak daha iyi cerrahi görüş, cerrahi işlemin daha kolay ve kısa sürede yapılmasını sağlar, kan kaybını azaltır. Mutlak bir oran vermek güç olsa da kontrollü hipotansiyon uygulaması ile kan kaybının %50’ye varan oranda azaltılabileceği kabul edilir. Refleks taşikardi ve kan basıncı yüksekliğinin engellenmesi hedeflenir. Sağlıklı ve genç insanlarda OAB, 50-60 mmHg’ya kadar düşürülebilir.

Kronik hipertansiyonlu hastalarda ise %25-30’dan fazla düşürülmemelidir.^11,12

Öte yandan, arteriyel basıncın bu değerlerden daha düşük tutulması kalp, böbrek ve beyin kan akımının azalması ile sonuçlanabilir. Kontrollü hipotansiyonda başta bu organlar olmak üzere tüm dokuların oksijen alımının bozulmaması, asidoz ve hipoventilasyon gelişmemesi gerekir.

2.4.1. Hipotansiyonun Organ Fonksiyonlarına Etkisi 2.4.1.1. Santral Sinir Sistemi

Serebral kan akımı ortalama kan basıncının 60-160 mmHg değerleri arasında otoregüle edilir.60 mmHg’nın altında otoregülasyon bozulur. Kan basıncı 50 mmHg’nın altına düşerse serebral kan akımı yeterli oksijen taşıyamayarak, serebral hipoksi belirtileri ortaya çıkabilir. Klinikte düzensiz solunum ve kalp ritmi gözlemlenir, beyin ameliyatı yapılıyorsa kanamanın tamamen durduğu gözlenir. Beyin perfüzyon basıncı (BPB) ortalama arter basıncı (OAB) ile kafa içi basıncı (KİB) arasındaki farktır. BPB normalde 80-100 mmHg arasındadır. KİB’ın normalde 10 mmHg’dan düşük olduğu kabul edilirse, BPB primer olarak ortalama arter basıncına bağlıdır. Ortalama arter basıncındaki düşüşler serebral kan akımına doğrudan yansır, enerji maddelerinde

azalma, glikolitik maddelerde artma olur. BPB değerlerinin 50 mmHg’dan az olduğu hastalarda çoğunlukla EEG’de yavaşlama görülürken, 25-40 mmHg arasında düz EEG gözlenir.

2.4.1.2. Solunum Sistemi

Kardiak debinin korunmasına bağlıdır. Debi korunduğu müddetçe fizyolojik ölü boşluk artmaz. Debi düşerse fizyolojik ölü boşluk ve intrapulmoner şantlar artarak PCO²‘da yükselme, PO²’da düşme meydana gelebilir. Oksijenizasyon ve ventilasyondaki değişiklikleri saptamak için periferik oksijen saturasyonu takibi gereklidir.

2.4.1.3. Kardiyovasküler Sistem

Kontrollü hipotansiyon sırasında koroner kan akımı iyi regüle edilir ve iskemi nadirdir. Koroner arter hastalığı zemininde diyastolik kan basıncı düşüklüğü, özellikle taşikardi ile birlikte olursa iskemi gelişebilir.

2.4.1.4. Üriner Sistem

Renal arteriollerin istirahat tonusu normalde düşük olduğu için, hipotansif ajanlarla belirgin bir vazodilatasyon olmaz, renal kan akımı korunur. Hipotansiyon sonrası gelişen böbrek yetmezliği, refleks arterioler spazma bağlı olup, daha çok hipovolemik hipotansiyona bağlıdır.

2.4.1.5. Karaciğer

Hipotansiyon çok şiddetli olmadığı müddetçe karaciğer kan akımı iyi korunur ve fonksiyonlarında bir değişiklik olmaz.

Kan basıncının normal değerler altına düşürülmesi ile katekolamin deşarjı olur, renin-anjiotensin-aldosteron sistemi aktive olur ve kan basıncı normal aralığa getirilmeye çalışılır. Genç hastalarda daha belirgin gözlemlenen taşikardi ve rebound hipertansiyon kontrolü güçleştirebilir. Taşikardi beta bloker veya anestezi derinliğinin artmasıyla, rebound hipertansiyon ise yine bir β bloker veya ACE inhibitörüyle engellenebilir.

2.4.2. Hipotansiyon OluĢturma Yöntemleri

Hipotansiyon oluşturmanın temel yolu kardiak debinin ve/veya sistemik vasküler direncin azaltılmasıdır. Hipotansiyon fizyolojik ve farmakolojik yollarla sağlanabilir. Fizyolojik yöntemler tek başına kullanılabilirse de çoğunlukla farmakolojik ajanların etkisine katkıda bulunmak için kullanılır. Fizyolojik yöntemlerde kontrollü solunum uygulaması ve cerrahi girişim yerinin pozisyonu önemlidir. Normal şartlarda venöz dönüşün büyük bir kısmı inspiryum sırasında gerçekleşir. İnspiryumda intratorasik basınç negatiftir. Aralıklı pozitif basınçlı ventilasyon (IPPV) sırasında ise basınç pozitif olup venöz dönüşü güçleştirir. Kan basıncı normal olan bir hastada refleks vazokonstrüksiyon ve baroreseptör yolu ile gelişen taşikardi ile bu etki kompanse edilir.

Ancak β bloker veya ganglion bloke edici ilaçlarla birlikte kullanılan IPPV, Valsalva yanıtı engellendiği için hipotansiyona neden olur. Bu ilaçlarla kullanılan IPPV ilaç dozlarında azalma sağlar. Ekspiryum sonu pozitif basınç (PEEP) eklenmesi venöz dönüşü daha da azaltarak tansiyonu daha da düşürebilir. Cerrahi girişim yerini kalp seviyesinin üzerinde tutmak ta hipotansiyon yapar, kanamayı azaltır. Kalp düzeyinin üzerindeki her 2,5 cm. ortalama kan basıncında 2 mmHg civarında bir düşüş sağlar.

Farmakolojik yöntemleri dört başlıkta toplayabiliriz;

a) Ġnhalasyon anestezikleri: Direkt arterioler vazodilatasyon ve vazomotor merkezleri deprese ederek hipotansiyon yaparlar. Halotan, enfluran, sevofluran ve izofluran tek başına veya ganglin bloke edici ilaçlarla birlikte kullanılabilir. Özellikle izofluran direkt miyokardiyal depresyon yapmaması, periferik vazodilatatör etkisinin kolayca düzelebilmesi ve intrakranial basıncı artırmaması nedeniyle tercih edilmektedir.

b) Ganglion blokajı: Trimetafan ve pentolinyum sempatik ganglion blokajı ile rezistans ve kapasitans damarlarını genişletirler. Ancak parasempatik ganglionları da etkileyerek midriasis ve taşikardi yapmaları nedeniyle güncel kullanımda pek tercih edilmemektedirler.

c) Direkt etkili ajanlar:

* Nitrogliserin (Perlinganit); Damar düz kasına etkiyle kapasitans venleri genişletir. Rezistans damarları üzerine etkisi azdır. Dolayısıyla, sistolik basıncı daha çok düşürür. Diyastolik basıncı fazla düşürmemesi serebral ve koroner perfüzyonu korur.

Bu nedenle daha çok koroner cerrahiden sonra gelişen hipertansiyonun kontrolünde kullanılır. Kan basıncı infüzyonu kesildikten 10-20 dk. sonra normale döner. Rebound hipertansiyon görülmez.

* Adenozin; Atrioventriküler düğüm ve damar yatağında bulunan adenozin reseptörlerine etkili endojen bir pürindir. Güçlü bir vazodilatatördür. Adenilat siklazın aktive edilmesi ve aksiyon potansiyellerinin uyarılması yolu ile etki yapar. Koroner vazodilatasyon ile miyokard kan akımını artırır ama zeminde koroner arter hastalığı olanlarda intrakoroner çalma sendromu ile miyokard iskemisine neden olabilir.

Pulmoner vasküler direnci azaltır, pulmoner hipksik vazokonstrüktör refleksi inhibe ederek oksijen saturasyonunu düşürebilir. Böbrekte vazokonstrüksiyon ile kan akımını ve idrar çıkışını azaltır.

* Sodyum Nitroprussid; Hücrenin sülfidril gurubu ile etkileşerek ve kalsiyumun hücre içine girişini inhibe ederek arteriollerin düz kaslarını gevşetir. Bu yolla periferik direnci ve venöz dönüşü azaltır, kan basıncını düşürür. Etkisi hızlı başlar, hızlı ortadan kalkar. Nonenzimatik yolla eritrosit ve plazmada nitrik ve hidrosiyanik aside yıkılır.

Hidrosiyanik asid karaciğerde tiosülfatla birleşerek tiosiyanata dönüşür ve idrarla atılır.

Direkt siyanat etkisi ile metabolik asidoz, toksisite ve ölüme yol açabilmekte, vitamin B¹² düzeyini düşürebilmektedir. Ayrıca sodyum nitroprusside dirençli olgular, tolerans ve taşiflaksi de görülebilir. Sodyum nitroprussid infüzyonu aniden kesildiğinde rebound hipertansiyon gelişebilir. Plazma renin düzeyindeki ani artma kan basıncını kontrol değerlerinin üstüne çıkarabilir. İnfüzyonun yavaş yavaş sonlandırılması ve preoperatif β bloker verilmesi bu durumu önleyebilir.

d) Prostoglandin E¹ ve Magnezyum Sülfat: Daha çok beyin omurilik cerrahisi ve obstetrikte tercih edilirler.

e) Opioidler: Venodilatasyon ve kan basıncında düşme meydana getirirler.

Opioidler genellikle kardiyovasküler fonksiyonu ciddi olarak bozmazlar. Yüksek dozlarda fentanil, alfentanil, sulfentanil ve remifentanil vagal bradikardiye neden olur.

Özellikle fentanil, alfentanil ve sulfentanil yeterli ventilasyonu engelleyecek şiddette göğüs duvarı rijiditesine yol açabilirler. Remifentanil ise etkisi kısa sürede başlayan, total intravenöz anestezide kullanılabilen, hemodinamik stabilite sağlamada oldukça etkili bir ajan olması sebebiyle alfentanil ve sulfentanilin yerini yavaş yavaş almaya başlamıştır.^8,10

f) β- Blokerler: Propranolol, labetalol, esmolol bu grubun içindedir.

Bradikardiye neden olabilirler. Geliştiği takdirde atropin ile düzeltilir. Bu grupta labetalol aynı zamanda α blokerdir. Nabız sayısını arttırmadan periferik direnci azaltır.

Esmolol ise kısa etkili kardiyoselektif bir β blokerdir. Orta kulak cerrahisi ve

fonksiyonel endoskopik sinüs cerrahisi için etkili bir ajan olabileceği belirtilmektedir.^8,10,14

g) α2 agonistler: Klonidin ve deksmedetomidin bu guruptadır. Klonidin sistemik vasküler dirençte azalma yapar, negatif kronotropik etkilidir. Genel anestezi sırasında katekolamin düzeylerini azaltarak intraoperatif dönemde hemodinamik stabilite sağladığı gösterilmiştir. Deksmedetomidin ise α2 reseptörlere klonidinden daha yüksek afinitesi olan yeni bir lipofilik α-metilol derivesidir. Perioperatif dönemde görülen pek çok kardiovasküler cevabı baskılayan sedatif, analjezik ve sempatolitik özellikleri vardır.¹⁰

2.4.3. Kontrollü Hipotansiyonun Uygulama Yerleri

* Nöroanestezide; kraniotomiler, laminektomi girişimleri

* Plastik cerrahide; nazoplastiler, rekonstrüktif baş-boyun cerrahisi

* Kulak Burun Boğaz cerrahisinde; orta kulak cerrahisi, larinjektomiler, parotis cerrahisi

* Ortopedik cerrahide; Kalça protezleri, skolyoz cerrahisi

* Genel cerrahide; Hepatobiliyer, pankreatik girişimler, kolorektal cerrahi, feokromositoma operasyonlarında hemodinamik yanıtı baskılamada

* Kardiyak cerrahide; koroner by pass sonrası ortaya çıkan sistemik ve pulmoner hipertansiyonda kullanılabilir.

2.4.4. Kontrollü Hipotansiyonun Kontrendikasyonları

* Monitorizasyon yetersizliği,

* Teknik ekip ve malzeme yetersizliği (kan ve sıvı replasmanı olanakları gibi),

* Ciddi kardiyak problemler (miyokard iskemisi gibi),

* Böbrek ve karaciğerin parankimal hastalıkları,

* Addison hastalığı,

* Kronik solunumu sistemi hastalığı olanlar (özellikle β bloker kullanımında).¹³

2.4.5 Uygulamada Dikkat Edilecek Konular

a) Hipotansiyonun derecesi; Maksillofasiyal cerrahi ve KBB operasyonlarında reaksiyoner hemoraji olabildiğinden yavaş olarak başlayan ve normale dönen hafif

derecede, fazla kanama olacağı öngörülen girişimlerde orta derecede, serebral anevrizma gibi durumlarda kısa süreli ve ileri derecede hipotansiyon sağlanması gerekir.

b) Ġzlem; Ayrıntılı olmalı ve kan basıncı mutlaka arteriyel monitorizasyonla takip edilmelidir. Girişim sonrasında da en az 6-10 saat süre ile izlem sürdürülmelidir.

ST segmenti ve ektopik atımların izlenmesi için EKG gereklidir.

c) Ġndüksiyon; Taşikardi yapmayan bir kas gevşetici seçilir. İndüksiyon ajanı olarak tiyopental seçilebilir. Anestezinin idamesi hafif hiperventilasyon ile azot protoksit, düşük yoğunlukta inhalasyon anesteziği vererek sağlanır. Hipotansif dönemde oksijen en az %40 konsantrasyonunda verilmelidir.

d) Postoperatif dönem; İzlem aynı şekilde sürdürülür. Hipoksi ve hiperkapniden kaçınılmalıdır.

2.4.6. Kontrollü Hipotansiyonun Komplikasyonları

Hipotansiyonun süresi ve derecesi arttıkça komplikasyonlar da artar.

Hipotansiyonun aşırı olduğu durumlarda serebral ve miyokardiyal kan akımının azalması ile kalıcı iskemik hasar gelişebilir. Kardiyak outputun azalması sonucu doku hipoperfüzyonu meydana gelebilir. Ağır anemi ve kalp damar hastalığı olanlarda komplikasyon riski artmıştır.^13,16

2.5. β -Adrenerjik Blokerler 2.5.1. β -Adrenerjik Reseptörler

Adrenerjik reseptörler, 7 transmembranal segmentli ve G proteini ile kenetlenen reseptör superfamilyasına girerler. G proteini sitoplazma içine taşan üçüncü kangala bağlanır. Reseptörlerin doğal ligandı olan katekolaminler üçüncü ve beşinci transmembranal segmentlere bağlanırlar. Adrenerjik reseptörler, çeşitli adrenerjik agonist ve antagonistlere affinitelerine göre α ve β olmak üzere iki ana gruba ayrılır. β adrenerjik reseptör molekülleri sitoplazma membranında yerleşmiş ve Gs proteini ile kenetlenen büyük protein molekülleridir. Β₁, β₂, β₃ olmak üzere üç ana gruba ayrılmaktadır. Varlığı kesin olmamakla beraber β₄ reseptörler de son yıllarda tanımlanmıştır.^10,17

β1 reseptörlerin en önemli yerleşim yeri kalpteki postsinaptik membranlardır. Bu reseptörlerin uyarılması ATP’yi cAMP’ye çeviren ve kinaz fosforilasyon kaskadını başlatan adenilat siklazı aktive eder. Bu kaskadın başlamasının (+) kronotropik (+)dromotropik ve (+) inotropik etkileri vardır. β₁ reseptörler aracılığı ile oluşan etkiler yönünden katekolaminlerin büyüklük sıralaması şöyledir: izoproterenol

>

noradrenalin.

β2 reseptörler, esas olarak düz kas ve salgı bezi hücrelerinde lokalize postsinaptik adrenoreseptörlerdir. Β₁ reseptörlerle ortak bir etki mekanizmasını paylaşırlar: adenilat siklaz aktivasyonu. Bu ortaklığa rağmen, β2 uyarı düz kasları gevşeterek bronkodilatasyon, vasodilatasyon, uterus, mesane ve barsakta gevşemeye neden olur. Glikojenoliz, lipoliz, glukoneogenez ve insülin salınımı da β2 reseptör aktivasyonuyla uyarılır. β2 reseptörler üzerinden oluşan etkilerde agonistlerin etki güçlerinin büyüklük sırası şöyledir: izoproterenol

>

>>

mimetikler, potasyumu hücre içine çeken sodyum-potasyum pompasını da aktive ederler, hipokalemi ve disritmi oluşumuna yol açabilirler.

β3 reseptörler safra kesesi ve beynin adipoz dokusunda bulunurlar. Safra kesesi fizyolojisindeki rolleri bilinmemektedir, fakat kahverengi yağ dokusunda lipoliz ve termogenezde rolleri olduğu düşünülmektedir.¹⁷

2.5.2. β -Adrenerjik Bloker Ġlaçlar

Bu ilaçlar β- adrenerjik reseptörleri geri dönüşümlü bloke ederek sempatoadrenal sistem stimülasyonunun veya tonusunun ya da β-mimetiklerin, çeşitli yapılar üzerindeki etkilerini kompetitif bir şekilde antagonize ederler. Β- adrenerjik reseptörlerin kalpte yoğun olarak bulunması nedeniyle sempatoadrenal sistemin etkinliği bu dokuda belirgindir. Bu ilaçlar kalpte sempatoadrenal sistemin etkilerini azaltarak inhibitör etki yaparlar (negatif inotrop, negatif kronotrop, negatif dromotrop).

Sempatoadrenal sistem damarlarda genelde vazodilatasyon yapar. β- adrenerjik reseptörler bloke edilince vazodilatatör etki ortadan kalktığı için α adrenoreseptör aracılıklı vazokonstrüksiyon güçlenir. β- blokerlerin çoğu β¹ ve β² reseptörlere aynı derecede affinite gösterir ve bunların ikisini de yanı derecede bloke ederler. Bunlara non-selektif β- blokerler adı verilir. Bisoprolol, Atenolol, Nebivolol, Metoprolol, Asebutolol, Esmolol ise β¹ reseptörlere karşı daha yüksek afinite gösterirler. β²

reseptörlerini bloke etme güçleri daha azdır. Kalpte sempatoadrenal sistemin etkilerinde β¹ reseptörlerin etkinliğinin daha yüksek olduğu varsayıldığı için bu ilaçlara kardiyoselektif β- blokerler adı verilir.¹⁷

2.5.3. β -Adrenerjik Blokerlerin Özellikleri

Tablo 1’de, β -adrenerjik blokerlerin reseptörlere selektiflikleri, lipofilik özellikleri, yarılanma ömürleri ve intrinsik sempatomimetik aktiviteleri gösterilmiştir.¹⁷

Tablo 1. β -adrenerjik Blokerlerin Özellikleri

Ajan Selektivite

Ġntrinsik Sempatomimetik

Aktivite *

Lipofiliklik

Eliminasyon yarılanma ömrü(saat)**

Propranolol β1 + β2 0 Yüksek 3-5 (K)

Pindolol β1 + β2 + + Düşük 3-4 (B+K)

Sotalol β1 + β2 0 0 7-16 (B)

Nadolol β1 + β2 0 Düşük 20 (B)

Timolol β1 + β2 0 Düşük-orta 4 (K)

Metoprolol β1 0 Orta 3-7 (K)

Atenolol β1 0 Düşük 6-7 (B)

Asebutulol β1 + Düşük 2-7 (K)

Esmolol β1 0 Düşük 0,15

Betaksolol β1 0 Orta 10-25 (K)

Bisoprolol β1 0 Düşük 9-12 (B+K)

Karteolol β1 + β2 + + Düşük 6 (B)

Karvedilol β1 + β2 + α + Orta 7-10 (K)

Nebivolol β1 0 Orta 10-19 (K)

* İntrinsik sempatomimetik aktivite: Parsiyel agonist etkinlik

* Parantez içinde ana eliminasyon organı gösterilmiştir (B:böbrek, K:karaciğer)

2.5.4. β -adrenerjik Blokerlerin Kullanıldığı Yerler - Primer hipertansiyon tedavisi,

- Antiaritmik tedavi,

- Akut miyokard infarktüsü tedavisi,

- Stabil angina pectoriste nöbet profilaksisinde, - Hipertrofik obstrüktif kardiomiyopati,

- Hipertiroidizm,

- Kronik konjestif kalp yetmezliği,

- Feokromositoma, - Portal Hipertansiyon.

2.5.5. β -adrenerjik Blokerlerin Yan Etkileri - Oral kullanımda bulantı, kusma, diyare, - Bronkokonstrüksiyon,

- Sinüs bradikardisi ve A-V blok, - Egsersize toleransın azalması,

- Glukoz toleransında azalma, lipid metabolizmasında bozulma, - Kesilme sendromu (rebound hipertansiyon ve taşikardi).^18,19

2.6. Esmolol

Esmololun kimyasal adı (metil 3-4[2-hidroksi-3-(isopropilamino) propoksifenil]

propiyanathidroklorur)’dur. Esmolol hidroklorür etkisi hızlı başlayan ve çok kısa süreli olan, β1-selektif(kardioselektif) adrenerjik reseptör blokeridir. Suda çözünürlüğü çok fazla olup, alkolde serbestçe çözünür, görece hidrofilik bir bileşiktir.^17,19

ġekil 2. Esmololun kimyasal yapısı

2.6.1. Farmakokinetik ve Metabolizma

Terapötik dozlarda intrinsik sempatomimetik etkisi veya membran stabilize edici özelliği yoktur. Ester bağlarının eritrositlerin sitozolündeki esterazlar tarafından hidrolizi ile hızla metabolize olur. Total vücut kilrensi 285 ml/dk, dağılım yarı ömrü yaklaşık 2 dakika ve eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 9 dakikadır.

Esmololun beta blokajının derecesi kan seviyeleriyle ilişkilidir. Uygun bir yükleme yapıldığında, esmolol hidroklorürün 50-300 mcg/kg/dakikalık infüzyon dozlarında kararlı durum kan düzeylerine 5 dakika içinde ulaşılır. Yüklemenin yapılmadığı durumlarda kararlı duruma 30 dakikada ulaşılabilir. Kandaki kararlı durum

düzeyleri infüzyon süresince korunur ancak infüzyonun sona ermesinden sonra hızla azalır. Bu özelliği hasta yanıtına göre titre edilebilme olanağı sağlar. İnfüzyonun sona ermesinden sonraki 10-20 dakika içinde beta blokaj büyük ölçüde ortadan kalkar.

Kandan hızla elimine edildiğinden ilacın %2’si idrarla değişmeden hızla atılır.

Esmololun metabolizasyonu sonucu serbest asit ve metanol oluşur. Asit metaboliti Esmolol aktivitesinin 1/1500’üne sahiptir, ancak kandaki düzeyleri beta blokaj etkisi göstermez. Renal yetmezlikte kan düzeyleri artabilir ancak toksik etki beklenmez.

Esmolol insan plazma proteinlerine (Albumin) %50 oranında, asit metaboliti % 10 oranında bağlanır. Anestezik ajanlar esmololun kardiyak depresan etkilerini arttırır.^17,18,20

2.6.2. Farmakodinami ve Anestezide Kullanıldığı Alanlar

Esmolol β blokerlere özgü tipik etkiler oluşturur; kalp atım hızını ve ortalama arter basıncını düşürür, sinüs siklusu süresinde artış sağlar, sinüs düğümünün recovery süresini uzatır, normal sinüs ritmi ve atrial pacing sırasında AH aralığında (atriumlarla his demeti arasındaki iletim hızı) uzama ve antegrad Wenckebach siklus süresinde artış sağlar.

Esmololun kısa yarılanma ömrü sayesinde kan düzeyinde hızlı değişikliklerin oluşması ve istenen düzeyin sağlanmasına olanak tanıması sadece bu beta blokere has bir niteliktir. Hemodinamik ve elektrofizyolojik etkileri ise diğer beta blokerlerle aynıdır. Esmololun ana etkili olduğu reseptör grubu kalp kasında yerleşmiş olan β1

reseptörleridir. Primer olarak sinüs nodu ve A-V noda etki eder.

Atrial fibrilasyon, atrial flutter, non kompansatuar sinüs taşikardisi gibi durumlarda etkilidir. Esmololun, supraventriküler taşiaritmisi olan hastalarda ventrikül cevabının kontrolünde, akut miyokard infarktüsü ve stabil olmayan anginası olan hastalarda kalp hızının azaltılmasında, ayrıca intraoperatif dönemdeki taşikardi ve hipertansiyonun kontrolünde etkili ve güvenli olduğu gösterilmiştir. Kalp cerrahisi sonrası hastaların azımsanmayacak bir kısmında supraventriküler taşikardi ve atrial fibrilasyon gelişmektedir. Esmolol hem kalp hızı hem de kan basıncını kontrol altına alarak kalbin yükünü azaltır. Endotrakeal entübasyon ve ekstübasyon esnasında oluşan hiperdinamik yanıtı baskılamada da oldukça etkili olduğu görülmüştür.^10,21,23

Esmolol, kardioselektif olarak bilinmesine rağmen yüksek dozlara çıkıldığında β2 reseptörleri inhibe etmektedir. Hafif şiddette astımı olan hastalarda kısmen

kardiyoselektif olduğu gösterilmiştir. KOAH öyküsü bulunan supraventriküler taşikardili hastalarda kullanıldığında pulmoner komplikasyonlara rastlanılmamıştır.²²

Esmolol hidrofilik yapısı nedeniyle kan beyin bariyerini geçemez ve serebral dolaşımı etkilemez. Beyin cerrahisi operasyonlarında ortaya çıkan hemodinamik yanıtı baskılamada cerrahi saha kalitesi sağlamak ve kafa içi basıncı arttırmamak için istenilen kontrollü hipotansiyonu sağlamada etkilidir. Bu vakalarda esnek bir hemodinamik takibe ihtiyaç vardır.²⁴ Esmolol diyastolik basıncı korurken, sistolik basınç ve kalp atım hızını kontrol altına alarak serebral perfüzyonun da korunmasını sağlar. Anksiyeteye bağlı semptomların tedavisinde premedikasyon amaçlı da kullanılabilir.²⁷

2.6.3. Yan Etkileri

a) Hipotansiyon: En sık görülen yan etkisidir. Semptomatik veya asemptomatik olabilir. Müdaheleye uygun bir şekilde monitorizasyon çok önemlidir. Yükleme yaparken titrasyona dikkat edilmeli, infüzyon esnasında meydana geldiğinde doz ayarlaması, gerekirse infüzyonun stoplanması düşünülmelidir.

b) Bronkokonstrüksiyon: Yüksek dozlarda bronşial ve vasküler yapılardaki β2

reseptörleri inhibe edebilir.

c) Santral sinir sistemi bulguları: Baş dönmesi, uyuklama, konfüzyon, baş ağrısı gibi durumlar görülebilir.

d) Gastrointestinal sistem bulguları: Bulantı daha sık olmak üzere, kusma, ağızda kuruluk, konstipasyon gözlenebilir.

e) Deri (Ġnfüzyon bölgesi): Hastaların bir kısmında inflamasyon ve sertleşme gibi infüzyonla ilişkili lokal reaksiyonlar görülebilir.

f) Sinüs bradikardisi ve AV blok: Nabız sayısının < 50 olması durumunda atropinize edilir.

g) Kalp yetmezliği: Konjestif kalp yetmezliğinde dolaşım fonksiyonunu desteklemek için sempatik stimülasyon gerekir ve beta blokaj miyokard kontraktilitesini daha da bozabilir.

h) Çekilme sendromu: İlacın aniden kesilmesi durumunda çekilme sendromu görülebilir. Rebound hipertansiyon ve taşikardiden ventriküler aritmi ve miyokard infarktüsüne kadar değişen tablolar ortaya çıkabilir.

i) Pankreasa etkisi: Pankreastan insülin salınımını azaltır. Doza ve süre bağlı olarak glukoz toleransını azaltır. Periferik insülin yanıtlarını engelleyerek insülin rezistansına neden olabilir. Bu durum intrasellüler lipolizi arttırır, trigliseridi yükseltir.

2.6.4. Kontrendikasyonları - Ağır bradikardi,

- Aort stenozu,

- Konjestif kalp yetmezliği, - 2 ve 3. derece AV bloklar, - Ağır KOAH.^17,18,20

2.7. α- Adrenerjik Reseptör Agonistleri 2.7.1. α- Adrenerjik Reseptörler

Adrenerjik reseptörlerin α ve β şeklinde ayrımı reseptörün çeşitli adrenerjik agonist ve antagonistlere olan affinitesinin derecesine göre yapılır. Bu derecelendirmeye göre α reseptörler de α 1 ve α2 olmak üzere iki ana alt gruba ayrılırlar. α 1 reseptörler beyin, kalp, karaciğer, düz kas ve dalakta yoğun bulunurken, α2 reseptörler ise santral sinir sistemi, damar düz kası gibi efektif organlar ve özellikle sempatik sinir sistemi tarafından innerve edilen dokularda yerleşmişlerdir.^25,26

Klonlanmış gen yaklaşımıyla ile α 1 reseptörlerin α 1A, α 1B, α 1D adlarıyla tanımlanan üç alt tipi gösterilmiştir. Bunların aminoasid rezidü sayısı 466 ile 560 arasında değişmektedir. α2 reseptörlerin de aynı teknikle α2A, α2B, α2C, α2D adı verilen dört alt tipi tanımlanmıştır. Bunların aminoasid rezidü sayısı da 450 ile 461 arasındadır.

Hücresel düzeyde her 4 alt grup da G1/G0 sinyal sistemi ile bağlantılıdır. Adenilat siklaz aktivitesini ve siklik AMP sentezini inhibe ederler. Voltaja duyarlı Ca kanallarını inhibe ve K kanallarını hiperpolarize ederler.27,28,33,34

α1 reseptörler, adrenerjik agonistlerden fenilefrin, metoksamin ve sirazoline büyük affinite gösteriler, bu agonistler tarafından selektif olarak aktive edilirler. α2

reseptörler ise deksmedetomidin, klonidin, p-aminoklonidin, α-metil noradrenalin, oksimetazolin, UK 14304, guanfasin, guanabenz gibi agonistlerce selektif olarak aktive edilmektedir.

α1 reseptörlerin selektif antagonistleri; prazosin, doksazosin ve benzerleri iken α2

reseptörlerin antagonistler; idazoksan, rovolsin, atipamezol ve yohimbin’dir. α1

reseptörlerin alt tiplerinin adrenalin ve noradrenaline duyarlılıkları genelde eşit olmakla beraber bazı dokularda noradrenaline duyarlılık biraz saha fazladır. α₂ reseptörlerin alt tiplerinde ise bazı dokularda adrenaline duyarlılık daha fazladır.¹⁷

Norepinefrin salınımını regüle eden otoreseptörlerin büyük çoğunluğu α_2A alt grubuna aittir. Fonksiyonel α_2A alt grubundan yoksun farelerde selektif α₂ agonisti olan deksmedetomidinin sedatif, anestezik ve amnezik etkileri görülmemiş, α_2B ve α_2C reseptörlerinin inaktive olduğu hayvanlarda bu cevaplar normal olarak bulunmuştur.^30,31

2.7.2. α2 Agonistler

Sedatif ve anksiyolotik etkilidirler. Anestezik ve analjezik ihtiyacını azaltırlar.

Opioidlere bağlı kas rijiditesini hafifletirler. Bunları solunum depresyonu olmadan yaparlar. Bradikardi, hipotansiyon, ağız kuruluğu ve A-V blok, görülebilecek yan etkileridir. Yoğun bakımda koopere sedasyon, anksiyoliz sağlamak, analjeziklerin etkilerini artırmak ve ilaç yoksunluk sendromlarının tedavisinde kullanılmaktadırlar.27,28,29,31

Nöroeffektör bileşkede α1 adrenoreseptör agonistlerin bağlanması vazokonstrüksiyon, glikojenoliz ve kalp hızında artış ile sonuçlanır. Sempatik sinir uçlarındaki α2 adrenoseptörlerin presinaptik aktivasyonu katekolamin salınımını engeller. Santral sinir sistemindeki α2 adrenoseptörlerin postsinaptik aktivasyonu sempatik aktivitenin inhibisyonuna, kan basıncı ve kalp hızında azalmaya yol açar. α2

agonistlerin devamlı infüzyonu sırasında gözlenen hipotansiyon santral sempatolizis nedeniyle oluşur.²⁸ Çeşitli ufak girişimlerin uygulandığı prosedürlerde düşük doz infüzyonda ise belirgin hemodinamik değişiklikler olmaksızın analjezi, anksiyolizis ve analjezi oluştuğu gösterilmiştir.²⁷ Ayrıca spinal kordaki α₂ adrenoseptörleri, agonistlerin etkilemesiyle de analjezi sağlanır.³⁰

2.8. Deksmedetomidin

Deksmedetomidin geniş bir farmakolojik özellik spektrumuna sahip, güçlü ve ileri derecede selektif bir α2 adrenoreseptör antagonistidir. Deksmedetomidin hidroklorid kimyasal olarak, (+)-4-(S)-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol

monohidroklorid şeklinde düzenlenmiştir. Moleküler formülü C13H18N2-HCL, moleküler ağırlığı 236,7’dir.³⁹

ġekil 3. Deksmedetomidinin kimyasal yapısı

Deksmedetomidindeki aktif madde deksmedetomidin olup, medetomidinin farmakolojik olarak aktif d-izomeridir. Medetomidin, α₂ adrenoreseptörler için selektivitesi olduğu gösterilen oldukça lipofilik bir ajandır. Suda tamamen çözünür ve iyonizasyon sabiti (pKa) 7,1’dir. Deksmedetomidin hidroklorür; beyaz veya beyazımsı bir tozdur, suda çözündüğünde pH’sı 4,5-7.0 arasında olan renksiz, berrak bir izotonik solüsyondur.35,36,37,38,39

2.8.1. Farmakokinetik ve Metabolizma

Yaklaşık 6 dakikalık bir dağılım yarı ömrü(t1/2), hızlı bir dağılım fazı, ortalama 2 saatlik bir eliminasyon yarı ömrü vardır. Kararlı durum dağılım hacmi ortalama 118 litredir. Klirensi tahminen 39 L/saattir. Major atılım metaboliti glukuronidlerdir. Dozun

%95’i idrarda, %4’ü dışkıda metabolize edilmiş olarak elimine edilir. Proteine bağlanma oranı %94 olup hepatik yetersizliği olanlarda bu oran anlamlı olarak düşüktür. Deksmedetomidin dozu etkiye göre ayarlanmakla birlikte hepatik yetersizliği olanlarda dozu azaltmak gerekebilir.^38,39

2.8.2. Farmakodinami

Deksmedetomidin α adrenerjik reseptörler kısmında bahsedildiği üzere α2A alt grubuna daha çok olmak üzere α2 reseptör grubuna selektiftir. Deksmedetomidin, α1

reseptörlerine oranla α₂ reseptörlerini 1620 kat daha fazla etkilemektedir. Bu oran klonidinde 220’dir.⁴⁰ Bu selektivite düşük ve orta büyüklükteki dozların yavaş olarak verilmesiyle gösterilmiştir. Deksmedetomidinin dopaminerjik, muskarinik, serotonin ve

β adrenerjik reseptörlere affinitesi yoktur. Yüksek dozlarda veya hızlı uygulamalarda α1

reseptörlere affinitesi gözlenmiştir.

İn situ hibridizasyon yöntemi kullanılarak memeli santral sinir sistemindeki tüm α₂ adrenoreseptör alt grubunun belirteçleri tesbit edilmiştir. α_2B reseptörlerinin dağılımı talamusta sınırlı kalırken, α_2A ve α_2C alt grupları, tüm beyin dokularına dağılmıştır.

Locus Ceruleus’ta yüksek seviyelerde α_2A alt grubunun bulunması bu reseptörlerin, beynin bu bölgesinde lokalize olan noradrenerjik hücrelerin aktivitesini inhibe etmedeki rolünü destekler. α2A alt grubunun mRNA’sı serebral kortex ve hipokampus gibi noradrenerjik inervasyonla iletilen çeşitli beyin bölgesinde bulunmuştur.^31,35,41

α adrenerjik reseptörler bölümünde bahsedildiği üzere bu reseptörler 7 katlı transmembranal segmentli ve G proteini bağlantılıdır. Adenilat siklaz aktivitesini ve siklik AMP sentezini inhibe ederler, potasyum kanalları hiperpolarize ederek bu kanallardan iletiyi artırırlar. Deksmedetomidin’in fare beyninde doza bağımlı olarak siklik GMP üretimini azalttığını gösteren çalışmalar mevcuttur.⁴²

Sempatik sinir sonlanmalarında bulunan presinaptik α2 adrenoreseptörlerin stimulasyonu noradrenalin salınımını inhibe eder. Santral sinir sistemindeki postsinaptik reseptörlerin α2 agonistler ile aktivasyonu sempatik aktiviteyi azaltır. Kan basıncı ve kalp atım hızında azalma olur. Bu da anksiyolizis ve sedasyona yol açar. Tüm α agonistler gibi analjezi sağlar.27,28,30,35

Deksmedetomidin anesteziyi destekleyici özellikler gösterir.⁴⁵ Örneğin deksmedetomidinin 0,6ng/ml’ lik hedef plazma konsantrasyonu izofluran için MAC’ı

%47 azaltır. Bu durum noradrenerjik sistem aktivitesinin depresyonu ile MAC azalması hipoteziyle tutarlı gözükmektedir.⁴³

2.8.3. Sistemlere Etkisi

2.8.3.1. Kardiovasküler Sistem

Deksmedetomidin uygulamasıyla kan basıncı ve/veya kalp atım hızında azalma ortaya çıkabilir. Sempatik sinir sistemi aktivitesini azaltır, dolayısıyla bu hemodinamik etkileri otonom sinir sistemi kontrolleri düşük olan hastalarda (yaşlı, kronik hipertansiyon, ağır kardiak fonksiyon bozukluğu olanlar, diyabet) daha belirgindir

Deksmedetomidin, endotrakeal entübasyon, cerrahi stres, anesteziden uyanma ve ekstübasyon durumlarındaki katekolamin deşarjlarını etkili bir şekilde baskılayarak hemodinamik stabilite sağlar.^47,48

Yükleme infüzyonu sırasında, başlangıçtaki periferik vazokonstrüktör etkilerine (α2 reseptörlerine etkiyle) ve yükleme sırasında göreceli olarak elde edilen daha yüksek plazma konsantrasyonlarına bağlı olarak geçici hipertansiyon gözlenir. Yükleme bittikten sonra deksmedetomidinin merkezi etkileri baskın hale gelir ve kan basıncı düşer. Deksmedetomidin plasma norepinefrin düzeylerini, dolayısıyla kalp atım hızını ve kan basıncını doza bağımlı olarak düşürür.⁴⁴

2 mcg/kg deksmedetomidinin intravenöz yoldan hızlıca verilmesi kan basıncında

% 22 artış ve kalp hızında % 27 azalmaya neden olur. Bu değişiklikler enjeksiyondan 5 dakika sonra oluşur. Kalp hızı 15 dakika sonra başlangıç hızına döner, kan basıncı ise 1 saat sonra başlangıç değerinin % 15 altına iner.^11,35,44

Deksmedetomidin uygulamasından önce hastanın hemodinamik açıdan stabil olmasına özellikle sıvı açığının olmamasına dikkat edilmelidir. Bu durum, kontrolsüz bir hipotansiyon ve bradikardi oluşmaması açısından önemlidir. Hipovolemik olan hastalar, deksmedetomidin tedavisi altındayken hipotansiyon derecesi artabilir. Bu nedenle uygulamadan önce ve sonra sıvı replasmanı yapılmalıdır. Deksmedetomidin, başka vazodilatatörlerle veya negatif kronotropik ajanlarla birlikte uygulandığında aditif bir farmakodinamik etki oluşturabilir. Bu durumda dikkatli ve özenli bir titrasyonla uygulanmalıdır.³⁵

Sağlıklı altı erkek gönüllüde deksmedetomidinin 1 mcg/kg infüzyon dozu 2 dakika süreyle uygulanmış, kalp hızında % 17 ve kan basıncında % 23’lük anlamlı bir azalma meydana gelmiştir.⁴⁶

Bilinen koroner arter hastalığı olan veya koroner arter hastalık riski altında bulunan 24 vasküler cerrahi hastasını içeren bir çalışmada; bir grup hastaya indüksiyondan bir saat kadar önce plasebo verilmiş, diğer gruba ise 0,15-0,45 ng/ml plasma konsantrasyonu oluşturacak şekilde deksmedeotomidin infüzyonu verilmiş, uygulama peroperatif dönemde devam etmiş, postoperatif 48. saatte sonlandırılmıştır.

Deksmedetomidin grubunda, plasebo alanlara oranla preoperatif dönemde kalp atım hızı ve sistolik kan basıncı düşmüş ve postoperatif taşikardi daha az görülmüştür. Ancak intraoperatif kan basıncını istenen düzeylerde tutmak için daha fazla vazoaktif ilaca gereksinim duyulmuştur.⁴⁹

Yapılan başka bir çalışmada ise koroner by pass operasyonu geçiren hastalarda perioperatif hemodinamik stabilite deksmedetomidin ile sağlanmış, perioperatif dönemde miyokard infarktüsü gözlenme insidansı azalmıştır.⁵⁰

2.8.3.2. Solunum Sistemi

Sedasyon ve bazı analjeziklerin kullanımında solunum depresyonu meydana gelebilse de terapötik dozlarda deksmedetomidin ile bu durum pek meydana gelmez.

Solunum fonksiyonları üzerine etkisi minimal düzeydedir. Yine de hipoventilasyon, bradipne, dispne ve solunum seslerinde azalmanın görüldüğü durumlar olabilir.

Köpeklerde yapılan bir çalışmada spontan solunumu olan vakalarda PaCO2

düzeylerini bir miktar arttırdığı gösterilmiştir.⁵¹ Ebert ve arkadaşlarının yaptığı bir başka çalışmada ise düşük dozlardaki deksmedetomidinin spontan soluyan gönüllülerde oksijenasyon ve pH’da değişiklik yapmadığı ortaya konmuştur. Aynı çalışmada yüksek dozlarda deksmedetomidin ile PaCO₂ düzeyinde %20 oranında artma gözlenmiştir. Bu durum, solunum depresyonu yapan anesteziklere göre önemli bir avantaj olarak kabul edilebilir.⁵²

Belleville ve ark.⁵³ tarafından yapılan çalışmada, deksmedetomidin ile PaCO2’da ılımlı bir artış gözlenmiş, deksmedetomidin infüzyonunu izleyen ilk 1 saatte solunum frekansında küçük değişikliklerle beraber, dakika ventilasyonunda minimal düşüş olmuştur. Arter kan gazı ölçümleri klinik olarak normal sınırlar içinde kalmıştır.

Çift kör, plasebo kontrollü insanlarda yapılan bir çalışmada da ventilasyon frekansında minimal bir değişiklikle dakika ventilasyonunda ılımlı bir azalma ve PCO2’ da bir artış olmuştur. Dakika ventilasyonundaki azalma 60.dakikadan sonra meydana gelmiştir. Bununla beraber yüksek dozlara çıkıldıkça solunum frekansında artma gözlenmiştir.⁵¹

2.8.3.3. Sedasyon, Anksiyolizis ve Analjezi

Santral sinir sisteminde major adrenerjik innervasyon bölgesi Locus Seruleus’tur. Locus Seruleus uyanma, uyku, anksiyete gibi önemli beyin fonksiyonları ve opioidler gibi santral sinir sistemine depresan etki yapan ilaçlarla oluşan çekilme sendromları için anahtar modülatördür. α2-adrenoreseptör agonistleri ile oluşan sedasyon, propofol ve benzodiazepinler gibi sedatif ajanlardan farklı olarak λ- aminobütirik asit (GABA) sisteminin aktivasyonuna dayanmaz. Deksmedetomidin, Locus Seruleus’ta bulunan α2 adrenerjik reseptörleri aktive ederek sedasyon ve anksiyolizis etkilerini meydana getirmektedir. Korteksi etkilediği için hastalar koopere bir sedasyon durumundadırlar.^53,55 Deksmedetomidin uygulanan yoğun bakım hastaları kolayca uyandırılabilir, koopere ve oryente durumda kalırlar, bu da tedavi kolaylığı