ve Hastahk Aktivitesi ile ili§kileri ve C-Reaktif Protein Diizeyleri Kronik Hepatit B Enfeksiyonunda Serum interlokin-2, interlokin-6

(1)

Kronik Hepatit B Enfeksiyonunda Serum interl6kin-2, inter!Okin-6 ve C-Reaktif Protein DUzeyleri ve Hastahk Aktivitesi ile ili§kileri

Ara~trrma

Kronik Hepatit B Enfeksiyonunda Serum interlokin-2, interlokin-6 ve C-Reaktif Protein

Diizeyleri ve Hastahk Aktivitesi ile ili§kileri

Irmak BARAN', SebahatAKSARAY', Neriman BALABAN', Alparslan TOYRAN', ipek MUMCUOGLU', Engin GUvENER'

1Ankara Numune Egitim ve Ara§tirma Hastanesi, I. Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Laboratuvan

2 Ankara Numune Egitim ve Ara§tJrma Hastanesi, II. Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Laboratuvan, ANKARA

OZET

Hepatit B virusu (HBV) direkt sitopatik etkili o/may1p konakpnm immun sistemini aktive ederek kronik hepatit, karaciger sirozu ve hepatoselliiler karsinoma gibi sekellere sebep olabilen bir enfeksiyon etkenidir.

immunoregulatuar sitokinler hepatosit fonksiyonlannm diizenlenmesinde ve hepatoselliiler hasar ile sonuqlanacak hepatit B enfeksiyonunun patogenezinde elkin rol/eri o/dugu dii§iiniilen kiiqiik mo/ekiil ag~rllkll proteinlerdir. Bu qall§mada kronik hepatit B hastalarmda serum interlokin-2 (JL-2), interli5kin-6 (IL-6) ve C-reaktif protein (CRP) diizey/eri ile hastallk aktivitesinin ili§kisinin ara§tmlmasl amaq/anml§llY. Ankara Numune Egitim ve Ara§llrma Hastanesi'nde takip edilen 40 kronik hepatit B hastas1 ve 20 sagllkll goniillii qall§maya dahil edilmi§tir. Bun/ardon a/man serum ornekleri iiq gruba aynlarak qall§llml§llY. Grup I serum alan in aminotransferaz seviye/eri yiikselmi§ (ALT>80 lUlL) HBV DNA ve HBeAg pozitif 20 kronik hepatit B hastasmdan, Grup II ALT seviyeleri normal (ALT < veya = 40 lUlL) HBV DNAve HBeAg pozitif20 kronik hepatit B hastasmdan, Grup Ill ALT seviye/eri norma/20 sagllkll goniilliiden olu§maktadlY. Ortalama IL-2, IL-6 ve CRP seviyeleri s~ras1 ile Grup fde 13.18±13.38 pglmL, 25.05 ±22.95 pglmL, 5. 76±4. 71 mgiL; Grup If de 9.59±7.87 pglmL, 57.02±87.41 pglmL, 8.61 ±21.20 mgiL; Grup llfde8.63±6.71 pglmL, 8.15±9.29 pglmL, 3. 77±1. 70 mgiL olarak bulunmu§lur. IL-2 ve CRP iqin gruplar arasmdaki farklar istatistiksel olarak anlamll bulunmam1§l1Y (p>0.05). IL-6 ise en yiiksek olarak Grup If de, en dii§iik olarak Grup llfde saptanml§llY ve aradaki farklarm istatistiksel olarak anlamll oldugu gi5sterilmi§tir(p<0.05).IL-2, CRP ve ALT diizeyleri arasmda birkorelasyon saptanmazken JL-6 ile ALT diizeyleri arasmda ters yonde anlaml1 bir korelasyon bulunmu§tur (r=-0.407, p<O.OI). Sonuq olarak ne IL-2 ne de CRP'nin kronik hepatit B hastalarmda hastallk aktivitesinigozlemlemek iqin uygun be/irteqler olmad1klan kamsma vanlml§llY. IL-6 ise kronik hepatit B'li hastalarda, ozellikle ALTsi dii§iik ve normal seyreden hastalarda yiikselmekte ve minimal karaciger harabiyeti ile ili§ki gostermektedir.

Anahtar kelimeler: Kronik hepatit B, sitokin, aktivite, IL-2, JL-6, CRP

SUMMARY

Serum interleukin-2, interleukin-6 and C-reactive protein levels and their relationship with disease activity in chronic hepatitis B infection

Hepatitis B virus (HBV) causes a variety of clinical sequela such as chronic hepatitis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma through the host immune response activation rather than the direct cytopathic

Viral Hepatit Dergisi 2009; 14(1): 13-20 13

(2)

-~~'

^, Bru-an I ve ack.

''·

~'

effect of the virus. Immunoregulatory cytokines are low molecular weight proteins which have been shown to effectively involve in the regulation of hepatocyte functions and pathogenesis of chronic hepatitis B resulting in hepatocellular damage. The aim of this study was to evaluate relationship of serum inter/eukin-2 (IL-2}, inter/eukin-6 (IL-6) and C-reactive protein (CRP) levels with the disease activity in patients with chronic hepatitis B. Forty chronic hepatitis B patients who were followed at Ankara Numune Training and Research Hospital and 20 healthy volunteers were included. Serum samples obtained from patients and healthy volunteers were studied in three groups. Group I was consisted of20 chronic hepatitis B patients with elevated alanine aminotransferase levels (ALT>80 lUlL} who were HBV-DNA and HBeAg positive. Group II was consisted of 20 chronic hepatitis B carriers with normal ALT levels (ALT < or = 40 lUlL) who were HBV-DNA and HBeAg positive and Group //1 was consisted of 20 healthy controls with normal ALT levels. The mean /L-2, /L-6 and CRP levels were 13.18±13.38 pglmL, 25.05 ±22.95 pglmL and 5. 76±4. 71 mgiL, respectively in Group I, 9.59±7.87 pglmL, 57.02±87.41 pglmL and 8.61 ±21.20 mgiL, respectively in Group II and 8.63±6. 71 pglmL, 8.15±9.29 pglmL and 3.77±1.70 mgiL, respectively in Group III. There were no significant differences between groups regarding /L-2 and CRP levels {p>0.05). /L-6 levels were highest in Group II and lowest in Group III; statistically significant differences existed between groups {p<0.05). While there were no correlations between 11-2, CRP and ALT levels, /L-6 levels were inversely correlated with ALT levels (r=-0.407, p<O.Ol). In conclusion, neither /L-2 nor CRP can serve as a disease activity marker in chronic hepatitis B. On the other hand, /L-6 is elevated in chronic hepatitis B patients, especially in those with normal or low levels of ALT and /L-6 is associated with minimal liver damage.

Keywords: Chronic hepatitis B, cytokine, activity, /L-2, /L-6, CRP

GiRi~

Hepatit B virus (HBV) enfeksiyonu tiim dunyada onemli bir halk saghgi problemidir. Dunya ~apmda

yakla§Ik 350 milyon ki§i kronik olarak HBV ta§I)'ICisrdir ve her )'II bir milyondan fazla sa)'lda insan HBV'nin direkt veya indirekt etkileri nedeniyle ya§ammr kaybetmektedir (I). Ulke- mizde yapilan ~ah§malarda HBV preva!ans1 farkh bolgelerde %1.7-13.9 arasmda degi§en oranlarda bulunmu§tur (2-5). Kronik HBV ta§I)'ICihgmda karaciger sirozu ve hepatosel!liler karsinoma geli§me riski artmi§ olarak bulunmaktadrr (6).

Yapilan ~ah§malarda HBVnin hepatositlere direkt olarak sitopatik etkisinin bulunmadigr gosterilmi§tir. HBV enfeksiyonunda virusun ~e§itli

komponentleri ile tetiklenen konak~rmn immun cevabr hepatosellli!er hasara yo! a~maktadrr (7 ,8).

Ortaya ~rkan humoral immun yamt viral partikliller ile immun kompleksler olu§turarak dola§rmdan temizlenmelerini sag!arken spesifik hucresel yamt hepatik nekrozdan . sorumludur (9, I 0). Kronik HBV enfeksiyonunda hucresel immunitenin fonksiyonunun yetersiz olmasmdan dola)'l viral replikasyonun baskrlanamadrgr ve viral eliminas- yonun mumklin olmadrgr gosterilmi§tir. HBV enfeksiyonu srrasmda bir~ok faktor ve dlizenleyici mekanizma immun cevabm §ekil!enmesinde rol almaktadrr. Ancak virusun tamamen vlicuttan temizlenmesi ya da kronik ta§I)'ICilrk durumuna

ge~i§te hangi immunolojik mekanizmalann etkili

14

oldugu henliz a~rklrga kavu§turulmamr§!Ir (II, 12).

HBV enfeksiyonunda immunoregulatuar slirecin

§ekil!enmesinde belirli sitokinlerin rol!eri oldugu dli§linlilmektedir. Antiviral cevabm indliklen- mesinde merkezi bir role sahip olan CD4+ T lenfositler salgrladrklan baskm sitokin profiline gore iki alt gruba aynlrrlar. T yardrmcr I (Thl) lenfositler interferon gamma (IFNy), interlokin-2 (IL-2), tumor nekrozis faktor-beta (TNF-13) salgila- yarak hlicresel immuniteyi ve sitotoksik T lenfosit cevabmr dlizenlemektedirler. T yardrmcr 2 (Th2) hlicreler ise interlokin-4 (IL-4), interlokin-5 (IL-5), interlokin-6 (IL-6), interlokin-10 (IL-10) ve interlokin-13 (IL-13) salgrlayarak salgrsal immuniteyi desteklerler (13,14,15). IL-2 aktive olmu§ Th I lenfositlerden ve dogal oldlirlicli hlicrelerden salrmr. T hlicre ~ogalmasr, farklrla§- masr ve sitokin sahmmr lizerinde etkileri bulunmaktadrr. Bunun yam srra B hlicre, makrofaj ve dogal oldlirlicli hlicrelerin fonksiyonlan lizerinde

~e§itli etkilere sahiptir. Kronik HBV enfeksiyonu srrasmda salmrmmda degi§iklikler oldugu gozlemlenmi§tir (16).

IL-6 ise proinflamatuar bir sitokindir. Makrofaj- lardan ve Th2 hlicrelerden sahmr. Aktive olmu§ B hlicrelerin plazma hlicrelerine donli§erek antikor salgr!amasmda, kok hlicre farklrla§masmda ve akut faz reaktanlannm sentezinde etkileri bulunmaktadrr. Viral temizlenmeyi sag!ayacak

Viral Hepatit Dergisi 2009; 14(1): 13-20

(3)

Kronik Hepatit 8 Enfeksiyonunda Serum inter!Okin-2, inter!Okin-6 ve C-Reaktif Protein DOzeyleri ve Hastahk Aktivitesi ile ili~kileri

immun cevapta rollerinin oldugu di.i§i.iniilmek- tedir (17, 18). Yapi!an ~ah§malarda kronik aktif hepatit olgulannda IL-6'nm saptand1g1 bildirilmi§tir (19). HBV geninin pre-S! biilgesinin L-proteininde bulunan bir sekansla direkt veya iizgiil olarak etkile§ip etkile§medigi heni.iz a~Ikhga kavu§turul- mami§tlr (20, 21). C-reaktif protein (CRP) karaciger tarafmdan i.iretilen bir plazma proteini ve akut faz reaktamdir. inflamatuar si.ire~lerde

sentezi artmaktad1r (22),

Bu ~ah§mada kronik hepatit B hastalannm serum IL-2, IL-6. ve CRP seviyeleri iil~iilerek, hastahk aktivitesi ile · ili§kisinin degerlendirilmesi ama~

lanmi§tir.

MATERYAL ve METOT Hastalar

Ankara Numune Egitim ve Ara§tlrma Hastanesi'n- de takip edilen 40 kronik hepatit B hastasi (24 erkek ve 16 kadm) ve ya§, cinsiyet uyumlu 20 saghkh giini.illi.iden olu§an kontrol grubu (12 erkek ve 8 kadm) ~ali§rnaya dahil edilmi§tir. Hepatitli hastalarda tan1 klinik bulgular, biyokimyasal, serolojik testier ve perkutan karaciger biyopsisi sonucu histolojik degerlendirme ile konulmu§tur.

Kronik hepatit hastalannda biyopsi iimekleri Knodel/'in periportal, portal ve lobular infla- masyonunun degerlendirildigi histolojik aktivite indeksine (HAil giire skorlanmi§tir (23). HAi 4-6 olan hastalar hafif, 7-9 olan hastalar orta, I 0-13 olan hastalar ag1r olarak derecelendirilmi§tir.

<;ah§maya dahil edilen hastalarm ve kontrol grubundaki ki§ilerin hi~birinde alkol ve ila~

kullamm iiyki.isi.i bulunmuyordu. Hastalann hepsinde 6 aydan uzun si.iredir devam eden hepatit yi.izey antijeni (HBsAg) pozitifligi vard1.

Hasta ve kontrollerin hi~birinde anti-HDV, anti- HCV ve anti-HN antikorlan bulunmamaktayd1.

Hastalann ge~mi§ 6 ayhk HBV serolojisi, HBV DNA ve serum alanin aminotransferaz (ALT) seviyesi bilgileri geriye diini.ik olarak incelendi. Hastalar iki gruba aynldi!ar. Birinci grupta (Grup I) HBeAg, HBV DNA, anti-HBc IgG pozitif, anti-HBc lgM negatif, serum ALT seviyeleri yi.iksek seyreden (ALT >80 IU/L) 20 kronik hepatit B hastasi (13 erkek, 7 kadm; ortalama ya§ 43.30± 19.35 yii) bulunuyordu. Bunlarm hepsinde karaciger biyopsileri orta derecede inflamasyonla (HAi: 7-9) uyumlu idi.

ikinci grupta (Grup II) HBeAg, HBV DNA, anti-HBc lgG pozitif, anti-HBc IgM negatif, serumALT seviye-

Jeri normal seyreden (ALT < veya = 40 IU/L) 20 kronik hepatit B hastasi (II erkek, 9 kadm; ortalama ya§ 44.00± 19.06 yii) bulunuyordu. Bunlann karaciger biyopsileri ise minimal histolojik aktivite (HAi: 4-6) giisteriyordu. D~i.inci.i bir grup ( Grup Ill) olarak da 20 saghkh kontrol (12 erkek, 8 kadm;

ortalama ya§ 44.05±20. 77) ahnd1. Bunlann hepsinde ALT seviyeleri normal (ALT < veya = 40 IU/L) olarak saptand1 ve hi~birinde hepatit B'ye ail serolojik giistergelerde pozitiflik saptanmad1.

Hastalardan ve kontrol grubundan a~hk sonras1 periferik kan iimekleri ahnd1 ve serumlan aynlarak

<;ah§ma gi.ini.ine kadar -70°C'de sakland1.

Laboratuvar analizleri

HBsAg, HBeAg, anti-HBs antikoru, anti-HBe antikoru, anti-HBc antikorlan, anti-HCV antikoru, anti-HIV antikoru mikropartikiil enzim immu- noassay yiintemi (AxSYM, Abbott, ABO) ile <;ah§Il- di. Anti-HDV antikorlan kompetitif enzim immu- noassay yiintemi ile (HDV Ab Dia Pro, Diagnostic Bioprobes Sri, italya) saptand1. Serum ALT seviyeleri spektrofotometrik yiintemle (Aeroset, Abbott, ABO) iil<;iildi.i. HBV-DNA degerlendirmesi hybrid capture yiintemi (Digene, ABO) ile yapildi.

CRP seviyeleri nefelometrik yiintemle (BN II, Dade Behring, ABO) iil<;iildi.i.IL-2

ve

IL-6 di.izeyleri ELISA yiintemi ile (Cytoscreen, Biosource, ABO) degerlendirildi.

istatistiksel analiz

<;:a!I§manm istatistiksel degerlendirmesi i<;in SPSS 13.00 program paketi kullamldi. Sonu<;lar ortalama±standart sapma olarak sunuldu. Veriler ki- kare, Student-/, Mann-Whitney U, ANOVA, Kruskal- Wallis varyans analizi testleri ile degerlendirildi.

Korelasyon analizi Spearman korelasyon katsaylSI kullamlarak yap1ldi. Kar§Ila§tmlan verilerde p<0.05 olmas1 istatistiksel olarak anlamh kabul edildi.

BULGULAR

U<; grubun ya§, cinsiyet, ortalama ALT, HBV-DNA, IL-2, IL-6ve CRP degerleri Tablo I 'de giisterilmi§tir.

15

(4)

@

Baran I ve ark.

·1~~

Tabla I: Hasta ve kontrol/erde ya§, cinsiyet, orta/ama ALT, HBV-DNA, IL-2, IL-6 ve CRP deger/eri

Olgu Ya§* Erkekl ALT"'

S8YJ.Sl (yd) KadJ.n (IV/L)

Grup I 20 43.30± 19.35 13/7 202.70±154.13 Grup II 20 44.00±19.05 11/9 25.60±9.25 Grup III 20 44.05±20.77 12/8 22.92±6.75

*Defjerler ortalama±standart sapma olarak verilmi§tir.

D~ grup arasmda cinsiyet ve ya§ a~tsmdan anlamh bir fark bulunmamt§ttr (p>0.05). Gene! olarak hasta grubu bir arada incelendiginde (Grup I + Grup II) kontrol grubu ile arasmda cinsiyet ve ya§

a~!Slndan anlamh bir fark bulunmamt§ttr (p>0.05). Ortalama IL-2 seviyeleri Grup !'de Grup II ve Grup Ill'den ve yine Grup ll'de Grup Ill'den

hafif~e daha yiiksek saptanmt§l!r. Ancak aradaki farkhhklar istatistiksel olarak anlamh bulunmamt§l!r (p>0.05). Hasta grubunda bulunanlar bir arada degerlendirildiginde ortalama IL-2 dlizeyi kontrol grubuna gore daha yiiksek saptanmasma ragmen aradaki fark istatistiksel olarak anlamh bulunmamt§tlr (11.38±10.99 pg/mL ve 8.63±6.71 pg/mL; p>0.05).

En yiiksek ortalama IL-6 dlizeyinin Grup ll'de oldugu gorlilmli§tlir. Daha sonra strast ile Grup I ve Grup Ill' de saptanmt§l!r. Grup Il'deki ortalama IL-6 duzeyi ile Grup I ve Grup Ill arasmdaki farkm, Grup I ile Grup Ill arasmdaki farkm istatistiksel olarak anlamh oldugu saptanmt§l!r (p<0.05). Hasta grubunda bulunanlar bir arada degerlendirildiginde ortalama IL-6 dlizeyinin kontrol grubuna gore anlamh olarak daha yliksek oldugu bulunmu§tur (41.04±65.I2 pg/mL ve 8.15±9.29 pg/mL; p<O.Ol).

Ortalama CRP duzeylerinin Grup Il'de Grup I ve Grup Ill'den; Grup l'de Grup Ill'den hafif~e daha yiiksek oldugu saptanmt§br. Ancak aradaki farklt- hklar istatistiksel .olarak aniamh bulunmamt§l!r (p > 0.05). Hasta grubunda buiunanlar bir arada degerlendirildiginde kontrol grubu ile ortalama CRP degerleri arasmda aniamh bir fark bulunmamt§l!r (7.18± 15.23mg/L ve 3. 77 ±I. 70mg/ L, p>0.05).

Kronik hepatit B'li hastalarda serum IL-2, IL-6, CRP, ALT dlizeyleri arasmdaki ili§ki degeriendirilmi§tir.

IL-2 seviyeleri ile ALT (r=0.250, p>0.05), IL-6 (r=0.043, p>0.05), CRP (r=0.295, p>0.05) arasmda anlamh bir korelasyon saptanmamt§ttr. IL-6 seviyeieri ile ALT dlizeyleri arasmda ters yonde anlamh bir korelasyon bulundugu gozlemlen-

16

HBV-DNA• JL-2* IL-6* CRP*

(pg/mL) (pg/mL) (pg/mL) (pg/L) 3107±4982 13.18±13.38 25.05±22.95 5.76±4.71 1813±2378 9.59±7.87 57.02±87.41 8.61±21.20

8.63±6.71 8.15±9.29 3.77± 1.70

mi§tir (r=-0.407, p<O.OI) (~ekill). IL-6ve CRP arasmda anlamh bir ili§ki bulunmami§tir (r=-0. I 83, p > 0. 05). CRP ve ALT diizeyleri arasmda anlamh bir korelasyon gorlilmemi§tir (r=-0.115, p>0.05)

.::.:: ⁰

:::.::

1::.::

0

rlt~!• ~

⁰

t

⁰

~===~·; .. ~~""']·'"

e.:~ ~CliP q;oo o o o o

:;:

"'

!jekil I: IL-6 ve ALT diizey/eri arasmdaki i/i§ki TARTI~MA

Bu ~ah§mada, kronik HBV enfeksiyonlu hastalarda serum IL-2, IL-6 ve CRP seviyeleri ile hastahk aktivitesi arasmdaki ili§kinin ara§tmlmast

ama~lanmi§tir. Bunun i~in serum ALT dlizeyleri yliksek seyreden ve karacigerde histolojik aktivitesi daha yiiksek alan hastalarla serum ALT dlizeyleri normal olup karacigerde minimal histolojik degi§iklik bulunan hastalar ve saghklt kontrol grubunda serum IL-2, IL-6 ve CRP dlizeyleri degerlendirilmi§ ve kar§Ila§tmlmt§tir.

Sitokinler inflamasyon, apoptozis, nekrozis ve fibrozis gibi bir~ok biyolojik slire~te rolleri alan mediatorlerdir (24). Sitokinler temelde lenfosit ve monositlerden salmarak hlicrelerarast ileti§imde ve immun cevabm dlizenlenmesinde etkili olurlar.

Viral enfeksiyonlarda virus ile konak~tmn

etkile§iminde bir~ok mekanizma etkili olmakta ve bazen virus bu mekanizmalan lehine kullanarak

konak~trun savunma sisteminden ka~abilmek

tedir (25). Daha once yap!lan ~ah§malarda kronik

(5)

hepatit B enfeksiyonunda T hiicrelerden ve mak- rofajlardan salman immunoregulatuar sitokinlerin virusun karacigerde siiregen olarak kalmasm1 ve

· karacigerde ortaya ~1kacak hasann boyutunu etkiledigi bildirilmi§tir. Ozellikle proinflamatuar sitokinlerin HBV ile olu§an karaciger hasannda elkin role sahip olduklan bilinmektedir. Yakm zamanda yapdan ~all§malarda kronik hepatitte uygulanan tedavilerin olumlu sonu~Ian1p sonu~

lanmamasmm Th I ve Th2 hiicre cevab1mn geli§- mesi ile ili§kili oldugu gosterilmi§tir. Thl cevabmm aktifle§mesinin HBV enfeksiyonunun ba§anh bir

§ekilde tedavi edilmesini saglad1g1 gosterilmi§tir.

Sitokinler hem lokal olarak karacigerde sentez- lenirken hem de sistemik olarak sentezlenirler.

Thl sitokinler hiicresel immuniteden ve intraselliiler patojenlere kar§l korunmadan sorumludur- lar. HBV enfeksiyonunda Th I sitokinlerin sekres- yonu baskmsa viral replikasyon ba§anh bir §ekilde inhibe edilmektedir. Th2 sitokinler humoral imrnun cevab1 diizenlerler ve intraselliiler pato- jenlerle olu§an progresif hastahklarla ili§kilidirler.

Th2 sitokinler hiicresel immun efektor mekanizmalan baskda)'lCl etki gosterirken bir yandan da patojenin kallcl olmasma ve hatta ya)'llmasma sebep olmaktad!rlar (24, 26). Daha once yapdan

~all§malarda asemptomatik HBV ta§l)'lClhgmm Th2 tipinde sitokin cevab1 ile ili§kili oldugu, kronik hepatit B hastalannda goriilen alevlenmelerde ise Th I tipinde cevabm etkinle§tigi bildirilmi§tir (27, 28). Thl tipinde sitokinlerin ciddi inflamasyonlu hastalarda, daha hafif inflamasyonlu hastalara gore daha yiiksek seviyede oldugu bulunmu§tur (29). Th I veya Th2 tipinde sitokin cevabmm

· hangisinin se~ileceginde etkili olan esas faktor- lerin neler oldugu heniiz bilinmemektedir. Viral yiik miktanmn, eksprese olan antijen tipinin ve antijenik yapmm bu se~imde etkili olabilecegi dii§iiniilmektedir (30, 31). Salgdanan sitokin tiplerinin karaciger hasanmn ag1rhg1, viral· replikasyonun seviyesi ve hastahgm sonucu iizerinde etkili olabilecegi dii§iiniilmektedir. Ancak, §U ana kadar kronik hepatit B hastalannda dola§lmda bulunan immunoregiilatuar sitokinlerin seviyeleri ve hastahk aktivitesi ile ili§kileri konusunda yapllan ~ah§malann sonu~lan arasmda uyumsuz- luklar bulunmaktad1r (19, 26, 32-36).

IL-2 temel olarak ThO ve Thl hiicrelerden sahnan ve bir~ok hiicre tipi iizerinde ~ogalllcl, aktive ve differansiye edici ozellikleri olan bir sitokindir.

Hepatit s1rasmda antijene ozgiil olan ve olmayan -~

immun cevapta ve karaciger inflamasyonunda rol ahr. Kronik hepatit B'de karacigerde IL-2

mRNA'smm ekspresyonunun artmasmm yiiksek hepatit aktivitesi ile ili§kili oldugu bulunmu§tur (37). <;:ah§mam1zda kronik hepatit B enfeksiyonlu hastalarda serum IL-2 seviyesinin kontrollere gore

hafif~e yiiksek oldugu saptanml§llr. Ancak aradaki bu fark istatistiksel a~1dan anlamh bulunmaml§llr.

Kronik hepatit B'li hastalan hastahk aktivitesine gore iki ayn grupta inceledigimizde serum ALT seviyeleri yiiksek seyreden hastalarda, serum ALT seviyeleri normal olan hastalara gore serum IL-2 seviyelerinin hafif~e daha yiiksek oldugu saptanml§llr. Ancak bu iki grup arasmda ve bu gruplann her biri ile kontrol grubu arasmda bulunan farklar istatistiksel a~1dan anlamh bulunmarm§l!r. Hasta grubunda serum IL-2 seviyeleri ile serum ALT, IL-6 ve CRP diizeyi arasmda istatistiksel olarak anlamh bir korelasyon saptanmaml§llr. Daha once yapdan

~ah§malarda bu konu ile ilgili ~eli§kili veriler mevcuttur. Baz1 ~ah§macdar kronik hepatit B'li olgularda IL-2 diizeylerinin kontrollerden yiiksek oldugunu ve hastallk aktivitesi yiiksek olan hasta- Iarda daha yiiksek degerlerde bulundugunu saptarken (24, 32, 33, 38), baz1 ~ah§macdar kronik hepatit B'lilerde kontrollere gore daha yiiksek IL-2 seviyeleri oldugunu ancak hastahk aktivitesi dii§iik olan hastalarda daha yiiksek IL-2 seviyeleri oldugunu bulmu§lar (39), baz1 ~ah§macdar ise kronik hepatit B'li olgularve kontroller arasmda IL- 2 diizeyi a~1smdan fark bulunmad1gml gostermi§- lerdir ( 40). Diger ~ah§mala:rda kronik HBV enfeksiyonlu hastalarda;periferik kanda bulunan mononiikleer hiicrelerden spontan ve stimiile edilmi§ IL-2 salglslrun normal olgulara gore daha dii§iik diizeyde oldugu gosterilmi§tir (19, 26, 34- 36). Yapdan bu ~all§malarda birbiri ile uyumsuz bu kadar sonucun elde edilmesinin nedeni kronik hepatit B'nin bir anhk bir olgu degil, periferik hiicrelerde ve lokal olarak karacigerde devam eden inflamatuar bir siire~ olmasmdan kaynaklan- dlgl sonucunu akla getirmektedir. Lenfositer hiicreler ve salgdadiklan sitokinler birbiri ile siirekli etkile§mektedir. Bu sebeplerden ve kendi

~ah§mam1zda elde ettigimiz verilerden IL-2'nin kronik hepatit B'de aktivite degerlendirmesi i~in

yeterli bir belirte~ olmadlgl kanlSlna vanlml§llr.

<;:ah§mam1zda kronik hepatit B hastalannda ortalama IL-6 seviyelerinin saghkl1 kontrollere gore anlamh olarak daha yiiksek oldugu bulunmu§tur.

Normal ALT seviyeleri olan kronik hepatit B hastalannda en yiiksek IL-6 seviyeleri saptanml§llr. Daha sonra S1ras1 ile yiiksek ALT seviyeleri bulunan kronik hepatit B hastalannda ve en dii§iik olarak da saghkh kontrollerde bulunmu§tur. Her

ii~ grubun arasmdaki farklarm istatistiksel a~1dan

Viral Hepatit Dergisi 2009; 14(1): 13-20 ·· . - - - - 17

(6)

• Bamn I ve a<k.

1~~·

anlamh oldugu g6sterilmi§tir. Daha once yapilan

~ah§malarda da kronik hepatit B'li olgularda IL-6 seviyelerinin saghkh kontrollere gore yiiksek oldugu bildirilmi§tir (19, 24, 41-43). <;:ah§mamizda ortaya pkan ilgi ~ekici bir sonu~ hasta grubunda IL-6 dtizeyleri ile serum ALT seviyeleri arasmda ters yonde anlamh bir korelasyon oldugu g6zlem- lenmesidir. ALT dtizeyleri dti§erken serum IL-6 dtizeyi yiikselmektedir. ^Songve ark. daha once yap!Iklan bir ~ah§mada benzer bir sonu~ elde etmi§lerdir ve bunun ~oztinebilir IL-6 reseptor seviyesi ile IL-6 tiretimi arasmdaki ili§kiden kaynaklamyor olabilecegini s6ylemi§lerdir (12).

Biz de buna ka!Ilmakta)'lz. Her ne kadar ~ah§ma

mizm sonu~lanndan bir neden sonu~ ili§kisine gitmek gti~ olsa da, IL-6's1 yiiksek olgularda ALT'nin dti§tik saptanmas1, bu hastalarda hasta!Ik aktivitesi kontroltintin daha iyi oldugunu dti§tindtirmektedir. IL-6'nm HBV'nin genleri ile yakm ili§kili oldugu daha · onceki ~ah§malarda

gosterilmi§tir ( 4 I ,44). IL-6 inflamatuar sure~ sira- smda apoptozisi engellemekte ve kronik hastahk progresyonunu §ekillendirecek immunoregtila- tuar cilaylan tetiklemektedir ( 45). IL-6 ayn1 zamanda karacigerden akut faz reaktanlannm sahnma- smi saglayan major bir mediatordtir. CRP dtizeyleri IL-6'nm da en yiiksek saptandigi ALT dtizeyi normal olan kronik hepatit B hastalarmda · en yiiksek olarak bulunmu§tur. Ancak diger gruplar ile arasmdaki farklar istatistiksel a~Idan anlamh bulunmami§IIr. CRP seviyeleri gene! olarak hasta grubunda kontrol grubuna gore yiiksek bulunmu§, ama aradaki fark istatistiksel olarak anlamhhk gostermemi§tir.

Sonu~ olarak, ne IL-2 ne de CRP'nin kronlk.hepatit B hastalannda hastahk aktivitesini gozlemlemek

i~in uygun belirte~ler olmadigi k&msma vanlmi§IIr.

IL-6'nm ise kronik hepatit B'li olgularda yiikseldigi g6rtilmti§ttir. Ozellikle ALT'si normal seyreden olgularda daha yiiksek saptanmakta ve dti\;tik dtizeyde karaciger harabiyeti ile ili§ki gostermek:

tedir. Bu sitokinlerin HBV ve hastahk patogenezi ile ili§kisini inceleyecek ileri ~ah§malara . ihtiya~

duyulmaktadir.

KAI1VAKLAR

i. · Lee WM. Hepatitis B virus infection. N Eng/ J Med I997;337: I733:45.

2. Badur S. U/kemizde viral hepatitlerin durumu.

K11tqturgay K (ed). Viral hepatit 94 .. 1. Bask!. istan- bul: Viral Hepatitle Sava§tm Dernegi, I994: I5-37.

3. (;o/akoglu Y, Okten A, Yalqm S. Tiirkiye'de

18

Hepatitis B VIrus seroepidemiyelojisi. Tiirk 1 Gastroentrohepato/I990; I:49-52.

4. Degertekin H, Kestellioglu F. The prevelance of HbsAg in healthy people and several diseases in Turkey. Asian Med J I986; 29: I25.

5. Kuru 0, :jenli S, Tiirel L, Kuru N, Ba§kent A, U/ucaklt

6.

Age specific seroprevelance of Hepatitis B virus enfection. Turkish J Pediatr I995;

37: 33I-8.

6. Beasley RP. Hepatitis B virus. The major etiology of hepatocellular carcinoma. Cancer I988; 6I: I942- 56.

7. Dudley FJ, Fox RA, Sherlock S. Cellular immunity and hep'atitis-associated, Australia antigen liver disease.Lancet.I972; I: 723-6.

8 . . Milich DR. Immune response to hepatitis B virus proteins: relevance of the murin€ model. Semin Liver Dis I99I; II: 93-II2.

9. Bacher WO, Galun E, Marcus H, et a/. Reduced hepatitis B virUs surface antigen-specific TJ:ll ,helper cell freque!J.CY of chronic HBl( carriers is associated . with_ a failure to produce antigen- specific antibodies in the '·iNmera mouse.

Hepatology 2000; 3I: 480-7.

10. Monsalve-De Castillo F, Romero TA, Estevez J, et a/. Concentrations of cytokines, soluble interleu- kin-2 receptor, and soluble CD30 i~ sera of pati- ents with hepatitis B virus infection during acute and convalescent phases. Clin Diagn Lab Immu- no/2002; 9: I372-5.

11. Tiilek N, Sag/am SK, Sag/am M, Tiirkyilrrwz R, Yildiz M. Soluble inter/eukin-2 receptor and interleukin- I 0 levels in patient~ with chronic hepatitis B infection. Hepatogastroentero/ogy 2000;47:828-3I.

I2. Song /e H, Binh VQ, Duy DN, et al.Serum cytokine profiles associated with clinical presentation in Vietnamese infected with hepatitis B virus. J C/in Viro/2003;28: 93-I03.

I3. Abbas AK. Cellular and Molecular Immunology, 3"'

ed. W.B.SaundersCompany, I997.

I4. Borrow P. Mechanisms of viral clearance and persistence. J Viral Hepat I997; Supp/.2: I6-24.

I5. Zinkernagel RM. Immunology taught by viruses.

Science I996;27I: I73-8.

I6. Missale G, Ferrari C, Fiaccadori F. Cytokine medi- . ators in acute inflammation and chronic course of

viral hepatitis. Ann Ita/ Med Int I995; I 0: 14-8.

I7. Li DH, Kumanogoh A, Cao TM, Parnes JR, Cullen JM. Woodchuck inter/eukin-6 gene: structure, characlerization, and biologic activity. Gene 2004 I 0; 342: I57-64.

Viral Hepalit Dergisi 2009; 14(1): 13·20

(7)

Kronik Hepatit 8 Enfeksiyonunda Serum interiOkin-2, interJOkin-6 ve C-Reaktif Protein Dtizeyleri ve Hastahk Aklivilesi ile ili§kileri

18. Ghoneum M, Matsuura M. Augmentation of macrophage phagocytosis by modified arabinoxylan rice bran (MGN-3/biobran). lnt J Immunopatho/Pharmaco/2004; 17:283-92.

19. al-Wabel A, a/-Janadi M, Raziuddin S. Cytokine profile of viral and autoimmune chronic active hepatitis. J Allergy Clin Jmmunol/993; 92: 9p2-8.

20. Neuroth AR, Strick N, Sproul P. Search for h~patitis B virus cell receptors reveals binding sites for interleukin 6 on the virus envelope protein. J Exp Med 1992; 175:46!-9.

21. Heinz D, Peters M, PrangeR, Gerken G, Rose-John S. Possible role of human inter/eukin-6 and soluble interleukin-6 receptor in hepatitis B virus infection. J Viral Hepat 200 I; 8: 186-93.

22. Atkinson JP. C-reactive protein: a rheumatologist's friend revisited. Arthritis Rheum200 I; 44: 995-6.

23. Knodel/ RG, Ishak KG, Black WC, et a/.

Formulation and applicatiOn of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis.

Hepatology !98I; 1:431-5.

24. Fa/asca K, Ucciferri C, Dalessandro M, et a/.

Cytokine patterns correlate with liver damgge in patients with chronic hepatitis B and C. Ann Clin Lab Sci 2006; 36: 144-50.

25. Peters M. Actions of cytokines on the immune response and viral interactions: an overview.

Hepato/ogy. 1996; 23:909-16.

26. Kamal S, Ismai M/, Shaker H, Moustafa H. Serum and intrahepatic cytokine patterns in hepatitis B andC.EgyptJMedLabSci2003; 12:1-13.

27. Maruyama T, McLachlan A, fino S, Koike K, Kurokawa K, Milich DR. The serology of chronic hepatitis B infection revisited. J C/in Invest 1993;

9 I: 2586-95.

28. Maruyama T, fino S, Koike K, Yasuda K, Milich DR.

Serology of acute exacerbation in chronic hepatitis B virus infection. Gastroenterology 1993;

105: I I41-51.

29. Tang JT, Fang JY, Gu WQ, Li EL. T cell immune response is correlated with fibrosis and inflammatory activity in hepatitis B cirrhotics.

World J Gastroentero/2006; 12:3015-9.

30. Milich DR. Influence of T-he/per cell subsets and crossregulation in hepatitis B virus infection. J Viral Hepat 1997; 4 Supp/2: 48-59.

31. Milich DR, Schadel F, Hughes JL, Jones JE, Peterson DL. The hepatitis B virus core and e antigens elicit different Th cell subsets: antigen structure can affect Th cell phenotype. J Viral.

1997; 71:2192-201.

32. Bozkaya H, Bozdayi M, Tiirkyi/maz R, et a/.

Circulating JL-2, IL-10 and TNF-a/pha in chronic hepatitis B: their relations to HBeAg status and the activity of liver disease. Hepatogastroenterology 2000; 47: 1675-9.

33. Chang JJ, Thompson AJ, Visvanathan K, eta/. The phenotype of hepatitis B virus-specific T cells differ in the liver and blood in chronic hepatitis B virus infection. Hepatology 2007; 46: 1332-40.

34. Nagaraju K, Naik SR, Naik S. Chronic hepatitis B virus carriers have low lymphoproliferative responses to HBsAg and reduced interleukin-2 synthesis. indian J Gastroentero/1998; 17:83-6.

35. Szkaradkiewicz A, Jopek A, Wysocki J, Grzymislawski M, Ma/ecka I, Woiniak A. HBcAg- specific cytokine production by CD4 T lymphocytes of children with acute and chronic hepatitis B. Virus Res 2003; 97: 127-33.

36. Morsi MG, Zaki SA, Kamal MK, Sadaka SA, El Shimy YM. Cellular immune response in acute hepatitis B leading to chronic carrier state. East Mediterr Health J 1997; 3:322-325.

3 7. Fukuda R, Jshimura N, Nguyen TX, et a!. The expression of IL-2, /L-4 and interferon-gamma (IFN-gamma) mRNA using liver biopsies at different phases of acute exacerbation of chronic hepatitis B. C/in Exp Immuno/1995; I 00: 446-51.

38. Debnath CR, A/am K, Sarker CB, eta/. Serum IL-2 in chronic hepatitis B virus infected patients and its association with diSease actiVity. Mymensingh Med J 2005; 14: 125-7.

39. Ozeki T, lmanishi K, Unoki H, Funakoshi K, Kiya Y.

lnter/eukin-1 and -2 in sera of patients with chronic hepatitis (type B). lnt J Exp Pathol 1990;

71:815-21.

40. Prifmiagi LS, Tefanova VT, Tallo TG, eta/. Thl- cytokines in chronic hepatitis B and C. Vopr Viruso/2002; 47:23-7.

41. Tangkijvanich P, Vimolket T, Theamboonlers A, Kul/avanijaya .P, Suwangoo/ P, Poovorawan Y.

Serum interleu~in-6 and interferon-gamma levels in patients with hepatitis B-associated chronic liver disease. Asian Pac J Allergy lmmunol 2000;

18:109-14.

42. Zhang W, Yue B, Wang GQ, Lu SL. Serum and ascites levels of macrophage migration inhibitory factbr, TNF-a/pha and JL-6 in patients with chronic virus hepatitis B and hepatitis cirrhosis.

Hepatobiliary Pancreat Dis lnt2002; I: 577-80.

43. Liu Q, Feng GX, Lin YL, Peng YZ. Mo BQ. Detection of inter/eukin-6 and -12 in of hepatitis B patients and its clinical significance. Di Yi Jun Yi Da Xue

Xue Bao 200 I; 21:858-9. ·

19

(8)

@

Ba<an I ve a<k.

1~i

44. Geneua-Popoua M, Murdjeua M. Study on proinflammatory cytokines (IL-l beta, IL-6, TNF- a/pha) and IL-2 in patients with acute hepatitis B.

Fo/iaMed(P/ovdiu).I999;41: 78-81.

45. Jones SA. Directing transition from innate to acquired immunity: defining a role for IL-6. J Immuno/2005; 175:3463-8.,

20

YAZI~MAADRESi Dr. Jrmak BARAN

Ankara Numune Egitim ve Ara~tmna Hastanesi I. Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Laboratuvan ANKARA

e-mail: irmakmor@yahoo.com