Kronik Hepatit C’li Hastalarda IFN-α2b ile ‹ndüksiyon ve Ribavirin Kombinasyon Tedavisi#

G‹R‹fi

Hepatit C virüsü (HCV) infeksiyonu tüm dünyada yayg›n, oldukça ciddi bir sa¤l›k sorunudur. Dünya genelinde 300 milyon insan›n HCV ile infekte ol- du¤u bildirilmektedir. Bir baflka ifadeyle dünya nüfusunun yaklafl›k %3’ü kronik HCV tafl›y›c›s›d›r.

Hepatit C infeksiyonu gerek akut gerekse kronik aflamalar›nda büyük oranda asemptomatik sey-

retmektedir. Akut hepatit C’de iyileflme oran›n›n ancak %15 kadar olmas›, kalan %85 vakada kro- nikleflme, siroz ve hepatoselüler karsinoma ilerle- mesi nedeniyle önemli bir hastal›kt›r (1).

Kronik hepatit C tedavisinde standart ilaç olan in- terferon-alfa (IFN-α) monoterapisi (6-12 ay, 3-10 MU/haftada üç gün) ile hastalar›n %15-20’sinde kal›c› HCV-RNA kayb› sa¤lan›r. Bu oran ülkemizde

Viral Hepatit Dergisi 2005; 10(1): 15-18 15

Kronik Hepatit C’li Hastalarda IFN- α2b ile

‹ndüksiyon ve Ribavirin Kombinasyon Tedavisi ^#

Yunus GÜRBÜZ¹, Nihal P‹fiK‹N¹, Ediz TÜTÜNCܹ, Rüçhan TÜRKYILMAZ¹

1SSK Ankara E¤itim Hastanesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Klini¤i, ANKARA

ÖZET

Kombine tedavide interferon (IFN) indüksiyonunun kal›c› yan›t› biraz daha artt›rabilece¤i düflüncesiyle 34 naiv kronik hepatit C’li hastaya 48 hafta süreyle kombinasyon tedavisi ve IFN indüksiyonu uyguland›. Hastalara ilk sekiz hafta hergün 5 MU ve daha sonraki 40 hafta haftada üç gün 3 MU IFN-α2b ve 1000-1200 mg/gün ribavirin tedavisi verildi. ‹ki hasta kendi iste¤iyle tedaviyi b›rakt›. Tedaviyi tamamlayan 32 hastan›n 21 (%65.6)’inde tedavi sonu ya- n›t ve 19 (%59.3)’unda kal›c› yan›t elde edildi. ‹ki hastada nüks ve bir hastada “breakthrough” saptand›.

Anahtar Kelimeler: Kronik hepatit C, interferon, ribavirin, indüksiyon.

SUMMARY

IFN-α2b Induction Treatment with Ribavirin in Patients with Chronic Hepatitis C

We aimed to investigate the efficacy of interferon-alpha (IFN-α) 2b induction treatment in combination with ribavi- rin. In total, 34 naive chronic hepatitis C patients were enrolled in the study. Patients received 5 MU/day of IFN for eight weeks followed by 3 MU three times a week for an aditional 40 weeks. Ribavirin was administered 1000-1200 mg/day according to the body weight for the entire 48 week period. Two patients excluded from the study on their own demand. Among 32 patients completed the therapy, 21 (%65.6) had end of treatment response and 19 (%59.3) had sustained virologic response. Two patients relapsed and one had breakthrough.

Key Words: Chronic hepatitis C, interferon, ribavirin, induction.

# Bu çal›flma, VII. Viral Hepatit Kongresi (24-28 Kas›m 2004)’nde poster olarak sunulmufltur.

oldu¤u gibi genotip 1b ile infekte kiflilerin ço¤un- lukta oldu¤u popülasyonlarda %10 civar›ndad›r.

Kal›c› yan›t oranlar›n›n bu kadar düflük olmas› ye- ni tedavi aray›fllar›na yol açm›flt›r (2,3).

IFN-α ve ribavirin kombine tedavisi kronik hepa- tit C tedavisinde önemli bir aflama olmufl ve kal›- c› yan›t oranlar›nda ciddi yükselmeler sa¤lanm›fl- t›r. Poynard ve McHutcchinson yapt›klar› çok merkezli çal›flmalarda, 48 haftal›k kombine tedavi ile kal›c› yan›t oranlar›n›n genotip 1 hastalarda

%29, genotip non-1 hastalarda da %65’lere yüksel- di¤ini göstermifllerdir (4,5).

IFN-α2b indüksiyon ve ribavirin kombinasyonu ile ilgili çal›flmalardan elde edilen sonuçlar›n da- ha ümit verici olmas› ve o dönemde pegile IFN’le- rin ülkemizde henüz kullan›m›n›n olamamas› ne- deniyle biz de kombinasyonun etkinli¤ini araflt›r- mak amac›yla bu çal›flmay› bafllatt›k.

MATERYAL ve METOD

Bu çal›flmaya alanin aminotransferaz (ALT) düzey- leri yüksek, son üç ay içinde serum HCV- RNA test- leri pozitif ve yap›lan karaci¤er biyopsilerinde kro- nik hepatit bulgular› olan, yafllar› 18-60 aras›nda de¤iflen 34 hasta al›nd›.

Dekompanse sirozu olanlar, düzenli alkol alanlar, hemoglobin düzeyi erkeklerde 13 g/dL, kad›nlar- da 12 g/dL’nin alt›nda, lökosit say›s› 3000/mm³, trombosit say›s› 100.000/mm³’ten az olanlar, kro- nik böbrek hastalar›, daha önce organ transplan- tasyonu yap›lanlar, depresyon tan›s› alan, epilep- si, kardiyovasküler hastal›k, otoimmün hastal›¤›

olanlar tedaviye al›nmad›.

Tedavi öncesi bütün hastalardan ayd›nlat›lm›fl onamlar› al›nd›. Bu çal›flmada, 22 Eylül 1999-26 Ekim 2002 tarihleri aras›nda tedavi gören hasta- lar de¤erlendirildi.

Hastalara ilk sekiz hafta her gün 5 MU, sonraki 40 hafta haftada 3 MU IFN-α2b (Intron A, Schering- Plough, Keinwotrh, NJ, USA) subkütan ve ribavirin (Rebetol, Schering-Plough, Keinworth, NJ, USA) 1000-1200 mg/gün (< 75 kg 1000 mg/gün, > 75 kg 1200 mg/gün) peroral 48 hafta boyunca uyguland›.

Tedavinin sekizinci haftas›nda HCV-RNA negatif- li¤i erken yan›t, tedavi sonunda ALT normal ve HCV-RNA negatif ise tedavi sonu yan›t, ALT yük- sek ve HCV-RNA pozitif ise yan›ts›zl›k, hem teda- vinin hem de tedavi sonras› alt› ayl›k izlemin so- nunda ALT normal ve HCV-RNA negatif ise kal›c›

yan›t, yan›tl› hastalarda tedaviden sonraki alt› ay içinde ortaya ç›kan ALT yükselmesi ve HCV-RNA

pozitifli¤i nüks, tedavi devam ederken ALT nor- mal ve HCV-RNA negatif olan hastalarda ALT yük- selmesi ve HCV-RNA pozitifli¤i geliflmesi “bre- akthrough” olarak de¤erlendirildi.

Hastalar ilk hafta klini¤imizde yat›r›larak, daha sonra ayaktan takip edildi. Tedavinin ilk haftas›- n›n sonunda ve sonra her ay kontrole ça¤r›ld›.

Kontrollerde ALT, aspartat aminotransferaz (AST) düzeyleri ve hemoglobin, lökosit ve trombosit sa- y›lar›na bak›ld›. HCV-RNA tedavi öncesi ve tedavi- nin 8. ve 48. haftalar›nda ve tedavi sonras› alt›nc›

ayda bak›ld›.

Biyokimyasal testler hastanemiz laboratuvar›nda otoanalizörde (Olympus 5200), hepatit gösterge- leri ELISA yöntemiyle (Beckman Coulter Access Immunassay) ve HCV-RNA polimeraz zincir reak- siyonu (PCR) yöntemiyle (Roche Cobas Ampli- cor) bak›ld›.

Karaci¤er biyopsileri tedavi öncesi yap›ld› ve hastanemizdeki tek patolog taraf›ndan Knodell yöntemiyle de¤erlendirildi.

BULGULAR

Çal›flma popülasyonu 34 naiv (daha önce tedavi almam›fl) hastadan oluflmaktayd›. ‹ki hasta teda- vinin birinci ve beflinci aylar›nda kendi istekle- riyle tedaviyi b›rakt›klar›ndan, tedavinin tamam›- n› alan 32 hasta de¤erlendirmeye al›nd›. Protoko- le uygun tedavi alan bu 32 hastadan 21 (%65.6)’i erkek, 11 (%34.3)’i kad›nd›. Tedavi alan hastalar 26-58 yafl aras›nda ve yafl ortalamalar› 42.3 idi.

Hastalar›n tümünde özellikle ilk haftalarda atefl, titreme, bafl a¤r›s› gibi grip benzeri yan etkiler gö- rüldü. Tedaviye bafllanan üç hastada birinci ay- dan sonra afl›r› halsizlik, ifltahs›zl›k gibi semp- tomlar nedeniyle tedavi IFN-α2b 3 MU/gün, hafta- da üç gün olarak de¤ifltirildi. ‹ki hastada hemog- lobin düflüklü¤ü nedeniyle ribavirin dozu %50 azalt›ld›. Ribavirinin bu etkisi bir hastada ikinci ayda, bir hastada ise alt›nc› ayda saptand›. ‹ki hasta ise herhangi bir yan etki olmadan birer haf- ta ribavirin almad›. Protokolü tamamlayan bir hastada da tedavi sonu kontrolde hipotiroidi ge- liflti¤i gözlendi.

Sekizinci haftan›n sonunda yap›lan kontrollerde (erken virolojik yan›t) 19 (%59.3) hastada yan›t al›n›rken, 13 (%40.7) hastada yan›t al›namad›. Ça- l›flmaya al›nan hastalardan 21 (%65.6)’inde teda- vi sonu yan›t saptand›. Tedavi sonras› kal›c› ya- n›t› saptamak için alt›nc› ayda yap›lan tetkikler- de 19 (%59.3) hastada ALT-AST’nin normal de¤er- Gürbüz Y ve ark.

Viral Hepatit Dergisi 2005; 10(1): 15-18

16

leri ve HCV-RNA negatifli¤i saptand›. Onbir (%34.3) hastada yan›ts›zl›k saptan›rken, 2 (%6.2) hastada tedavi sonras› takiplerde nüks geliflti¤i gözlendi. Erken virolojik yan›t göstermeyen 4 (%12.5) hastada tedavi sonu yan›t geliflti (late responders). Bir (%3.1) hastada “breakthrough”

ortaya ç›kt› (Tablo 1).

Çal›flmay› tamamlayan kad›n hastalarda 7/11 (%63.6) hem tedavi sonu hem de kal›c› yan›t al›- n›rken, 4/11 (%36.3) yan›t al›namad›. Erkek hasta- larda tedavi sonu yan›t 14/21 (%66.6), kal›c› yan›t 12/21 (%57.1), nüks 2/21 (%9.5) oran›nda görül- dü. 7/21 (%33.3) erkek hasta yan›ts›z olarak de-

¤erlendirildi. Çal›flmaya al›nan hastalardan sade- ce 9 (%28.1)’u 50 yafl›n üzerindeydi. Tedavi sonu yan›ts›z ve nüks olarak saptanan 13 hastadan 5 (%38.4)’i 50 yafl üzerindeydi.

TARTIfiMA

IFN’lerin günlük kullan›mlar›n›n, haftada üç kez kullan›mlar›yla k›yasland›¤›nda hem viral yükü daha h›zl› düflürdükleri hem de klinik yan›t›

artt›rd›klar› birçok araflt›r›c› taraf›ndan gösteril- mifltir (6-10).

Ancak tedavi süresince günlük ilaç kullan›m› yan etkiyi ve maliyeti artt›rmaktad›r. Bu nedenle teda- vinin bafllang›çta günlük ve yüksek doz bafllan- mas› ve sonras›nda klasik tedavi ile 48 haftaya ta- mamlanmas› daha mant›kl› görülmektedir. Bu amaçla birçok merkez, yap›lan viral kinetik çal›fl- malar›n sonucunu da dikkate alarak 2, 4, 8, 12 haf- ta sürelerle indüksiyon tedavisi uygulam›fllard›r.

Ancak iki hafta gibi k›sa süreli indüksiyon tedavi- lerinin yan›t› fazla artt›rmad›¤›, daha yüksek ya- n›t için daha uzun süreli indüksiyon gerekti¤i ya- p›lan çal›flmalarda ortaya ç›km›flt›r. IFN tedavisi-

ne ribavirin ilavesi özellikle kal›c› yan›t› artt›r- maktad›r (11-14).

‹ndüksiyon tedavisi ve ribavirin kombinasyonu ile ilgili literatürde birçok olumlu ve olumsuz ça- l›flma mevcuttur. Örne¤in; fientürk ve arkadafllar›

yapt›klar› bir çal›flmada, ribavirinle kombine in- düksiyon tedavisinin erken yan›t ve kal›c› yan›tta tek bafl›na indüksiyon tedavisine üstünlü¤ünü (%52’ye karfl›n %36 ve %39’a karfl›n %17) göster- mifllerdir (15). Bir baflka çal›flmada, Van Vlier- berghe ve arkadafllar› 454 naiv hastada 48 hafta- l›k kombinasyon tedavisi ve sekiz hafta indüksi- yonlu kombinasyon tedavisini k›yaslam›fllar ve erken virolojik yan›t›n kombinasyon tedavisinde iyi olmas›na ra¤men (%66 vs. %47), tedavi sonu ve kal›c› yan›t›n farkl› olmad›¤›n› (%53 vs. %50,

%41 vs. %33) bulmufllard›r (16). Bu iki çal›flman›n ortak yan› bizim bulgular›m›za k›yasla kal›c› yan›t oranlar›n›n düflüklü¤üdür.

Perez ve arkadafllar› da yapt›klar› bir çal›flmayla, ribavirinle birlikte indüksiyon tedavisinin kullan›- m›n›n özellikle genotip 1’de ve yüksek viral yükte daha etkili oldu¤unu göstermifllerdir (17).

Akbar ve arkadafllar›n›n Suudi Arabistan’da yap- t›klar› bir çal›flmada, bir ayl›k indüksiyon tedavi- si + ribavirin tedavisiyle elde ettikleri sonuçlar standart IFN + ribavirin tedavisiyle k›yasland›¤›n- da tedavi sonu yan›t %48.7’ye karfl›n %40.7, kal›c›

yan›t ise %36.2’ye karfl›n %18.5’tir. Bu çal›flmac›la- r›n bulgular› indüksiyon tedavisinin kal›c› yan›t›

artt›rd›¤› yönündedir (18).

Bizim elde etti¤imiz yüksek tedavi sonucu (%65.6) ve kal›c› yan›t (%59.3) oranlar›, genel olarak litera- türde yap›lan benzer çal›flmalardan daha yüksek- tir. Özellikle kal›c› yan›t oran›nda bu farkl›l›k daha belirgindir. ‹ndüksiyon tedavisinin uzun tutulmas›

(iki ay), tedaviye uyumun yüksek olmas›, tedavi grubunda sirozlu hastalar›n olmamas› ve yafl orta- lamas›n›n düflük olmas›n›n bu yüksek tedavi bafla- r›s›nda rolü oldu¤u düflüncesindeyiz.

KAYNAKLAR

1. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SL, et al.

Peginterferon alpha-2b plus ribavirin compared with interferon alpha-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: A randomised trial. Lancet 2001; 358: 958-68.

2. Poynard T, Leroy V, Cohard M, et al. Meta- analysis of interferon randomised trials in treat- ment of viral hepatitis C: Effects of dose and du- ration. Hepatology 1996; 24: 778-89.

Kronik Hepatit C’li Hastalarda IFN-α2b ile ‹ndüksiyon ve Ribavirin Kombinasyon Tedavisi

Viral Hepatit Dergisi 2005; 10(1): 15-18 17

Tablo 1. IFN-α2b indüksiyon ve ribavirin tedavisi sonuçlar›.

Yaş 26-58 (ortalama 42.3)

Kadın/erkek 11/21

Erken virolojik yanıt 19 (%59.3) Tedavi sonu yanıt 21 (%65.6)

Kalıcı yanıt 19 (%59.3)

Yanıtsız 11 (%34.3)

Nüks 2 (%6.2)

“Breakthrough” 1 (%3.1)

3. Nguyen MH, Wright TL. Therapeutic advances in management of hepatitis B and hepatitis C. Curr Opin Infect Dis 2001; 14: 593-601.

4. Poynard T, Marcellin P, Lee SS, et al; for the In- ternational Hepatitis Interventional Group (IHIT).

Randomised trial of interferon alpha 2b plus riba- virin for 48 weeks or for 24 weeks versus interfe- ron alpha 2b plus placebo for 48 weeks for treat- ment of chronic infection with hepatitis C virus.

Lancet 1998; 352: 1426-32.

5. McHutchinson JG, Gordon SC, Schiff ER, et al;

for the hepatitis Interventional Therapy Group.

Interferon alpha 2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. N Engl J Med 1998; 339: 1485-92.

6. Lam NP, Neumann AU, Gretch DR, et al. Dose- dependent acute clerance of hepatitis C genotip 1 virus with interferon alpha therapy. Hepatology 1997; 26: 226-31.

7. Fried MW, Shiffman M, Sterling RK, et al. A mul- ticenter, randomized trial of daily high-dose in- terferon-alpha 2b for the treatment of chronic he- patitis c: Pretreatment stratification by viral bur- den and genotype. Am J Gastroenterol 2000; 95:

3225-9.

8. Adams G, Casey DL, Trivendi M, et al. High do- se induction therapy with interferon alpha-2b for chronic hepatitis C patients unresponsive to con- ventional therapy. Hepatology 1996; 24: 273 A.

Abstract 587.

9. Cotler SJ, Gretch DR, Carithers RL Jr. Efficacy of escaleting to daily interferon dosing in patients who do not respond to intermittant dosing regimens. He- patology 1996; 24: 400 A. Abstract 1095.

10. Nakamura H, Ito H, Kimura Y, et al. The impor- tance of initial daily administration of interferon alpha for the eradication of hepatitis C virus in patients with chronic hepatitis C: A multicenter randomised trial. Hepatogastroenterology 1998;

45: 1045-55.

11. Kotzev I, Ivanova I, Atanassova M, et al. High ini- tial dose combination regimen with interferon- alpha and ribavirin in chronic hepatitis C. Hepa- togastroenterology 2003; 50: 463-6.

12. Carlson T, Weiland O, Reichard O. Viral kinetics and treatment response in patients with hepatitis C during induction and standard interferon the- rapy in combination with ribavirin. Scand J Gast- roenterol 2002; 37: 1228-34.

13. Di Marco V, Ferraro D, Almasio P, et al. Early viral clearance and sustained response in chronic hepatitis C: A controlled trial of interferon and ri- bavirin after high-dose interferon induction. J Vi- ral Hepat 2002; 9: 354-9.

14. Vrolojik JM, Bekkering FC, Brauwer JT, Hansen BE, Schalm SW. Hihg sustained virological res- ponse in chronic hepatitis C by combining induc- tion and prolonged maintenance therapy. J Viral Hepat 2003; 10: 205-9.

15. Şentürk H, Ersöz G, Özaras R, et al. Interferon al- pha 2b induction treatment with or without riba- virin in chronic hepatitis C, a multicenter, rando- mised, controlled trial. Digestive Diseases and Sciences 2003; 48: 1124-9.

16. Van Vlierberghe H, Leroux-Roels G, Adler M, et al. Daily induction combination treatment with alpha 2b interferon and ribavirin or standard combination treatment in naive chronic hepatitis C patients. A multicenter randomised controlled trial. J Viral Hepat 2003; 10: 460-6.

17. Perez R, Jimanez M, Crespo J, et al. Comparati- ve study of an induction dose of interferon-alpha 2b with ribavirin compared with standard combi- ned treatment in naive patients with chronic he- patitis C. J Viral Hepat 2003; 10: 437-45.

18. Akbar HO. Effect of induction therapy on hepati- tis C. Saudi Med J 2003; 24 (Suppl 2): 141-2.

YAZIfiMA ADRES‹

Dr. Nihal P‹fiK‹N

1. Cadde 14. Sokak No: 50/4 Bahçelievler, ANKARA

e-mail: dretem42@hotmail.com Gürbüz Y ve ark.

Viral Hepatit Dergisi 2005; 10(1): 15-18

18