MALÝGNÝTEYE BAÐLI TROMBOTÝK TROMBOSÝTOPENÝK PURPURA: 2 OLGU SUNUMUThrombotic Thrombocytopenic Purpura Associated WithMalignancy: Report of two casesÝsmail Sarý

(1)

180 Erciyes Týp Dergisi (Erciyes Medical Journal) 27 (4) 180-183, 2005 OLGU SUNUMLARI (Case Reports)

MALÝGNÝTEYE BAÐLI TROMBOTÝK TROMBOSÝTOPENÝK PURPURA: 2 OLGU SUNUMU

Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Associated With Malignancy: Report of two cases

Ýsmail Sarý

¹

, Özlem Çoban Yüksel

²

, Metin Özkan

³

, Bülent Eser

¹

, Aydýn Ünal

¹

, Tansu Sav

⁴

, Mustafa Çetin

¹

Erciyes Universitesi, Týp Fakültesi, Dedeman Hastanesi, Hematoloji Bilim Dalý¹, Ýç Hastalýklarý Anabilim Dalý²,

Onkoloji Bilim Dalý³, Nefroloji Bilim Dalý⁴, 38039, Kayseri, Turkey.

Geliþ tarihi: 16 Aralýk 2004 Özet

Mikroanjiopatik hemolitik anemi (MAHA) ileri evre kanserlerin geç fakat ölümcül bir komplikasyonudur. Bu yazýda, maligniteye baðlý trombotik trombositopenik purpura (TTP) geliþen ve günlük plazma deðiþimi tedavisine dirençli olan iki olgu sunulmuþtur. Maligniteye baðlý TTP geliþen hastalarýn prognozlarý, klasik TTPden farklý olarak daha kötüdür. Bu nedenle, bu grup hastalar kemoterapi ile tedavi edilmeli ve plazma deðiþimi gibi yöntemler destekleyici tedavi olarak kullanýlmalýdýr.

Anahtar Kelimeler: Malignite; trombotik trombositopenik purpura; plazma deðiþimi.

Abstract

Microangiopathic hemolytic anemia (MAHA) is a late but fatal complication in advanced cancers. In this paper, we report two cases presenting with a thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) with malignancy refractory to daily plasma exchange. The prognosis of the patients with TTP associated with malignancy are not as favorable as in the patients with classical TTP. Thus, this group of patients should be treated with chemotherapy combined with supportive treatment such as plazma exchange.

Key Words: Malignancy; thrombotic thrombocytopenic purpura; plasma exchange.

Giriþ

Kanser hastalarýnda tromboembolik olay insidansý normal populasyona göre daha yüksektir. En sýk rastlanýlan tromboembolik olaylar derin ven trombozu ve pulmoner embolidir. Migratuar yüzeyel tromboflebit, Budd-Chiari sendromu, portal ven trombozu, digital ve serebral küçük damarlarda arteryel trombozlar, nonbakteriyel trombotik endokardit, trombotik trombositopenik purpura (TTP) ve hemolitik üremik sendrom (HÜS) gibi trombotik olaylar ise daha nadir görülmektedir. Genelde tromboembolik olay malignite ile eþ zamanlý veya malignite tanýsýný takiben görülmekle birlikte bazen paraneoplastik sendrom þeklinde malignitenin ilk bulgusu olarak da ortaya çýkabilir (1).

TTP ve HÜS, böbrek ve santral sinir sisteminin küçük damarlarýnda trombozun eþlik ettiði mikroanjiyopatik hemoliz tablosu oluþtururlar. TTPnin klasik bulgularý mikroanjiyopatik hemolitik anemi, trombositopeni, üremi, nörolojik bulgular ve ateþtir. Ýlk kez 1924de Moschcowitz tarafýndan tanýmlanan ve nadir görülen bu klinik durumda, önceleri mortalite oraný yüksek iken son yýllarda tedavide plazma exchange (plazma deðiþimi) yönteminin kullanýlmaya baþlanmasý ile mortalite oranlarýnda belirgin gerileme kaydedilmiþtir.

Olgularýn çoðu idiyopatik olmakla birlikte gebelik, çeþitli ilaçlar (siklosporin A, tiklopidin, simvastatin, rapamycin, FK 506 ve çeþitli kemoterapi ajanlarý), infeksiyonlar (E.coli vero toksin, HIV, EBV) ve

(2)

maligniteler etyolojide rol oynayabilir (2, 3).

Literatürde, TTP ve malignite arasýndaki iliþki özellikle gastrointestinal sistem (GÝS), meme, akciðer, prostat kanserlerinde iyi tanýmlanmýþ ve mikroanjiopatik hemolitik anemilerin ileri evre ve terminal dönemdeki kanser hastalarýnda daha fazla olduðu bildirilmiþtir (4, 5).

Bu yazýda; mide ve meme kanserine baðlý TTP geliþen ve tedavi amaçlý plazma exchange uygulanan iki olgu sunulmuþtur.

Olgu 1

Kýrkdört yaþýnda kadýn hasta nefes darlýðý, ateþ, bulantý- kusma, halsizlik, kilo kaybý yakýnmalarý nedeniyle Erciyes Üniversitesi Týp Fakültesi Acil Polikliniðine baþvurdu. Bu yakýnmalarý yaklaþýk üç aydýr devam eden hastanýn sistemik muayenesinde genel durumu orta, þuuru açýk, koopere ve oryante idi. Fizik incelemede ateþi 38.2 ºC, kan basýncý 130/60 mmHg, nabýz 100/dk, solunum sayýsý 22/dk iken, cilt ve konjonktivalar soluk, sklera subikterik, dil paslýydý.

Baþ-boyun incelemesinde, bilateral aksiler 1x1.5 cm ve sol submandibüler 1x2 cm çaplý lenfadenopati saptandý. Solunum sistemi muayenesinde, her iki akciðer bazallerinde krepitan raller vardý. Sað meme üst dýþ kadranda sert, fikse, düzensiz konturlu, aksillaya doðru uzaným gösteren 1.5x1.5 cm boyutlarýnda kitle mevcuttu. Sol meme üst dýþ kadranda en büyüðü 2x3 cm çapýnda birkaç adet kitle palpe edildi. Traube alaný kapalýydý.

Tam kan sayýmý incelemesinde beyazküre (BK) 7500/mm³, hemoglobin (Hb) 5.4 gr/dL, trombosit (PLT): 40.000/mm³ bulunurken, periferik yaymada fragmante eritrositler ve sola kayma gözlendi (Resim 1). Kan biyokimyasýnda hipokalsemi ve indirek hiperbilirubinemi ile birlikte böbrek fonksiyon testleri, karaciðer transaminazlarý (AST-ALT) ve serum laktat dehidrogenaz (LDH) düzeyi yüksek saptandý. Hemolize yönelik ek tetkiklerinde direkt Coombs negatif, retikülosit sayýsý yüksek ve serum haptoglobin düzeyi düþük bulundu. Bu bulgular eþliðinde hasta mikroanjiopatik hemolitik anemi ön tanýsýyla hematoloji kliniðine yatýrýldý.

Akciðer grafisinde yaygýn nodüler görünümler, batýn ultrasonografisi (USG)nde karaciðer içinde çok sayýda izo-hipoekoik nodüller, meme USGde ise sað memenin 1/2 dýþ kadranýný preaksiller alandan baþlayýp tamamen dolduran düzensiz konturlu hipoekoik kitle lezyonu ve bilateral üst orta kadranda saðda yaklaþýk 1,5 cm çaplý, solda üst dýþta areoladan 4-5 cm uzaklýkta 1 cm çaplý çok sayýda hipoekoik görünümler saptandý.

Kemik iliði aspirasyonunda küme yapmýþ, karsinom metastazýna uyar tarzda hücreler gözlenen hastanýn, sað meme üzerindeki kitleden alýnan biyopsi sonucu invazif duktal karsinom olarak rapor edildi.

Mevcut bulgularla evre IV meme karsinomuna baðlý TTP düþünülen hastaya plazma exchange uygulandý.

Genel durumu ve performansýnýn kötü olmasý nedeniyle kemoterapi uygulanamadý. Beþ seans plazma exchange yapýlmasýna raðmen klinik ve laboratuvar bulgularýnda düzelme olmayan hasta kaybedildi.

Olgu 2

Yaklaþýk bir aydýr mide aðrýsý yakýnmasý olan 43 yaþýnda erkek hasta üst GÝS kanamasý nedeniyle gastroenteroloji servisine yatýrýlmýþ. Yapýlan üst endoskopide küçük kurvaturda dev ülserovejetan kitle saptanmasý ve alýnan endoskopik biyopsi sonucunun taþlý yüzük hücreli karsinom gelmesi üzerine onkoloji servisine devir alýndý.

Onkoloji servisine kabulü sýrasýnda genel durumu orta, þuuru açýk, koopere-oryante idi. Vital bulgularýnda ateþi 36.8 ºC, kan basýncý 120/60 mmHg, nabýz 76/dk, solunum 24/dk idi. Cilt ve konjonktivalar soluk, skleralar ikterik, aðýz hijyeni bozuk ve diðer sistem muayeneleri normaldi. Tam kan sayýmý incelemesinde BK: 27.800/mm³, Hb 5.4 gr/dL, PLT 114.000/mm³ iken, periferik yaymada belirgin derecede artmýþ þistositler görüldü. Kan biyokimyasýnda; prerenal azotemi, total bilirubin: 2.6 mg/dL, direkt bilirubin 0.7 mg/dL, AST 135 U/L, ALT 34 U/L, LDH 3567 U/L saptandý. Direkt Coombs negatif, düzeltilmiþ retikülosit oraný %4,3 ve haptoglobin 20 mg/dL idi.

Akciðer grafisinde hilus dolgun ve her iki akciðer bazallerinde metastaz ile uyumlu olabilecek homojen dansite artýþý vardý.

181 Ýsmail Sarý, Özlem Çoban Yüksel, Metin Özkan, Bülent Eser, Aydýn Ünal, Tansu Sav, Mustafa Çetin

Erciyes Týp Dergisi (Erciyes Medical Journal) 27 (4) 180-183, 2005

(3)

182

hastalýða baðlý geliþen TTP de plazmaferezin etkinliðinin az, hastalýk mortalitesinin ise yüksek olduðu ve bu gibi hastalarýn primer nedene yönelik tedavi edilmesi gerektiði bildirilmiþtir (11).

Olgularýmýzýn her ikisinde de, TTP malignitenin ilk ve belirgin bulgusu olarak ortaya çýkmýþ ve plazma deðiþimine yanýt vermemiþtir. Bu durum literatürle uyumlu olarak maligniteye sekonder geliþen TTPde plazma exchange etkinliðinin iyi olmadýðýný göstermektedir.

Sonuç olarak; maligniteye baðlý MAHAler, daha çok ileri evre metastatik hastalýkta görülen, nadir fakat ölümcül seyreden bir klinik tablo oluþtururlar. Bu hastalarda, tedavinin ana amacý altta yatan nedenin ortadan kaldýrýlmasý olmalýdýr. Bu nedenle, malignitenin ilk bulgusu olarak TTP görülen hastalarda, taný konur konmaz kemoterapiye baþlanmalý, plazma exchange ise primer tedaviyle birlikte destekleyici tedavi olarak kullanýlmalýdýr.

Resim 1: Birinci olgunun periferik yaymasý. Fragmante eritrositler (þistosit) siyah oklarla, sola kaymanýn belirtisi olan genç myeloid hücre (metamyelosit) beyaz okla iþaretlenmiþ olarak görülüyor.

Ýzleminde ateþi yükselen, trombositopeni geliþen ve indirekt hiperbilirubinemisi belirginleþen hastada TTP düþünülerek günde 2 kez plazma exchange uygulanmaya baþlandý. Genel durumu ve performansýnýn kötü olmasý nedeniyle herhangi bir kemoterapi rejimi baþlanamadý. Klinik ve laboratuar bulgularý progresif olarak bozulan hasta tedavinin beþinci gününde kaybedildi.

Tartýþma

Mikroanjiopatik hemolitik anemi (MAHA); sistemik trombosit agregasyonu, organ iskemisi, belirgin trombositopeni (kemik iliðinde megakaryosit artýþý ile birlikte) ve periferik kanda fragmante eritrositler ile karakterize, mikrovasküler dolaþýmýn bozulduðu bir trombotik mikroanjiopati tablosudur. Malignitenin tetiklediði MAHA, özellikle gastrik kanser gibi müsin üreten adenokarsinomlar baþta olmak üzere farklý kanserlerin seyri esnasýnda ortaya çýkabilen ve hastalýk mortalitesini önemli ölçüde etkileyen bir klinik durumdur. Tümöre baðlý mekanik hemolizin nedeni tam olarak bilinmemekle birlikte, plazmaya anormal Von Willebrand faktörü (VWF) salýnýmýnýn oluþturduðu mikrotrombüs ve fibrin birikimi, malign hücrelerin ve sitokin sekresyonunun oluþturduðu endotelyal hücre hasarý þiddetli hemolitik süreç için suçlanan en önemli mekanizmalardýr Anormal VWFyi parçalara ayýran proteazýn ADAMTS ailesinin yeni bir ferdi olduðu gösterilmiþ ve ADAMTS13 olarak adlandýrýlmýþtýr (6, 7).

Kansere baðlý TTP genellikle metastatik kanserlerde hastalýðýn geç ve ölümcül bir komplikasyonu olarak ortaya çýkar. Bununla birlikte, remisyondaki hastalarda kemoterapiye baðlý da ortaya çýkabileceði için standart bir tedavisi bulunmamaktadýr. TTP tedavisinde kullanýlan kortikosteroid, vinkristin gibi immunsupresif ajanlar, standart veya düþük moleküler aðýrlýklý heparinlerin belirgin bir yararý gösterilememiþtir (8, 9). Bugün için bilinen en etkili tedavi yöntemi plazma deðiþimidir (10). Ancak, malignite gibi altta yatan bir

Maligniteye Baðlý Trombotik Trombositopenik Purpura: 2 Olgu Sunumu

(4)

183 KAYNAKLAR

1. Loreto MF, DE Martinis M, Corsi MP, Modesti M, Ginaldi L. Coagulation and cancer: Implications for diagnosis and management. Pathol Oncol Res 2000; 6: 301-312.

2. Mc Carthy LJ, Dlott JS, Orazi A, Waxman D, Miragalia CC, Danielson CF. Thrombotic thrombocytopenic purpura:

yesterday, today, tomorrow. Ther Apher Diel 2004; 8: 80- 86.

3. Ezra Y, Rose M, Eldor A. Therapy and prevention of thrombotic thrombocytopenic purpura during pregnancy:

a clinical study of 16 pregnancies. Am J Hematol 1996; 51:

1-6.

4. Lee JL, Lee JH, Kim MK, et al. A case of bone marrow necrosis with thrombotic thrombocytopenic purpura as a manifestation of occult colon cancer. Jpn J Clin Oncol 2004;

34: 476-480.

5. Gordon LI, Kwaan HC. Thrombotic microangiopathy manifesting as thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndrome in cancer patient. Semin Thromb Hemost 1999; 25: 217-221.

6. Furlan M, Robles R, Galbususera M, Remuzzi G, Kyrle PA, Brenner B. Von-Willebrand factor cleaving protease in thrombotic thrombocytopenic purpura and haemolytic uraemic syndrome. N Engl J Med 1998; 339: 1578-1594.

7. Levy GG, Nichols WC, Lian E.C, et al. Mutations in a member of the ADAMTS gene family cause thrombotic thrombocytopenic purpura. Nature 2001; 413, 488494.

8. Shamseddine A, Saliba T, Aoun E, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura: 24 years of experience at the American University of Beirut Medical Center. J Clin Apheresis 2004; 19: 119-124.

9. Ruggenenti P, Remuzzi G. Thrombotic thrombocytopenic purpura and related disorders. Hematol Oncol Clin North Am 1990; 4: 219-241.

10. Rock GA, Shumak KH, Buskard NA, Blanehette VS, Kelton JG, Nair RC. Comparison of plasma exchange with plasma infusion in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Canadian Apheresis Study Group. N Engl J Med 1991; 325: 393-397.

11. Narita M, Nakao K, Ogino N, et al. Case of microangiopathic hemolytic anemia associated with breast cancer: Improvement with chemoendocrine therapy. Breast Cancer 1997; 4: 39-42.

Ýsmail Sarý, Özlem Çoban Yüksel, Metin Özkan, Bülent Eser, Aydýn Ünal, Tansu Sav, Mustafa Çetin